JP2000507258A - ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の目的は公知方法で調製されたジクロフェナック（またはその薬学的に許容される塩、特にナトリウム塩）のガンマ-シクロデキストリン複合体を含有する経口製剤であり、これに依って同等または改善されたバイオアベイラビリティで、ジクロフェナックの胃腸管刺激性を大きく低下させ得る。

Description

【発明の詳細な説明】 ジクロフェナック／ガンマ-ロデキストリン包接化合物 ジクロフェナック・ナトリウム(Diclofenac sodium)（化学名2-[(2,6-dichlor oph gy）として数カ国で、効果的且つ広範囲で用いられる非ステロイド性抗炎症剤で ある。 ジクロフェナックは錠剤、フィルム状錠剤、糖衣錠、カプセル、徐放剤、注射 剤、坐剤、点眼剤およびゲルの様な種々の製剤に適用される。 最も繁用される錠剤の処方は、難溶性で吸収の遅い、その他の非ステロイド性 抗炎症剤と同様に、特に長期間投与症例では胃内で局所刺激の原因となる。 シクロデキストリンは６、７または８α−D-グルコピラノース単位から成る環 状オリゴ糖で、グルコース単位はα1→4結合を形成している。８員環はγ-シク ロデキストリンと呼ばれる。シクロデキストリン類は適当な大きさの疎水性ゲス ト分子と包接複合体を形成する。シクロデキストリン類、シクロデキストリン誘 導体、包接複合体の形成およびその特徴はSzejli（Cyclodextrins and Their In clusion Complexes,Akademiai kiado,Budapest,1982,Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,1988）およびFrommingおよびSzejtli(C yclodextrins in Pharmacy,Kluwer Academic Publishers,Dordrecht/Boston,199 4）に依って詳細に考察されている。 ジクロフェナックは、その他の非ステロイド性抗炎症剤と同様に、毒性の副作 用を示す：本化合物は胃腸管粘膜を刺激して、出血、潰瘍および穿孔を生じるこ とがある。潰瘍の発生は複雑な過程であり、多くの因子が関与して粘膜障壁を傷 害し、粘膜のプロスタグランジン類合成を阻害し、細胞性酵素に直接的に作用し て、胃酸分泌を亢進し、修復過程を遅れさせる等をする。本剤の用量、投与経路 、代謝等も関与している様である。ある種の因子の作用も薬剤に依って異なる。 ジクロフェナック／シクロデキストリン複合体の製造および医薬適用は数件の 特許に記載されている。 難溶性であるジクロフェナックの溶解性を増大させる為に、ジクロフェナック ・ナトリウムおよびβ-シクロデキストリンを含有している点眼剤は、日本特許 公開公報昭和(特開昭)58-174310号（わかもと製薬株式会社、1982）に記載され ている。 特開昭59-848821号（帝國製薬株式会社、1982）はジクロフェナックおよびβ- シクロデキストリンを含有している徐放性鎮痛剤を記載している。 特開昭62-289515号（Ｋ.石田、1986）はジクロフェナックおよびシクロデキス トリンを含有する薬剤を塗布したリント布を記載している。 虚血性脳疾患の治療に用いられる医薬製剤が、特開昭62-198616号（新技術開 発株式会社、1986）に記載されており、本製剤は、例えばジクロフェナックおよ びシクロデキストリンの様なプロスタグランジン合成阻害剤を含有している。 ステロイド並びにジクロフェナックおよびシクロデキストリンの様な非ステロ イド性抗炎症剤を含有する坐剤が、特開昭62-138437号（Ｍ.中西、1987）に記載 されている。シクロデキストリンは吸収促進剤として用いられている。 EP371431(Vectorpharma International S.p.A.、1988)は、担体に保持された 溶解速度の増大した薬剤の製造を記載している。本薬剤と担体材料は溶媒蒸気で 満たされた粉砕器中で一緒に粉砕される。溶媒は薬剤を溶解するか、または 担体材料中への吸着を促進する。 本技術は、薬剤の結晶性を低下させる。薬剤は、例えばジクロフェナックの様 な薬剤であり、担体材料はシクロデキストリン重合体または水溶性シクロデキス トリンで良い。 EP 446753(Vectorpharma International S.p.A.、1990)は、薬剤の放出を制御 する治療組成物を記述している。本薬剤は水に不溶だが膨潤可能な架橋結合高分 子マトリックスに保持されている。 例えばジクロフェナックの様な薬剤、高分子マトリックスは例えば水に不溶な シクロデキストリン重合体が良い。 WO 92/100725特許出願（Farcon AG、1990）は、例えばジクロフェナックの様 な非ステロイド性抗炎症剤の経口局所投与用の液体医薬組成物を記述している。 薬剤とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との結合（物理的混 合、複合体、共沈物）が示されている。シクロデキストリン類はα-、β-、γ- シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが良い。 EP 510561特許（Poli Industria Chimica S.p.A.、1991）は泡状の経口、経皮 および経膣液体医薬組成物を目的としている。薬剤は中でもジクロフェナックま たはそのシクロデキストリン複合体である。 DE 4207922ドイツ特許（Pharmatech GmbH）はジクロフェナック・ナトリウム とメチル化β-シクロデキストリン類またはヒドロキシプロピル-β-シクロデキ ストリンとの水溶性包接複合体を記述している。 日本特許公開公報平成（特開平）6-16547号（わかもと製薬株式会社、1992 ）は、ジクロフェナック・ナトリウムと酵素的にあるいは化学的に変性したβ- シクロデキストリン誘導体類を含有する点眼剤を記述している。 武田薬品工業株式会社の特許（EP519428、1992）は、シクロデキストリンと水 に溶け難い薬剤、例えばジクロフェナックを含有する医薬組成物を記述している 。本組成物は水溶性有機溶媒を含み、特に注射剤用である。 WO 94/28936特許出願（Ciba-Geigy、1993）は、ジクロフェナック（またはそ の塩）を含む経口固形製剤の新規な優れた製法に関連する。剤形はジクロフェナ ックおよびその塩のγ-シクロデキストリン包接複合体の直接圧縮で得られる。 実施例は1:1モル比の複合体を記述している。 EP 647451特許（South African Druggist Ltd.、1993）は、ジクロフェナック （またはその塩）と非置換β-シクロデキストリンとの包接複合体を記述してい る。 WO 95/01781 (APR Applied Pharma Research S.A.、1993）は、多層徐放性の 経口固型医薬製剤を記述している。本薬剤はジクロフェナック・ナトリウムで良 い。薬剤部分を短時間に放出することを意図した第１層には、例えばβ-シクロ デキストリンの様な重合体が存在する。 EP 658347特許（South African Dｍggist Ltd.、1993）は、ジクロフェナック （またはその塩）と2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとを含有する 注射用医薬または動物用製剤の製法を記述している。注射用の組成はプロスタグ ランジン合成阻害に適用される。本組成物は、薬剤とシクロデキストリンとの複 合体または混合物を含んでいてもよい。志願者で行われた薬物動態的研究は、シ クロデキストリンを用いて製剤化した製品を筋肉内投与すると、市販ジクロフェ ナック・ナトリウム注射剤と生物学的に同等であったが、シクロデキストリン含 有注射剤の場合は、短時間で高い血漿濃度が得られることを示した。 WO 95/32737特許出願（South African Druggist Ltd.、1994）は、β-シクロ デキストリンまたはその誘導体（ヒドロキシプロピルまたはメチル-β-シクロデ キストリン）と水に難溶性の非ステロイド性抗炎症剤、例えばジクロフェナック ・ナトリウムとから成る固形医薬組成物の製法を記述している。薬剤の包接複合 体である本組成物は、練合法と40℃での乾燥に依って調製される。固形製品は水 に溶解すると、経口投与に好適な透明または僅かに乳白色の溶液となる。 これらのすべての発明および特許は、以前より周知で且つ広く適用されている 方法であるジクロフェナックとシクロデキストリンとの包接複合体の製法を記述 している。それぞれの場合において経験的に確認された目的は、薬剤のより速や かな溶解またはより高い溶解度を得ることであり、これらは薬剤の包接複合体の 一般的経験に従えば、より速やかな生物学的吸収と併せて、バイオアベイラビリ ティの向上とも同様に表現される。 上記に考察したジクロフェナックに関連する発明、特許およびその他の刊行物 は、更にジクロフェナックとシクロデキストリンとの複合体の結晶構造のＸ線回 折研究、核磁気共鳴による溶液中のジクロフェナックとシクロデキストリン分子 間の相互作用研究、フーリエ変換赤外線スペクトル、示差走査熱量測定研究等の 物理化学的研究の幾つかの成果を含んでいる。 上記の発明および特許の大多数は、ジクロフェナックの複合体形成にβ-シク ロデキストリンを使用している。これらの特許がでた時には、β-シクロデキス トリンの１日経口用量は、体重kg当たり６mgを超えてはならない(JECFAの勧告) ことが知られていなかった。即ち、少量のβ-シクロデキストリンが胃腸管から 吸収されて、腎臓に不可逆性の障害を起こす可能性である。 従って、経口投与が推奨されたジクロフェナック／β-シクロデキストリン複 合体のすべてが、この６mg/kgの限界を遥かに超えると考えられるので、β-シ クロデキストリンを含む経口ジクロフェナック製剤は、実現可能性がない。 ジクロフェナック／シクロデキストリン包接複合体の製造および特徴を扱った 報告が幾つかある（例えば、Backensfeld,T.,Mueller,B.W.:Arch.Pharm.,323,69 0,1990:Backensfeld,T.,Mueller,B.W.,Kolter,K.:Int.J.Pham.,74(2-3)85,1991: Devi,S.G.,Prakasam,K.,Udapa,H.:Indian J.Pharm.Sci.,54(6)259,1992:Orienti ,I.,Cavallari,C.,Zecchi,V.:Arch.Pharm.,322,207,1989:Orienti,I.,Fini,A.,B ertasi,V.,Zecchi,V.:Eur.J.Pharm.Biopharm.,37(2)110,1991:Singh,U.V.,Pande y,S.,Udupa,N.:Indian J.Pharm.,55(4)145,1993）。 本発明の目的は、本薬剤の速やかな溶解およびバイオアベイラビリティの増強 をもたらす製剤をもってジクロフェナックを適用することで、ジクロフェナック の副作用、即ち胃腸管の刺激、胃および腸管のジクロフェナックによる潰瘍誘発 作用を減少させることにある。 本発明の主目的は、公知方法に依って調製され、ジクロフェナックの胃-腸管 刺激作用を顕著に減少出来る、ジクロフェナック／γ-シクロデキストリン複合 体の形態で、ジクロフェナックを含有する経口医薬組成物である。 本発明の根本にある問題は、ジクロフェナックとγ-シクロデキストリンをモ ル比で約1:2で形成した包接化合物を少なくとも50重量％含むか、該包接化合物 から成る化学組成物により解決される。 本発明に特定の具体的な実施態様は、上記包接化合物を少なくとも50重量％か らなる化学組成物に関し、残部はジクロフェナックおよび／または、ジクロフェ ナックとγ-シクロデキストリンをモル比で約1:2で形成した包接化合物以外の、 ジクロフェナックとシクロデキストリンから形成された包接化合物である。 更に、本発明に特定の具体的な実施態様は、前記残部がジクロフェナックとγ -シクロデキストリンをモル比で約1:1で形成した包接化合物である化学組成物に 関する。 更に、特定の具体的な実施態様は、ジクロフェナックとγ-シクロデキストリ ンをモル比で約1:2で形成した包接化合物を、少なくとも80重量％、好ましくは 少なくとも90重量％、および特に少なくとも95重量％含む化学組成物に関する。 更に、特定の具体的な実施態様は、ジクロフェナックが薬学的に許容されるそ の塩、特にナトリウム塩であることを特徴とする化学組成物に関する。 本発明の根本にある問題は、本発明に依る化学組成物からなるか、該化学組成 物と更に通常の医薬補助物質を含む医薬製剤に依って解決される。 更に、本発明の特定の具体的な実施態様は、前記製剤が固体状態の乾燥製剤で ある医薬製剤に関する。 更に、本発明の特定の具体的な実施態様は、前記製剤が経口投与目的である医 薬製剤に関する。 最後に、本発明の特定の具体的な実施態様は、前記製剤が顆粒剤、錠剤または 発泡錠である医薬製剤に関する。 刺激試験および吸収促進の確認に用いられたジクロフェナック／γ-シクロデ キストリン複合体は２つの異なる、別の良く知られた方法で調製される。 “A”組成物 ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン1:2モル比複合体 ジクロフェナック・ナトリウム0.708ｇおよびγ-シクロデキストリン6.98ｇを 、蒸留水 34mlに加えてUtra-Turrax T25装置で４分間２回かき混ぜた。得られ た懸濁液は凍結乾燥した。 固形製品の重量： 7.6ｇ ジクロフェナック・ナトリウム含有量：9.5±0.5％ “B”組成物 ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン1:2モル比複合体 ジクロフェナック・ナトリウム805ｇおよび粉末γ-シクロデキストリン87.0ｇ を混合し、次いでかき混ぜながら60℃に加温した蒸留水60mlに加えて、10分間か き混ぜる。クリーム状懸濁物はトレーにあけて50℃で乾燥する。乾燥中に本物質 は顆粒状製品を得るために数回混合する。含水量4〜5％で、本物質をふるい目２ ｍｍのふるいにかけて、更に乾燥する。 固形製品の重量： 94ｇ 含水量： 6.15％ ジクロフェナック・ナトリウム含有量：7.9％ 本発明の利点は以下の試験管内および生体内試験結果で示される。 実施例 １ ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン（γ-CD）複合体（“ B”組成物、モル比1:2）およびジクロフェナック・ナトリウムの胃刺激性を、雄 性ウイスターラットで比較した。ラットの平均体重は230ｇであった。絶食ラッ トにジクロフェナックとして10mg/kg体重を単回経口投与した。ラット（20匹） の１群にはジクロフェナック・ナトリウムを、他の１群（20匹）にはジクロフェ ナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体を、第３群（10匹）には蒸 留水を経口投与した。ラットは投与４時間後に開腹して、胃内の潰瘍の数および 大きさを測定した。 潰瘍はその大きさに従って４群に分けた： ａ：最大直径＜１mm ｂ：最大直径１〜２mm ｃ：最大直径２〜４mm ｄ：最大直径＞４mm 潰瘍数を数えて、潰瘍指数は以下の様に算出した： ＜１mm潰瘍総数に0.5を乗じる １〜２mm潰瘍総数に１を乗じる ２〜４mm潰瘍総数に２を乗じる ＞４mm潰瘍総数に３を乗じる 潰瘍指数は各ラットに就いて測定し、総計および平均値は各群毎に求めた。（ 第Ｉ表および第II表） 第Ｉ表 ジクロフェナック・ナトリウムの胃刺激性 用量：10mg/kg ジクロフェナック・ナトリウムを投与したラット20匹中、９匹には潰瘍は見出 されなかった。１mmを超える大きさの潰瘍はラット５匹に見出され、重度の潰瘍 化がラット１匹（No.11潰瘍指数：50）に見出された。平均潰瘍指数は本群では4 .9であった。 第II表 ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体の胃刺 激性 ジクロフェナック・ナトリウムとしての用量：10mg/kg ラット11匹には潰瘍は見出されず、１mmを超える潰瘍はラット４匹の胃に認め られた。最高潰瘍指数は13.5、平均値は1.7であった。対照群ラットには潰瘍は 見出されなかった。 潰瘍数は、遊離ジクロフェナック・ナトリウム投与群より、ジクロフェナック ・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体投与群でかなり低かった。 従って、γ-シクロデキストリンを10mg/kg(ジクロフェナック・ナトリウムと して)単回投与することで、ジクロフェナック・ナトリウムによる胃刺激性をか なり低下させた。 実施例 ２ ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体（“A”組成物 ）および遊離ジクロフェナック・ナトリウムの胃-腸管刺激性を、ラットの亜急 性実験で比較した。雄性ウイスターラット、平均体重220ｇを使用した。ラット は実験前および実験中は標準LATIラットおよびマウス飼料で飼育した。ラット各 10匹にジクロフェナック・ナトリウム15mg/kg、または等量のジクロフェナック ・ナトリウムを含む複合体を４日間以下の様に経口投与した。 第１日 15mg/kg 午前８時 第２日 15mg/kg 午前８時 第３日 15mg/kg 午前８時および午後８時 第４日 15mg/kg 午前８時 対照群ラット５匹には0.5％メチルセルロース溶液を投与した。最終投与４時 間後にラットを開腹した。 潰瘍、穿孔および腹膜炎が本投与の結果生じて、以下の尺度に従って評価した ： ０：正常状態 0.5：小腸に炎症の徴候、腸管壁に灰色を帯びた赤色の変色、穿孔なし。 １：少なくとも１個の穿孔、小型の癒着 ２：２個以上の穿孔、腸管に大型の癒着部分 ３：穿孔、数個の他の臓器を含む腸管の大型の癒着 ４：実質的にすべての腹部臓器を含む重度の腹膜炎 結果は第III表に示す。 複合体-およびジクロフェナック・ナトリウム-投与群の双方共、小腸の空回腸 部に穿孔を認めた。しかしながら、刺激指数はジクロフェナック・ナトリウム投 与群（2.3）に比して複合体投与群（1.5）の場合はかなり低かった。従って、亜 急性実験ではジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体は 、ジクロフェナック・ナトリウムより低毒性を証明すると結論した。 第III表： ジクロフェナック・ナトリウムとモル比1:2のジクロフェナック・ナ トリウム／γ-シクロデキストリン複合体の腸管刺激性実施例 ３ ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体（“A”組成物 ）230mgを模擬胃液20ml（ｐＨ1.2、塩酸）に添加し、25℃で30分間かき混ぜた。 各4.4mlの試料を0、5、10および30分時点に採取し、0.45μｍのメンブラン・フ ィルターで濾過して、溶解したジクロフェナック濃度をUV-吸光度測定法で測定 した。 結果は第IV表に示す。 第IV表： ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体のｐ Ｈ1.2塩酸中への溶解 複合体形成は、ｐＨ 1.2塩酸中のジクロフェナックの溶解性を増大した（同様 な条件下で、非複合ジクロフェナック・ナトリウムの溶解度は30分内で２μg/ml 未満である）。モル比1:2の複合体は、最初の10分間に遊離ジクロフェナック・ ナトリウムより一桁高い溶解濃度を示した。 実施例 ４ 絶食ニュージーランド白色雄性ウサギ、平均体重2.4kgに、ジクロフェナック ・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体（“B”組成物）またはジクロフェ ナック・ナトリウムを経口投与した。 ジクロフェナック・ナトリウムとしての用量0.5mg/kg ヘパリン添加血液試料はウサギの心臓穿刺で採取し、ジクロフェナック濃度は 、適切な精製（固相抽出）の後、遠心分離後で血漿を分離し、高速液体クロマト グラフィー（HPLC）分析で測定した。 結果は第Ｖ表に示す。複合体を投与したウサギ中に於けるジクロフェナックの 血漿濃度は、ジクロフェナックを投与したウサギより0.5〜4時間迄の各測定時 刻でより高かった。 第Ｖ表： ウサギにジクロフェナック・ナトリウムおよび1:2モル比のジクロ フェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体の経口投与後のジクロ フェナックの吸収 ジクロフェナック・ナトリウムとしての用量0.5mg/kg 吸収研究の結果により同様に、ジクロフェナックの吸収およびバイオアベイラ ビリティは、共にジクロフェナックとγ-シクロデキストリンとの複合体形成に 依って改善し得ることが示された。 実施例 ５ ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体（“B”組成） より、以下の通常の添加剤を用いて通常の直接圧縮法で錠剤を製造した。 ジクロフェナック・ナトリウム／γ-シクロデキストリン複合体 （ジクロフェナック・ナトリウムとして25mg） 31.6kg(73.49％) 微結晶セルロース 9.0kg(20.93％) 架橋結合ポリビニルピロリドン 2.0kg(4.65％) ステアリン酸マグネシウム 0.4kg(0.93％) 43.0kg(100％) 本複合体および添加剤を均一に混合し、直接圧縮法で錠剤とした。上記した量 は100,000錠の製造に充分である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ジクロフェナックとγ-シクロデキストリンをモル比で約1:2で形成した包 接化合物を少なくとも50重量％含むか、該包接化合物から成る化学組成物。 ２． 請求項１に記載の包接化合物の少なくとも50重量％からなり、残部がジク ロフェナックおよび／またはジクロフェナックとγ-シクロデキストリンをモル 比で約1:2で形成した包接化合物以外の、ジクロフェナックとシクロデキストリ ンから形成された包接化合物である請求項１の化学組成物。 ３． 前記残部がジクロフェナックとγ-シクロデキストリンをモル比で約1:1で 形成した包接化合物である請求項２の化学組成物。 ４． 請求項１に記載の包接化合物を少なくとも80重量％、好ましくは少なくと も90重量％、および特に少なくとも95重量％含む、先行する請求項のいずれかに 記載の化学組成物。 ５． ジクロフェナックが薬学的に許容し得る塩、特にそのナトリウム塩である ことを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の化学組成物。 ６． 先行する請求項のいずれかに記載の化学組成物からなるか、該化学組成物 と更に通常の薬学的補助剤を含む医薬製剤。 ７． 前記製剤が固体状態で乾燥した製剤である請求項６に記載の医薬製剤。 ８． 前記製剤が経口目的である請求項６または７に記載の医薬製剤。 ９． 前記製剤が顆粒剤、錠剤または発泡錠である請求項６から８のいずれかに 記載の医薬製剤。