JPH07165612A - 禁煙による症状を軽減するための医薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 タバコまたはニコチン依存症の人々がその習
慣を破るのを助ける新規な医薬を提供する。 【構成】 タバコまたはニコチンの摂取を停止するこ
と、または一部停止することによって生じる症状を軽減
するために式I： 【化１】 で示される化合物または医薬的に許容できるそれらの塩
である５ＨＴ1A受容体拮抗薬は上記目的の達成に有用で
ある。
慣を破るのを助ける新規な医薬を提供する。 【構成】 タバコまたはニコチンの摂取を停止するこ
と、または一部停止することによって生じる症状を軽減
するために式I： 【化１】 で示される化合物または医薬的に許容できるそれらの塩
である５ＨＴ1A受容体拮抗薬は上記目的の達成に有用で
ある。
Description
【０００１】本発明は薬理学および医化学の分野に属す
るものであり、タバコまたはニコチン依存症の人々がそ
の習慣を破るのを助ける新規な医薬を提供するものであ
る。
るものであり、タバコまたはニコチン依存症の人々がそ
の習慣を破るのを助ける新規な医薬を提供するものであ
る。
【０００２】慢性的にニコチンを摂取すると耽溺性がで
き、やがては依存症になることはよく知られている。ど
のような形態のタバコであっても有害な影響を及ぼすこ
とはよく知られているにもかかわらず、タバコの使用は
世界中に広まっている。従って、タバコの使用は中毒で
はないにしても、非常に習慣性のあるものであること、
そして、たとえ使用者が長期的にひどい副作用があるこ
とを十分に知っていたとしても、その使用者にとっては
心地よく、歓迎すべき感覚を提供するものであることは
明かである。
き、やがては依存症になることはよく知られている。ど
のような形態のタバコであっても有害な影響を及ぼすこ
とはよく知られているにもかかわらず、タバコの使用は
世界中に広まっている。従って、タバコの使用は中毒で
はないにしても、非常に習慣性のあるものであること、
そして、たとえ使用者が長期的にひどい副作用があるこ
とを十分に知っていたとしても、その使用者にとっては
心地よく、歓迎すべき感覚を提供するものであることは
明かである。
【０００３】極最近、タバコの使用に反対する運動が非
常に盛んになってきており、また、禁煙によって多くの
不快な症状がもたらされることが今日一般に知られると
ころとなっている。この不快な症状には、イライラ、不
安、落ち着かない、集中力が欠ける、頭がもうろうとす
る、不眠、震え、空腹感が増す、体重が増える、そして
当然のことながらタバコがたまらなく欲しくなるなどが
含まれる。
常に盛んになってきており、また、禁煙によって多くの
不快な症状がもたらされることが今日一般に知られると
ころとなっている。この不快な症状には、イライラ、不
安、落ち着かない、集中力が欠ける、頭がもうろうとす
る、不眠、震え、空腹感が増す、体重が増える、そして
当然のことながらタバコがたまらなく欲しくなるなどが
含まれる。
【０００４】タバコの使用停止を補助するために、現在
おそらく最も広く用いられていると思われる治療法は、
ニコチンのチューインガムやニコチンを供給する皮膚パ
ッチなどの使用によるニコチンの置き換えである。しか
し、ニコチンを置き換える方法は、習慣を修正するため
の心理学的な治療および訓練をしなければ効果がないこ
とが広く知られている。
おそらく最も広く用いられていると思われる治療法は、
ニコチンのチューインガムやニコチンを供給する皮膚パ
ッチなどの使用によるニコチンの置き換えである。しか
し、ニコチンを置き換える方法は、習慣を修正するため
の心理学的な治療および訓練をしなければ効果がないこ
とが広く知られている。
【０００５】ニコチン依存症の治療には、クロニジン、
α−ノルアドレナリン作用薬、アルプラゾラム（alpraz
olam）、ベンゾジアゼピン作用薬などの数種の薬が使用
されてきた。数種のベンゾジアゼピン向精神薬がタバコ
を止めるのにいく分有効であると言われてきたが、一般
にはあまり使用されていない。ある種のセロトニン作用
薬が禁煙補助薬であるとされおり、特にバスピロン（bu
spirone）がこの中に含まれるが、これについてはWest
らがPsychopharmacology， １０４：９１−９６（１９
９１）にタバコを止めようとする人々にとっての有望な
補助薬であると記載している。バスピロンは拮抗（アン
タゴニスト）活性に比較して非常に強い作用（アゴニス
ト）活性を持つ５−ＨＴ1A（セロトニン １Ａ 受容
体）部分作用薬である。しかし、５−ＨＴ1A拮抗薬が、
喫煙もしくは一般にはタバコの使用、を止めるのに有効
であることは、今まで知られていなかった。このような
拮抗薬は、うつ病、食欲不信、不安、性的機能不全、様
々の胃腸障害、頭痛および心血管障害など多くの症状に
有効であることは、上記文献に示されている。しかし、
同文献には上記の障害のいずれかとタバコの使用停止と
の関係については何の記載もない。
α−ノルアドレナリン作用薬、アルプラゾラム（alpraz
olam）、ベンゾジアゼピン作用薬などの数種の薬が使用
されてきた。数種のベンゾジアゼピン向精神薬がタバコ
を止めるのにいく分有効であると言われてきたが、一般
にはあまり使用されていない。ある種のセロトニン作用
薬が禁煙補助薬であるとされおり、特にバスピロン（bu
spirone）がこの中に含まれるが、これについてはWest
らがPsychopharmacology， １０４：９１−９６（１９
９１）にタバコを止めようとする人々にとっての有望な
補助薬であると記載している。バスピロンは拮抗（アン
タゴニスト）活性に比較して非常に強い作用（アゴニス
ト）活性を持つ５−ＨＴ1A（セロトニン １Ａ 受容
体）部分作用薬である。しかし、５−ＨＴ1A拮抗薬が、
喫煙もしくは一般にはタバコの使用、を止めるのに有効
であることは、今まで知られていなかった。このような
拮抗薬は、うつ病、食欲不信、不安、性的機能不全、様
々の胃腸障害、頭痛および心血管障害など多くの症状に
有効であることは、上記文献に示されている。しかし、
同文献には上記の障害のいずれかとタバコの使用停止と
の関係については何の記載もない。
【０００６】しかし、本発明は、５−ＨＴ1A拮抗薬が以
外にも、タバコ使用停止を補助するのに効果があるとい
う発見に基づいている。
外にも、タバコ使用停止を補助するのに効果があるとい
う発見に基づいている。
【０００７】本発明は、タバコまたはニコチンの使用を
停止すること、または一部停止することによって生ずる
症状を軽減するための方法であって、この方法は５−Ｈ
Ｔ１Ａ受容体の拮抗薬である医薬をそのような治療が必
要な患者に投与することからなっている。本発明はま
た、タバコまたはニコチンの使用者がそれらの使用を止
めるかまたは減らすのを助ける方法を提供し、また、タ
バコまたはニコチンの使用を止めたかまたは減らした人
が再びそれらの使用を開始するのを防止するための方法
を提供するものであって、５−ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬
である医薬をそのような人に投与することからなる方法
を提供するものである。
停止すること、または一部停止することによって生ずる
症状を軽減するための方法であって、この方法は５−Ｈ
Ｔ１Ａ受容体の拮抗薬である医薬をそのような治療が必
要な患者に投与することからなっている。本発明はま
た、タバコまたはニコチンの使用者がそれらの使用を止
めるかまたは減らすのを助ける方法を提供し、また、タ
バコまたはニコチンの使用を止めたかまたは減らした人
が再びそれらの使用を開始するのを防止するための方法
を提供するものであって、５−ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬
である医薬をそのような人に投与することからなる方法
を提供するものである。
【０００８】上記の目的に有効な既知の５−ＨＴ1A拮抗
薬は、スピペロン（spiperone）、８−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−
オン；（（Ｓ）−ＵＨ−３０１（（Ｓ）−５−フルオロ
−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリ
ン）；およびＷＡＹ１００１３５（Ｎ−ｔ−ブチル−３
−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル］−２−フェニルプロパンアミド）である。
薬は、スピペロン（spiperone）、８−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−
オン；（（Ｓ）−ＵＨ−３０１（（Ｓ）−５−フルオロ
−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリ
ン）；およびＷＡＹ１００１３５（Ｎ−ｔ−ブチル−３
−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル］−２−フェニルプロパンアミド）である。
【０００９】本発明の使用法に特に好ましい５−ＨＴ1A
拮抗薬のその他の群は、式Ｉ：
拮抗薬のその他の群は、式Ｉ：
【化６】 ［式中 Ａｒは、式：
【化７】
【化８】 であり；Ｒ1は、３つの結合炭素原子の中の１つに置換
していることもある任意のメチル基；Ｒ2は、水素、 Ｃ
1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−
Ｓ（Ｏ）p−、またはハロ；Ｒ3は、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キルまたは式：
していることもある任意のメチル基；Ｒ2は、水素、 Ｃ
1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−
Ｓ（Ｏ）p−、またはハロ；Ｒ3は、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キルまたは式：
【化９】 （式中ａおよびｃは独立して１−５、ｂは０−５であ
り、（ａ＋ｃ）は２より大きい）で示されるビシクロア
ルキル基；Ｚは、直鎖または分岐鎖Ｃ4−Ｃ10アルカ
ン、アルケン、またはアルキン基；Ｃ1−Ｃ4アルキルま
たはフェニルで置換されていてもよいＣ4−Ｃ8シクロア
ルキル；式：
り、（ａ＋ｃ）は２より大きい）で示されるビシクロア
ルキル基；Ｚは、直鎖または分岐鎖Ｃ4−Ｃ10アルカ
ン、アルケン、またはアルキン基；Ｃ1−Ｃ4アルキルま
たはフェニルで置換されていてもよいＣ4−Ｃ8シクロア
ルキル；式：
【化１０】 （式中ａおよびｃは独立して１−５、ｂは０−５であ
り、（ａ＋ｃ）は２より大きい）で示されるビシクロア
ルキル基；フェニル基が上記に定義したＲ2で置換され
てもよいフェニルで置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ア
ルキル；または（Ｃ1−Ｃ4アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）であり、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、または−ＳＯ2−を表し、Ｇは、各々独立して結合
またはＣ1−Ｃ4アルキリデンを表し；Ｘは、−Ｈ、−Ｃ
ＯＹ、−ＣＮ、またはＣ1−Ｃ4アルキル；Ｙは、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−ＮＨ2；Ｒa
およびＲa'は、独立して水素またはＣ1−Ｃ3アルキルで
あるか、またはそれらが一緒になって、結合している炭
素原子と共にＣ3−Ｃ8シクロアルキル環を形成する；ｐ
は、０、１または２；Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、または−ＮＣＨ3−；およびｍは、０、１、２また
は３を表す］で示される化合物または医薬的に許容でき
るそれらの塩である。
り、（ａ＋ｃ）は２より大きい）で示されるビシクロア
ルキル基；フェニル基が上記に定義したＲ2で置換され
てもよいフェニルで置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ア
ルキル；または（Ｃ1−Ｃ4アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）であり、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、または−ＳＯ2−を表し、Ｇは、各々独立して結合
またはＣ1−Ｃ4アルキリデンを表し；Ｘは、−Ｈ、−Ｃ
ＯＹ、−ＣＮ、またはＣ1−Ｃ4アルキル；Ｙは、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−ＮＨ2；Ｒa
およびＲa'は、独立して水素またはＣ1−Ｃ3アルキルで
あるか、またはそれらが一緒になって、結合している炭
素原子と共にＣ3−Ｃ8シクロアルキル環を形成する；ｐ
は、０、１または２；Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、または−ＮＣＨ3−；およびｍは、０、１、２また
は３を表す］で示される化合物または医薬的に許容でき
るそれらの塩である。
【００１０】化合物 スピペロンはよく知られた化合物であり、米国特許第３
１５５６６９号、３１５５６７０号および３１６１６４
４号に開示されている。この化合物の５−ＨＴ1A拮抗薬
としての活性は、特にMiddlemissらによってNeurosci.
and Biobehav. Rev. １６， ７５−８２（１９９
２）に記載されている。
１５５６６９号、３１５５６７０号および３１６１６４
４号に開示されている。この化合物の５−ＨＴ1A拮抗薬
としての活性は、特にMiddlemissらによってNeurosci.
and Biobehav. Rev. １６， ７５−８２（１９９
２）に記載されている。
【００１１】（Ｓ）−ＵＨ−３０１もまた薬理学者およ
び薬化学者らに知られている。Hillverらは、この化合
物の合成法について、J. Med. Chem. ３３， １５４
１−４４（１９９０）に記載している。また、Moreauら
は、Brain Res. Bull. ２９，９０１−０４（１９９
２）にこの化合物についての重要な生体内データを提供
し、そしてこの化合物が５−ＨＴ1A拮抗薬であることを
確認している。
び薬化学者らに知られている。Hillverらは、この化合
物の合成法について、J. Med. Chem. ３３， １５４
１−４４（１９９０）に記載している。また、Moreauら
は、Brain Res. Bull. ２９，９０１−０４（１９９
２）にこの化合物についての重要な生体内データを提供
し、そしてこの化合物が５−ＨＴ1A拮抗薬であることを
確認している。
【００１２】ＷＡＹ１００１３５は Abou-Gharbiaらに
よて、米国特許第４９８８８１４号に開示されており、
この化合物が５−ＨＴ1A受容体に対して親和性を持つこ
と、またこの受容体から８−ヒドロキシ−２−ジプロピ
ルアミノテトラリンを追い出し得ることを記載してい
る。Cliffらは、J. Med. Chem. ３６， １５０９−１
０（１９９３）に、この化合物が５−ＨＴ1A作用活性を
全く持たない５−ＨＴ1A拮抗薬であることを開示してい
る。
よて、米国特許第４９８８８１４号に開示されており、
この化合物が５−ＨＴ1A受容体に対して親和性を持つこ
と、またこの受容体から８−ヒドロキシ−２−ジプロピ
ルアミノテトラリンを追い出し得ることを記載してい
る。Cliffらは、J. Med. Chem. ３６， １５０９−１
０（１９９３）に、この化合物が５−ＨＴ1A作用活性を
全く持たない５−ＨＴ1A拮抗薬であることを開示してい
る。
【００１３】式Iで示される化合物は、Beedleらによっ
て、米国特許５０１３７６１号に開示されている。この
文献に記載の内容は全て、本発明の一部を構成するもの
とする。この化合物の合成および、５−ＨＴ1A拮抗活性
を含む特質については、上記特許明細書に記載されてい
る。
て、米国特許５０１３７６１号に開示されている。この
文献に記載の内容は全て、本発明の一部を構成するもの
とする。この化合物の合成および、５−ＨＴ1A拮抗活性
を含む特質については、上記特許明細書に記載されてい
る。
【００１４】式Iで示される化合物のうち特に好ましい
化合物の例としては、下記の化合物が挙げられる。下記
の化合物は式Iで示される化合物を代表するものではあ
るが、式Iの化合物には上記米国特許に記載されたその
他の多くの重要な化合物が含まれるものとする。さら
に、個々の塩（エナンチオマーの場合もある）が下記に
挙げられおり、これらは重要な塩であるが、その他の塩
およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ
化合物も同様に重要であり、本発明の物質として式Iに
含まれるものとする。１−（４−インドリルオキシ）−
３−（シクロヘキシルアミノ−２−プロパノール、マレ
イン酸塩；シス−１−（４−インドリルオキシ）−３−
（４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノ
ール、シュウ酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３
−（２−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール、
シュウ酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（３
−フェニルプロピルアミノ）−２−プロパノール、シュ
ウ酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−フ
ェニルブチルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸
塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロペンチ
ルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；１−（４
−インドリルオキシ）−３−シクロヘプチルアミノ−２
−プロパノール；（Ｓ）−（−）−１−（４−インドリ
ルオキシ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノ
ール、マレイン酸塩；（＋）−１−（４−インドリルオ
キシ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノー
ル、マレイン酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３
−（３−メチルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノ
ール；１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノール；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（５−フェニルペンチ
ルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−（４
−インドリルオキシ）−３−（６−フェニルヘキシルア
ミノ）−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−（４−イ
ンドリルオキシ）−３−（２，３−ジメチルシクロヘキ
シルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸塩；（＋
−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−（３−ペン
チルアミノ）−２−プロパノール；（Ｒ）−（＋）−１
−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘキシルアミ
ノ−２−プロパノール、ブタンジオエートの塩；（Ｒ）
−（−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロ
ヘキシルアミノ−２−プロパノール、ブタンジオエート
の塩；１−（２−トリフルオロメチル−４−ベンズイミ
ダゾリル）−３−（４−フェニルブチルアミノ）−２−
プロパノール；（エクソ）−１−（４−インドリルオキ
シ）−３−（ノルボルニルアミノ）−２−プロパノー
ル；（エンド）−１−（４−インドリルオキシ）−３−
（ノルボルニルアミノ）−２−プロパノール；１−（１
−ナフタレニルオキシ）−３−シクロヘプチルアミノ−
２−プロパノール、シュウ酸塩；１−（２−シクロペン
チルフェノキシ）−３−シクロヘプチルアミノ−２−プ
ロパノール、シュウ酸塩；１−（２−シクロヘキシルフ
ェノキシ）−３−シクロオクチルアミノ−２−プロパノ
ール、シュウ酸塩；１−（２−シクロヘプチルフェノキ
シ）−３−（１，２，３−トリメチル−２−プロピルア
ミノ）−２−プロパノール，シュウ酸塩；および１−
（２−シクロプロピルフェノキシ）−３−（１，１−ジ
メチルブチルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸
塩。
化合物の例としては、下記の化合物が挙げられる。下記
の化合物は式Iで示される化合物を代表するものではあ
るが、式Iの化合物には上記米国特許に記載されたその
他の多くの重要な化合物が含まれるものとする。さら
に、個々の塩（エナンチオマーの場合もある）が下記に
挙げられおり、これらは重要な塩であるが、その他の塩
およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ
化合物も同様に重要であり、本発明の物質として式Iに
含まれるものとする。１−（４−インドリルオキシ）−
３−（シクロヘキシルアミノ−２−プロパノール、マレ
イン酸塩；シス−１−（４−インドリルオキシ）−３−
（４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノ
ール、シュウ酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３
−（２−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール、
シュウ酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（３
−フェニルプロピルアミノ）−２−プロパノール、シュ
ウ酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−フ
ェニルブチルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸
塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロペンチ
ルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；１−（４
−インドリルオキシ）−３−シクロヘプチルアミノ−２
−プロパノール；（Ｓ）−（−）−１−（４−インドリ
ルオキシ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノ
ール、マレイン酸塩；（＋）−１−（４−インドリルオ
キシ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノー
ル、マレイン酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３
−（３−メチルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノ
ール；１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノール；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（５−フェニルペンチ
ルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−（４
−インドリルオキシ）−３−（６−フェニルヘキシルア
ミノ）−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−（４−イ
ンドリルオキシ）−３−（２，３−ジメチルシクロヘキ
シルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸塩；（＋
−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−（３−ペン
チルアミノ）−２−プロパノール；（Ｒ）−（＋）−１
−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘキシルアミ
ノ−２−プロパノール、ブタンジオエートの塩；（Ｒ）
−（−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロ
ヘキシルアミノ−２−プロパノール、ブタンジオエート
の塩；１−（２−トリフルオロメチル−４−ベンズイミ
ダゾリル）−３−（４−フェニルブチルアミノ）−２−
プロパノール；（エクソ）−１−（４−インドリルオキ
シ）−３−（ノルボルニルアミノ）−２−プロパノー
ル；（エンド）−１−（４−インドリルオキシ）−３−
（ノルボルニルアミノ）−２−プロパノール；１−（１
−ナフタレニルオキシ）−３−シクロヘプチルアミノ−
２−プロパノール、シュウ酸塩；１−（２−シクロペン
チルフェノキシ）−３−シクロヘプチルアミノ−２−プ
ロパノール、シュウ酸塩；１−（２−シクロヘキシルフ
ェノキシ）−３−シクロオクチルアミノ−２−プロパノ
ール、シュウ酸塩；１−（２−シクロヘプチルフェノキ
シ）−３−（１，２，３−トリメチル−２−プロピルア
ミノ）−２−プロパノール，シュウ酸塩；および１−
（２−シクロプロピルフェノキシ）−３−（１，１−ジ
メチルブチルアミノ）−２−プロパノール、シュウ酸
塩。
【００１５】Ａｒ基がインドリルまたは置換インドリル
である式Iの化合物の群は、さらに好ましい５−ＨＴ1A
拮抗薬を構成し；そして、Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキルまた
はフェニルで置換されていてもよいＣ4−Ｃ8シクロアル
キルである式Iの化合物または、Ｚが、フェニル基がＲ2
で置換されていてもよいフェニル置換Ｃ2−Ｃ10アルキ
ルである式Iの化合物は、本発明で使用するのに特に好
ましい化合物である。
である式Iの化合物の群は、さらに好ましい５−ＨＴ1A
拮抗薬を構成し；そして、Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキルまた
はフェニルで置換されていてもよいＣ4−Ｃ8シクロアル
キルである式Iの化合物または、Ｚが、フェニル基がＲ2
で置換されていてもよいフェニル置換Ｃ2−Ｃ10アルキ
ルである式Iの化合物は、本発明で使用するのに特に好
ましい化合物である。
【００１６】さらにまた、５−ＨＴ1A作用活性を実質的
に全く持たない完全な５−ＨＴ1A拮抗薬は、本発明で使
用するのに特に好ましい。生物学的に活性な化合物は、
１つ以上の活性を兼ね備えている場合が非常に多いと解
するべきであるし、また特にそのような化合物は同じ受
容体に対して、程度は様々であるが、拮抗薬でもあり作
用薬でもある場合があり、またそうであることが多いと
解するべきである。例えばバスピロンは、５−ＨＴ1A受
容体に対して約７０％の作用活性と約３０％の拮抗活性
の両方を持つ部分的作用薬である。本明細書では、『５
−ＨＴ1A拮抗薬』という用語は、作用活性を全く持たな
いか、またはその拮抗活性と比較して無視できる程度の
作用活性を持つ、完全または実質的に完全な拮抗薬を意
味する。例えば、５−ＨＴ1Aに対し８０％の拮抗活性と
２０％の作用活性を持つ化合物は、本発明の目的にかな
う拮抗薬であると見なす。
に全く持たない完全な５−ＨＴ1A拮抗薬は、本発明で使
用するのに特に好ましい。生物学的に活性な化合物は、
１つ以上の活性を兼ね備えている場合が非常に多いと解
するべきであるし、また特にそのような化合物は同じ受
容体に対して、程度は様々であるが、拮抗薬でもあり作
用薬でもある場合があり、またそうであることが多いと
解するべきである。例えばバスピロンは、５−ＨＴ1A受
容体に対して約７０％の作用活性と約３０％の拮抗活性
の両方を持つ部分的作用薬である。本明細書では、『５
−ＨＴ1A拮抗薬』という用語は、作用活性を全く持たな
いか、またはその拮抗活性と比較して無視できる程度の
作用活性を持つ、完全または実質的に完全な拮抗薬を意
味する。例えば、５−ＨＴ1Aに対し８０％の拮抗活性と
２０％の作用活性を持つ化合物は、本発明の目的にかな
う拮抗薬であると見なす。
【００１７】処置法 本発明の方法は、タバコまたはニコチンの使用を止めた
いまたは減らしたい人々を補助するのに広く有効であ
る。最も一般的なタバコの使用方法は吸うことであり、
最も一般的には、紙巻きタバコを吸うことである。しか
し本発明はまた、あらゆる形態のタバコを吸う、かぐ、
噛むなどの習慣を破るのを補助するのに有効である。ま
た本発明の方法は、タバコの使用をニコチン置き換え治
療で置き換えている、または一部置き換えている人々に
とっても有効である。従って、そのような患者があらゆ
る形態のニコチン依存を軽減することや、また完全に排
除することさえも補助できる。
いまたは減らしたい人々を補助するのに広く有効であ
る。最も一般的なタバコの使用方法は吸うことであり、
最も一般的には、紙巻きタバコを吸うことである。しか
し本発明はまた、あらゆる形態のタバコを吸う、かぐ、
噛むなどの習慣を破るのを補助するのに有効である。ま
た本発明の方法は、タバコの使用をニコチン置き換え治
療で置き換えている、または一部置き換えている人々に
とっても有効である。従って、そのような患者があらゆ
る形態のニコチン依存を軽減することや、また完全に排
除することさえも補助できる。
【００１８】本発明は、タバコまたはニコチンの使用を
止めよう、または減らそうとしている患者を悩ます禁断
症状を防いだり軽減させたりするのに有効である。その
ような人々に一般に見られる禁断症状には少なくとも、
イライラ、不安、落ち着かない、集中力が欠ける、不
眠、神経性の震え、空腹感が増す、体重が増える、頭が
もうろうとする、そしてタバコまたはニコチンがたまら
なく欲しくなるなどがある。こうした症状が患者がタバ
コまたはニコチンを止めるかまたは減らすかしたことに
関連して生じた場合、これらの症状を防ぐかまたは軽減
することは、本発明が望む成果であり、また重要な点で
もある。
止めよう、または減らそうとしている患者を悩ます禁断
症状を防いだり軽減させたりするのに有効である。その
ような人々に一般に見られる禁断症状には少なくとも、
イライラ、不安、落ち着かない、集中力が欠ける、不
眠、神経性の震え、空腹感が増す、体重が増える、頭が
もうろうとする、そしてタバコまたはニコチンがたまら
なく欲しくなるなどがある。こうした症状が患者がタバ
コまたはニコチンを止めるかまたは減らすかしたことに
関連して生じた場合、これらの症状を防ぐかまたは軽減
することは、本発明が望む成果であり、また重要な点で
もある。
【００１９】本発明は上記のスピペロンまたは式Iで示
される化合物のどちらかを、タバコまたはニコチンの使
用を減らすかまたは止める必要のある患者に投与するこ
とによって実施される。
される化合物のどちらかを、タバコまたはニコチンの使
用を減らすかまたは止める必要のある患者に投与するこ
とによって実施される。
【００２０】一般に投与する化合物の量は約１から約１
００ｍｇ／日であり、担当の医師の判断によって、一日
の投与量をひとつのボーラスとして投与することもでき
るし、分割して投与することもできる。より好ましい投
与量の範囲は約５から約１００ｍｇ／日であり、ある条
件下での好ましい投与量の範囲は、約１０から約５０ｍ
ｇ／日、約５から約５０ｍｇ／日、約１０から約２５ｍ
ｇ／日である。特に好ましい範囲は約２０から約２５ｍ
ｇ／日である。個々の患者の投与量は、常に担当の医師
の判断によって決められるべきであり、また患者の体
格、やせ型か肥満型かという患者の体質、特定の化合物
の性質、患者のタバコの習慣の強度、患者の禁断症状の
程度、および患者の生理的な反応に影響することもあり
得る心理的な要素に基づいて修正すべきであると理解す
るべきである。
００ｍｇ／日であり、担当の医師の判断によって、一日
の投与量をひとつのボーラスとして投与することもでき
るし、分割して投与することもできる。より好ましい投
与量の範囲は約５から約１００ｍｇ／日であり、ある条
件下での好ましい投与量の範囲は、約１０から約５０ｍ
ｇ／日、約５から約５０ｍｇ／日、約１０から約２５ｍ
ｇ／日である。特に好ましい範囲は約２０から約２５ｍ
ｇ／日である。個々の患者の投与量は、常に担当の医師
の判断によって決められるべきであり、また患者の体
格、やせ型か肥満型かという患者の体質、特定の化合物
の性質、患者のタバコの習慣の強度、患者の禁断症状の
程度、および患者の生理的な反応に影響することもあり
得る心理的な要素に基づいて修正すべきであると理解す
るべきである。
【００２１】製剤 医薬品は実質的に常に投薬用の形態に製剤される。それ
は、容易に投与量を調節することができるようにするた
めであり、また患者に的確かつ容易に取り扱える医薬を
提供するためである。本発明の化合物は、カプセル、錠
剤、吸入薬、注射可能な非経口溶液、および座薬のよう
な従来の医薬投与形態に製剤することができる。通常
は、経口投与形態、特に錠剤およびカプセルが最も患者
にとって便利であり、普通は好まれる。医薬の懸濁液は
以前は一般的であったが、今日ではそれほど一般的でな
く、めったに使用されることはないが、本発明の化合物
は所望であれば、そのような製剤にすることも十分可能
である。
は、容易に投与量を調節することができるようにするた
めであり、また患者に的確かつ容易に取り扱える医薬を
提供するためである。本発明の化合物は、カプセル、錠
剤、吸入薬、注射可能な非経口溶液、および座薬のよう
な従来の医薬投与形態に製剤することができる。通常
は、経口投与形態、特に錠剤およびカプセルが最も患者
にとって便利であり、普通は好まれる。医薬の懸濁液は
以前は一般的であったが、今日ではそれほど一般的でな
く、めったに使用されることはないが、本発明の化合物
は所望であれば、そのような製剤にすることも十分可能
である。
【００２２】本発明の化合物をそのまま投与することは
可能であるが、医薬的に許容される担体や希釈剤または
賦形剤、そして本発明の化合物から成る医薬製剤の形態
で使用する方が好ましい。このような製剤は、本発明の
化合物を約０．０１％から約９０％含有する。
可能であるが、医薬的に許容される担体や希釈剤または
賦形剤、そして本発明の化合物から成る医薬製剤の形態
で使用する方が好ましい。このような製剤は、本発明の
化合物を約０．０１％から約９０％含有する。
【００２３】本発明の製剤を造る場合、通常、活性成分
を少なくともひとつの担体と混合させるか、または少な
くともひとつの担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シェ（sachet）、紙またはその他の容器形態の担体内に
封入する。担体が希釈剤として作用する場合、この担体
は活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用す
る固形、半固形または液体の物質であってもよい。従っ
て、本発明の製剤は、錠剤、顆粒剤、丸薬、散薬、トロ
ーチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶
剤、シロップ剤、懸濁液、煙霧剤（固形であるか、また
は液体媒体中に存在する）、ソフトおよびハードゼラチ
ンカプセルの形態にすることができる。
を少なくともひとつの担体と混合させるか、または少な
くともひとつの担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シェ（sachet）、紙またはその他の容器形態の担体内に
封入する。担体が希釈剤として作用する場合、この担体
は活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用す
る固形、半固形または液体の物質であってもよい。従っ
て、本発明の製剤は、錠剤、顆粒剤、丸薬、散薬、トロ
ーチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶
剤、シロップ剤、懸濁液、煙霧剤（固形であるか、また
は液体媒体中に存在する）、ソフトおよびハードゼラチ
ンカプセルの形態にすることができる。
【００２４】好ましい担体、希釈剤および賦形剤には、
ラクトース、ブドウ糖（デキストロース）、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴ
ム、燐酸カルシウム、アルギナート、液体パラフィン、
珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロ
リドン、セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン、シ
ロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−
ヒドロキシベンゾエート、オリーブ油のような植物油、
オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、水および鉱油が含ま
れる。この製剤にはまた、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤およ
び懸濁剤、防腐剤、甘味料、香料、安定剤または風味料
が含まれていてもよい。本発明の製剤は、この技術分野
でよく知られた方法を用いて、患者に投与後に、活性成
分を即時放出したり遅延放出したりするような製剤にす
ることができる。
ラクトース、ブドウ糖（デキストロース）、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴ
ム、燐酸カルシウム、アルギナート、液体パラフィン、
珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロ
リドン、セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン、シ
ロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−
ヒドロキシベンゾエート、オリーブ油のような植物油、
オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、水および鉱油が含ま
れる。この製剤にはまた、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤およ
び懸濁剤、防腐剤、甘味料、香料、安定剤または風味料
が含まれていてもよい。本発明の製剤は、この技術分野
でよく知られた方法を用いて、患者に投与後に、活性成
分を即時放出したり遅延放出したりするような製剤にす
ることができる。
【００２５】経口投与製剤としては、本発明の化合物を
担体および希釈剤と混合させて錠剤に成形するか、また
はゼラチンカプセルに封入することが好ましい。
担体および希釈剤と混合させて錠剤に成形するか、また
はゼラチンカプセルに封入することが好ましい。
【００２６】この組成物は単位投与形態の製剤にするの
が好ましく、各単位には活性成分が約１から約１００ｍ
ｇ含まれ、通常は約５から約１００ｍｇ含まれる。『単
位投与形態』という用語は、人またはその他の哺乳動物
のための単位投与量として適する、物理的に分離した単
位を意味する。各単位は、望ましい治療効果を得るため
に算出された所定量の活性物質を含有する。この所定量
は、望ましい１日の投与量または分割の投与量に照して
設定され、各単位投与形態には、活性物質と共に医薬的
に好ましい担体、希釈剤または賦形剤が含まれる。
が好ましく、各単位には活性成分が約１から約１００ｍ
ｇ含まれ、通常は約５から約１００ｍｇ含まれる。『単
位投与形態』という用語は、人またはその他の哺乳動物
のための単位投与量として適する、物理的に分離した単
位を意味する。各単位は、望ましい治療効果を得るため
に算出された所定量の活性物質を含有する。この所定量
は、望ましい１日の投与量または分割の投与量に照して
設定され、各単位投与形態には、活性物質と共に医薬的
に好ましい担体、希釈剤または賦形剤が含まれる。
【００２７】本発明の実施の方法をさらに詳しく説明す
るために、下記に製剤例を示す。下記の製剤例は単に実
例を示すためのものであり、本発明の範囲を制限するこ
とを意図したものではない。製剤には、活性な化合物と
して本発明のいずれの化合物を使用してもよい。
るために、下記に製剤例を示す。下記の製剤例は単に実
例を示すためのものであり、本発明の範囲を制限するこ
とを意図したものではない。製剤には、活性な化合物と
して本発明のいずれの化合物を使用してもよい。
【００２８】
【実施例】製剤例１ ハードゼラチンカプセルを下記の成分を用いて調製す
る。 量/カフ゜セル 重量濃度 (％) 1-(4-イント゛リルオキシ)-3- シクロヘ゜ンチルアミノ-2- フ゜ロハ゜ノール、塩酸塩 250 mg 55.0 乾燥澱粉 220 mg 43.0 ステアリン酸マク゛ネシウム 10 mg 2.0 460 mg 100.0
る。 量/カフ゜セル 重量濃度 (％) 1-(4-イント゛リルオキシ)-3- シクロヘ゜ンチルアミノ-2- フ゜ロハ゜ノール、塩酸塩 250 mg 55.0 乾燥澱粉 220 mg 43.0 ステアリン酸マク゛ネシウム 10 mg 2.0 460 mg 100.0
【００２９】上記成分を混ぜ合わせ、４６０ｍｇの量の
混合物をハードゼラチンカプセルに入れる。
混合物をハードゼラチンカプセルに入れる。
【００３０】製剤例２ 活性成分を２０ｍｇ含むカプセルを下記のように調製す
る。 量/カフ゜セル 重量濃度 (%) 1-(4-イント゛リルオキシ)-3- (5-フェニルヘ゜ンチルアミノ)-2- フ゜ロハ゜ノール、マレイン酸塩 20 mg 10.0 澱粉 89 mg 44.5 微結晶性セルロース 89 mg 44.5 ステアリン酸マク゛ネシウム 2 mg 1.0 200 mg 100.0
る。 量/カフ゜セル 重量濃度 (%) 1-(4-イント゛リルオキシ)-3- (5-フェニルヘ゜ンチルアミノ)-2- フ゜ロハ゜ノール、マレイン酸塩 20 mg 10.0 澱粉 89 mg 44.5 微結晶性セルロース 89 mg 44.5 ステアリン酸マク゛ネシウム 2 mg 1.0 200 mg 100.0
【００３１】活性成分、セルロース、澱粉およびステア
リン酸マグネシムを混ぜ合わせ、Ｎｏ．４５メッシュ
Ｕ．Ｓ．ふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに入れ
る。
リン酸マグネシムを混ぜ合わせ、Ｎｏ．４５メッシュ
Ｕ．Ｓ．ふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに入れ
る。
【００３２】製剤例３ 活性成分を１００ｍｇ含むカプセルを下記のように調製
する。 量/カフ゜セル 重量濃度 (%) 1-(1-ナフタレニルオキシ)-3- シクロヘ゜ンチルアミノ-2- フ゜ロハ゜ノール、塩酸塩 100 mg 29.0 ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タン 50 mcg 0.02 モノオレアート 粉末澱粉 250 mg 71.0 250.05mg 100.02
する。 量/カフ゜セル 重量濃度 (%) 1-(1-ナフタレニルオキシ)-3- シクロヘ゜ンチルアミノ-2- フ゜ロハ゜ノール、塩酸塩 100 mg 29.0 ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タン 50 mcg 0.02 モノオレアート 粉末澱粉 250 mg 71.0 250.05mg 100.02
【００３３】上記成分を完全に混ぜ合わせ、空のゼラチ
ンカプセルに入れる。
ンカプセルに入れる。
【００３４】製剤例４ 活性成分を１０ｍｇ含む錠剤を下記のように調製する。 量/カフ゜セル 重量濃度 (%) 1-(2-シクロヘキシルフェノキシ)-3- シクロヘ゜ンチルアミノ)-2- フ゜ロハ゜ノール、シュウ酸塩 10 mg 10.0 澱粉 45 mg 45.0 微結晶性セルロース 35 mg 35.0 ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン 4 mg 4.0 (10%水溶液) ナトリウムカルホ゛キシエチル 4.5 mg 4.5 澱粉 ステアリン酸マク゛ネシウム 0.5 mg 0.5 タルク 1 mg 1.0 100 mg 100.0
【００３５】活性成分、澱粉およびセルロースはＮｏ．
４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ完全に混合させる。
ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合さ
せ、この混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
かける。このようにして得た細粒を５０℃−６０℃で乾
燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。
ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを前もってＮｏ．６０メッシュＵ．
Ｓ．ふるいにかけておき、これを上記細粒に加える。こ
れらを混合した後、錠剤製造機で圧縮して１００ｍｇの
重さの錠剤を得る。
４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ完全に混合させる。
ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合さ
せ、この混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
かける。このようにして得た細粒を５０℃−６０℃で乾
燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。
ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを前もってＮｏ．６０メッシュＵ．
Ｓ．ふるいにかけておき、これを上記細粒に加える。こ
れらを混合した後、錠剤製造機で圧縮して１００ｍｇの
重さの錠剤を得る。
【００３６】製剤例５ 下記の成分を使用して錠剤を造ることができる。 量/カフ゜セル 重量濃度 (%) 1-(2-シクロフ゜ロヒ゜ルフェノキシ)- 3-(1,1-シ゛メチルエチルアミノ)-2- フ゜ロハ゜ノール、マレイン酸塩 250 mg 38.0 微結晶性セルロース 400 mg 60.0 二酸化ケイ素 10 mg 1.5 （ヒュームト゛） ステアリン酸 5 mg 0.5 665 mg 100.0
【００３７】これらの成分を混ぜ合わせ、圧縮して各６
６５ｍｇの重さの錠剤を形成する。
６５ｍｇの重さの錠剤を形成する。
【００３８】製剤例６ 投与量４０ｍｌ当たり活性成分５ｍｇを含む懸濁液を下
記のように調製する。 懸濁液5ml当たり (エクソ)-1-(4-イント゛リルオキシ)- 3-ノルホ゛ルニルアミノ)-2- フ゜ロハ゜ノール 5 mg ナトリウムカルホ゛キシメチル セルロース 50 mg シロッフ゜ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 香料 必要量 着色料 必要量 水 十分量（5mlとする）
記のように調製する。 懸濁液5ml当たり (エクソ)-1-(4-イント゛リルオキシ)- 3-ノルホ゛ルニルアミノ)-2- フ゜ロハ゜ノール 5 mg ナトリウムカルホ゛キシメチル セルロース 50 mg シロッフ゜ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 香料 必要量 着色料 必要量 水 十分量（5mlとする）
【００３９】活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびシロップと混合させてなめらかなペーストを形成す
る。安息香酸溶液、香料、着色料を少量の水で希釈して
上記ペーストに加え、撹拌する。次に、十分な量の水を
加えて必要な容量とする。
るいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびシロップと混合させてなめらかなペーストを形成す
る。安息香酸溶液、香料、着色料を少量の水で希釈して
上記ペーストに加え、撹拌する。次に、十分な量の水を
加えて必要な容量とする。
【００４０】試験法 中枢神経系についての研究経験のある薬理学者であれ
ば、５−ＨＴ1A拮抗薬は実験動物を用いた通常の試験に
よって同定できることを知っている。この試験は下記の
ように実施される。
ば、５−ＨＴ1A拮抗薬は実験動物を用いた通常の試験に
よって同定できることを知っている。この試験は下記の
ように実施される。
【００４１】セロトニン症候群試験 成長ラットを１匹ずつ透明のプラスチックのおりに入れ
行動を観察する。おりには、金網の蓋がついていて、床
は新鮮なおがくずで覆われているのが好ましい。このラ
ットを短期間おりに適応させた後、試験化合物を投与す
る。投与量およびルートは、試験化合物の予想される有
効性に基づいて、試験者によって決められる。１５分
後、各ラットに８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ
テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）０．１ｍｇ／ｋｇを
皮下注射する。８−ＯＨ−ＤＰＡＴを投与してから１５
分後にラットに下記の徴候がみられるかどうかを評価す
る。その徴候とは、前足の交互の踏み方；ストラウブテ
イル（Straub tail）（硬直したしっぽ、またはらせん
状のしっぽ）；側頭部の左右への揺れ；後ろ脚の外転；
静止時の震え、特に頭と前足の震え；下唇の収縮；およ
び水平体位である。
行動を観察する。おりには、金網の蓋がついていて、床
は新鮮なおがくずで覆われているのが好ましい。このラ
ットを短期間おりに適応させた後、試験化合物を投与す
る。投与量およびルートは、試験化合物の予想される有
効性に基づいて、試験者によって決められる。１５分
後、各ラットに８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ
テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）０．１ｍｇ／ｋｇを
皮下注射する。８−ＯＨ−ＤＰＡＴを投与してから１５
分後にラットに下記の徴候がみられるかどうかを評価す
る。その徴候とは、前足の交互の踏み方；ストラウブテ
イル（Straub tail）（硬直したしっぽ、またはらせん
状のしっぽ）；側頭部の左右への揺れ；後ろ脚の外転；
静止時の震え、特に頭と前足の震え；下唇の収縮；およ
び水平体位である。
【００４２】このような徴候は８−ＯＨ−ＤＰＡＴによ
って引き起こされるが、５−ＨＴ1A拮抗薬を投与すれ
ば、これらの徴候は消えるかまたはかなり減少させるこ
とができる。通常、上記の徴候の程度は、４ポイントの
スケールで評価される。ポイント０は徴候が現れていな
いこと、ポイント３は顕著な程度で現れていることを示
す。式Iで示される代表的な化合物の試験は、上記試験
方法に従って実施し、試験化合物は皮下投与して、下記
の試験結果を得た。
って引き起こされるが、５−ＨＴ1A拮抗薬を投与すれ
ば、これらの徴候は消えるかまたはかなり減少させるこ
とができる。通常、上記の徴候の程度は、４ポイントの
スケールで評価される。ポイント０は徴候が現れていな
いこと、ポイント３は顕著な程度で現れていることを示
す。式Iで示される代表的な化合物の試験は、上記試験
方法に従って実施し、試験化合物は皮下投与して、下記
の試験結果を得た。
【００４３】拮抗作用試験結果 式Iの化合物である（Ｓ）−（−）−１−（４−インド
リルオキシ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパ
ノール、ブタンジオエートの塩を、８−ＯＨ-ＤＰＡＴ
に対して、上記の方法で試験した。投与量０．０１ｍｇ
／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した。この
試験において、試験化合物を投与していない場合は、水
平体位（ＦＢＰ）および下唇の震え（ＬＬＲ）はスコア
ー３を記録した。試験化合物３ｍｇ／ｋｇを投与する
と、試験動物にはどちらの徴候も完全になくなり、０．
３ｍｇ／ｋｇを投与すると、両徴候に対するスコアーが
２以下に減少した。従って、この化合物が有効な５−Ｈ
Ｔ1A拮抗薬であることは明かである。
リルオキシ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパ
ノール、ブタンジオエートの塩を、８−ＯＨ-ＤＰＡＴ
に対して、上記の方法で試験した。投与量０．０１ｍｇ
／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した。この
試験において、試験化合物を投与していない場合は、水
平体位（ＦＢＰ）および下唇の震え（ＬＬＲ）はスコア
ー３を記録した。試験化合物３ｍｇ／ｋｇを投与する
と、試験動物にはどちらの徴候も完全になくなり、０．
３ｍｇ／ｋｇを投与すると、両徴候に対するスコアーが
２以下に減少した。従って、この化合物が有効な５−Ｈ
Ｔ1A拮抗薬であることは明かである。
【００４４】別の化合物、（エクソ）−１−（４−イン
ドリルオキシ）−３−ノルボルニルアミノ−２−プロパ
ノールを０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの投与
量で、上記と同様の方法で試験した。８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔのみを投与したときは、上記と同様にＦＢＰおよびＬ
ＬＰの徴候に対するスコアーは３であった。この試験化
合物の投与量１．０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇは
どちらも、ＦＢＰスコアーを０．５またはそれ以下に下
げ、８−ＯＨ−ＤＰＡＴを投与してから２０分後に１つ
のスコアが１．２５であった以外はＬＬＲスコアーを１
またはそれ以下に下げた。この化合物もまた、有効な５
−ＨＴ1A拮抗薬であると見なされる。
ドリルオキシ）−３−ノルボルニルアミノ−２−プロパ
ノールを０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの投与
量で、上記と同様の方法で試験した。８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔのみを投与したときは、上記と同様にＦＢＰおよびＬ
ＬＰの徴候に対するスコアーは３であった。この試験化
合物の投与量１．０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇは
どちらも、ＦＢＰスコアーを０．５またはそれ以下に下
げ、８−ＯＨ−ＤＰＡＴを投与してから２０分後に１つ
のスコアが１．２５であった以外はＬＬＲスコアーを１
またはそれ以下に下げた。この化合物もまた、有効な５
−ＨＴ1A拮抗薬であると見なされる。
【００４５】化合物１−（４−インドリルオキシ）−３
−（４−フェニルブチルアミノ）−２−プロパノール、
シュウ酸塩を投与量１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
で、上記と同様の試験方法で投与した。１０ｍｇ／ｋｇ
の投与量の場合、ＦＢＰのスコアーは１．２５であり、
ピークのＬＬＲスコアーは２であったが、ＬＬＲスコア
ーはピークのスコアー２から急激に下がった。この化合
物は、５−ＨＴ1A拮抗薬であることが判明した。
−（４−フェニルブチルアミノ）−２−プロパノール、
シュウ酸塩を投与量１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
で、上記と同様の試験方法で投与した。１０ｍｇ／ｋｇ
の投与量の場合、ＦＢＰのスコアーは１．２５であり、
ピークのＬＬＲスコアーは２であったが、ＬＬＲスコア
ーはピークのスコアー２から急激に下がった。この化合
物は、５−ＨＴ1A拮抗薬であることが判明した。
【００４６】また別の化合物１−（４−インドリルオキ
シ）−３−シクロヘプチルアミノ−２−プロパノールを
投与量０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの投与量で
試験した。他の試験と同様８−ＯＨ−ＤＰＡＴのみを投
与したときＦＢＰおよびＬＬＲのスコアーは３であっ
た。１ｍｇ／ｋｇ以上の投与量はＦＢＰのスコアーを１
以下に下げた。ＬＬＲのスコアーは、１０ｍｇ／ｋｇの
投与量によって０に下がり、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ
／ｋｇの投与量では１．７５かまたはそれ以下であっ
た。
シ）−３−シクロヘプチルアミノ−２−プロパノールを
投与量０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの投与量で
試験した。他の試験と同様８−ＯＨ−ＤＰＡＴのみを投
与したときＦＢＰおよびＬＬＲのスコアーは３であっ
た。１ｍｇ／ｋｇ以上の投与量はＦＢＰのスコアーを１
以下に下げた。ＬＬＲのスコアーは、１０ｍｇ／ｋｇの
投与量によって０に下がり、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ
／ｋｇの投与量では１．７５かまたはそれ以下であっ
た。
【００４７】上記の結果は、セロトニン症候群試験が５
−ＨＴ1A拮抗薬の同定に適していることを示すと共に、
式Iの代表的な化合物の有効性を示すものである。
−ＨＴ1A拮抗薬の同定に適していることを示すと共に、
式Iの代表的な化合物の有効性を示すものである。
【００４８】ショック試験によるニコチン摂取停止の影
響評価 ニコチンの禁断症状を軽減する５−ＨＴ1A拮抗薬の効果
を、聴覚刺激試験によってラットで評価した。この試験
は下記のように実施した。
響評価 ニコチンの禁断症状を軽減する５−ＨＴ1A拮抗薬の効果
を、聴覚刺激試験によってラットで評価した。この試験
は下記のように実施した。
【００４９】ニコチン摂取停止の影響を研究する方法 動物： 雄のロングエヴァンズ（Long Evans）ラットを
１匹ずつ１２時間おきに明暗のサイクルのある管理環境
下に置き、飼料（プーリナ・ローデント・チョウ(Purin
a Rodent Chow)）と水は自由にとれるようした。処置グ
ループはすべて、８−１０匹のラットで構成された。
１匹ずつ１２時間おきに明暗のサイクルのある管理環境
下に置き、飼料（プーリナ・ローデント・チョウ(Purin
a Rodent Chow)）と水は自由にとれるようした。処置グ
ループはすべて、８−１０匹のラットで構成された。
【００５０】慢性的ニコチン処置： ラットにハロセイ
ンで麻酔をかけ、アルゼット（Alzet）浸透性ミニポン
プ（Alza Corporation、パロアルト、ＣＡ、モデル ２
ＭＬ２）を皮下に植え込んだ。ニコチン二酒石酸塩を生
理食塩水中に溶解させた。ポンプをニコチン二酒石酸塩
（６ｍｇ／ｋｇベース／日）または生理食塩水のいずれ
かで満たした。ポンプを植え込んでから１２日後に、ラ
ットにハロセインで麻酔をかけポンプを取り除いた。
ンで麻酔をかけ、アルゼット（Alzet）浸透性ミニポン
プ（Alza Corporation、パロアルト、ＣＡ、モデル ２
ＭＬ２）を皮下に植え込んだ。ニコチン二酒石酸塩を生
理食塩水中に溶解させた。ポンプをニコチン二酒石酸塩
（６ｍｇ／ｋｇベース／日）または生理食塩水のいずれ
かで満たした。ポンプを植え込んでから１２日後に、ラ
ットにハロセインで麻酔をかけポンプを取り除いた。
【００５１】聴覚刺激に対するショック反応： 各ラッ
トの感覚運動反応（聴覚ショック反応（ピークの大きさ
Ｖmax））をサンディエゴ・インスツルメンツ（San Die
go Instruments）ショック測定装置（サンディエゴ、Ｃ
Ａ）を用いて記録した。ショックを与える期間は、７０
±３ｄＢＡのバックグラウンドノイズレベルの５分間の
適応期間と、その直後の８秒間隔の聴覚刺激期間（１２
０±２ｄＢＡノイズ、５０分間）とから構成される。ピ
ークのショックの大きさは全２５回の各刺激期間の平均
をとった。ニコチン摂取停止から１−４日後に２４時間
間隔で、聴覚ショック反応を毎日評価した。
トの感覚運動反応（聴覚ショック反応（ピークの大きさ
Ｖmax））をサンディエゴ・インスツルメンツ（San Die
go Instruments）ショック測定装置（サンディエゴ、Ｃ
Ａ）を用いて記録した。ショックを与える期間は、７０
±３ｄＢＡのバックグラウンドノイズレベルの５分間の
適応期間と、その直後の８秒間隔の聴覚刺激期間（１２
０±２ｄＢＡノイズ、５０分間）とから構成される。ピ
ークのショックの大きさは全２５回の各刺激期間の平均
をとった。ニコチン摂取停止から１−４日後に２４時間
間隔で、聴覚ショック反応を毎日評価した。
【００５２】結果： 表１、表２および表３に示される
ように、式Iの代表的化合物をショックテスト１５分前
に皮下投与することによって、ニコチン摂取停止が聴覚
ショック反射運動に与える影響を大幅に減少させること
ができる。
ように、式Iの代表的化合物をショックテスト１５分前
に皮下投与することによって、ニコチン摂取停止が聴覚
ショック反射運動に与える影響を大幅に減少させること
ができる。
【表１】
【表２】
【表３】
【００５３】使用した化合物は下記の通りである。 Ａ． １−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘキ
シルアミノ−２−プロパノール、ブタンジオエートの塩 Ｂ． （Ｓ）−（−）−（４−インドリルオキシ）−３
−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノール、ブタンジ
オエートの塩 Ｃ． １−（４−インドリルオキシ）−３−（３−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノール
シルアミノ−２−プロパノール、ブタンジオエートの塩 Ｂ． （Ｓ）−（−）−（４−インドリルオキシ）−３
−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノール、ブタンジ
オエートの塩 Ｃ． １−（４−インドリルオキシ）−３−（３−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ｃ０７Ｄ 277/68 // Ｃ０７Ｄ 209/34 8217−4Ｃ 215/22 231/56 Ｚ 235/04 263/58 265/18 333/32 (72)発明者 デイビッド・リード・ヘルトン アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、サウス・ボ−マール・レ イン2607番 (72)発明者 クルト・ラスムッセン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ローガン・レイン9735番
Claims (2)
- 【請求項１】 タバコまたはニコチンの摂取を停止する
こと、または一部停止することによって生じる症状を軽
減するための、５ＨＴ1A受容体拮抗薬を必須成分とする
医薬。 - 【請求項２】 ５ＨＴ1A拮抗薬が式I： 【化１】 ［式中 Ａｒは、式： 【化２】 【化３】 であり；Ｒ1は、３つの結合炭素原子の中の１つに置換
していることもあるメチル基；Ｒ2は、水素、 Ｃ1−Ｃ4
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｓ
（Ｏ）p−、またはハロ；Ｒ3は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ルまたは式： 【化４】 （式中ａおよびｃは独立して１−５、ｂは０−５であ
り、（ａ＋ｃ）は２より大きい）で示されるビシクロア
ルキル基；Ｚは、直鎖または分岐鎖Ｃ4−Ｃ10アルカ
ン、アルケン、またはアルキン基；Ｃ1−Ｃ4アルキルま
たはフェニルで置換されていてもよいＣ4−Ｃ8シクロア
ルキル基；式： 【化５】 （式中ａおよびｃは独立して１−５、ｂは０−５であ
り、（ａ＋ｃ）は２より大きい）で示されるビシクロア
ルキル基；フェニル基が上記に定義したＲ2で置換され
てもよいフェニルで置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ア
ルキル；または（Ｃ1−Ｃ4アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）であり、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、または−ＳＯ2−を表し、 Ｇは、各々独立して結合またはＣ1−Ｃ4アルキリデンを
表し；Ｘは、−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ、またはＣ1−Ｃ4
アルキル；Ｙは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、または−ＮＨ2；ＲaおよびＲa'は、独立して水素
またはＣ1−Ｃ3アルキルであるか、またはそれらが一緒
になって、結合している炭素原子と共にＣ3−Ｃ8シクロ
アルキル環を形成する；ｐは、０、１または２；Ａは、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ3−であ
り、 ｍは０、１、２または３を表す］で示される化合物また
は医薬的に許容できるそれらの塩である請求項１に記載
の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11855793A | 1993-09-09 | 1993-09-09 | |
| US118557 | 1993-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165612A true JPH07165612A (ja) | 1995-06-27 |
Family
ID=22379350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6213521A Withdrawn JPH07165612A (ja) | 1993-09-09 | 1994-09-07 | 禁煙による症状を軽減するための医薬 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642787A3 (ja) |
| JP (1) | JPH07165612A (ja) |
| KR (1) | KR950007847A (ja) |
| CN (1) | CN1104889A (ja) |
| AU (2) | AU7286694A (ja) |
| CA (1) | CA2131487A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ217094A3 (ja) |
| HU (1) | HUT68215A (ja) |
| IL (1) | IL110857A0 (ja) |
| NO (1) | NO943293L (ja) |
| RU (1) | RU94032792A (ja) |
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| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| EP0827746B1 (en) * | 1996-09-05 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists |
| CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| FR2817257B1 (fr) | 2000-11-30 | 2009-03-20 | Sanofi Synthelabo | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2926221A1 (fr) * | 2008-01-14 | 2009-07-17 | Tassin Thomas | Compositions permettant la reproduction artificielle des conditions pharmacologiques de la dependance aux drogues addictives telles que opiaces, psychostimulants, tabac et alcool, par la combinaison de nicotine et d'un ligand. |
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|---|---|---|---|---|
| CA1337128C (en) * | 1988-04-08 | 1995-09-26 | David Wayne Robertson | Propanamine derivatives |
| CN1023402C (zh) * | 1988-06-03 | 1994-01-05 | 伊莱利利公司 | 制备5-羟色胺拮抗药的方法 |
| US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| FI93832C (fi) * | 1989-04-22 | 1995-06-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi |
| NZ241495A (en) * | 1991-02-08 | 1994-10-26 | Lilly Co Eli | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
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- 1994-09-08 CN CN94115118A patent/CN1104889A/zh active Pending
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1998
- 1998-06-16 AU AU71914/98A patent/AU7191498A/en not_active Abandoned
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