ES2385267T5 - Ester isopropílico de fluprostenol para uso en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular - Google Patents
Ester isopropílico de fluprostenol para uso en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular Download PDFInfo
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Description
DESCRIPCIÓN
Éster isopropílico de fluprostenol para uso en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular. En particular, la presente invención se refiere al uso de éster isopropílico de fluprostenol que tiene la estructura del compuesto que se muestra en la Tabla 2 a continuación para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, donde el intervalo de dosificación para la administración tópica de éster isopropílico de fluprostenol está entre 0,05 y 10 microgramos por ojo.
El cloprostenol y el fluprostenol, ambos compuestos conocidos, son análogos sintéticos de PGF2a, una prostaglandina (PG) de serie-F de origen natural. A continuación, se muestran las estructuras para PGF2a (I), cloprostenol (II) y fluprostenol (III):
El nombre químico para el cloprostenol es 16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor PGF2a. El monográfico n.° 2397 (página 375) de The Merck Index, 11a Edición (1989) está incorporado en el presente documento como referencia hasta el punto de que describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del cloprostenol. El nombre químico del fluprostenol es 16-(3-trifluorometilfenoxi)-17,18,19,20-tetranor PGF2a. El monográfico n.° 4121 (páginas 656-657) de The Merck Index, 11a Edición (1989) está incorporado en el presente documento como referencia hasta el punto de que describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del fluprostenol. El cloprostenol y el fluprostenol son 16-ariloxi PGs y, además del anillo aromático sustituido, difieren del producto natural PGF2a en que se incluye un átomo de oxígeno en la cadena inferior (omega). Esta interrupción con oxígeno origina una funcionalidad éter.
Las prostaglandinas de origen natural son conocidas por disminuir la presión intraocular (IOP) después de su instilación ocular tópica, pero generalmente provocan una inflamación, así como una irritación superficial caracterizada por hiperemia y edema conjuntival. Se ha observado que numerosas prostaglandinas sintéticas reducen la presión intraocular, pero estos compuestos producen también los efectos secundarios anteriormente mencionados. Se han utilizado varios métodos para intentar superar los efectos oculares secundarios asociados a
las prostaglandinas. Stjernschantz y col. (EP 364 417 A1) han sintetizado derivados o análogos de las prostaglandinas de origen natural para eliminar selectivamente los efectos secundarios indeseados manteniendo el efecto de disminución de la IOP. Otros, incluidos Ueno y col. (EP 330511 A2) y Wheeler (EP 435682 A2) trataron de combinar las prostaglandinas con varias ciclodextrinas.
La publicación de Stjernschantz y col. tiene un interés particular ya que demuestra que algunos análogos de PGF2a modificados sintéticamente conservan el potente efecto de reducción de la IOP del compuesto original (éster isopropílico de PGF2a) disminuyendo a la vez el grado de hiperemia conjuntival. En esta publicación, la única modificación de la estructura de la PG se produce en la cadena omega: la longitud de cadena es de 4-13 átomos de carbono "opcionalmente interrumpidos por, preferentemente, no más de dos heteroátomos (O, S o N)" e incluye un anillo fenilo (sustituido o no sustituido) al final (véase página 3, línea 44 hasta página 4, línea 7). Stjernschantz y col. ejemplifican dos subclases dentro de esta definición:
(1) cadenas omega de carbono solamente, es decir,
y (2) cadenas omega con interrupción de heteroátomos, es decir,
En particular, el análogo 17-fenil-18,19,20-trinor de éster isopropílico de PGF2a (Fórmula 1, n = 2) mostró una mayor separación de las actividades favorables y adversas. Además, el análogo 13,14-dihidro de 17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a éster isopropílico mostró una separación aún más favorable de tales actividades. Tanto el 17-fenil PGF2a como su congénere 13,14-dihidro entran en las subclases anteriores (Fórmula 1, cadenas omega con solo carbono). En otros análogos sintéticos que emplean el sustituyente fenilo al final de la cadena omega se examinaron efectos de alargamiento de la cadena, contracción de la cadena y sustitución del anillo fenilo. Sin embargo, estos análogos no mostraron ninguna mejora terapéutica aparente con respecto a la formulación preferente, 13,14-dihidro-17-fenil-18.19.20- trinor de éster isopropílico de PGF2a.
Debido a la presencia de una interrupción con el heteroátomo (O) en la cadena omega, tanto el cloprostenol como el fluprostenol están incluidos genéricamente en la subclase definida por Stjernschantz y col. en la fórmula 2. Sin embargo, Stjernschantz y col. no mencionan específicamente ningún compuesto y el descubrimiento se refiere principalmente a cadenas omega de carbono solamente. El único ejemplo de cadena omega interrumpida por un heteroátomo, que se muestra en Stjernschantz y col. es 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor de éster isopropílico de PGF2a (véase Fórmula 2, n = 1). Los datos de la IOP mostrados por Stjernschantz y col. para el 16-fenoxi-17.18.19.20- tetranor éster isopropílico de PGF2a (véase Stjernschantz y col., página 17, Tabla V) indican un incremento inicial de la IOP (1-2 horas después de la administración) seguido por una disminución. Además, este compuesto provoca una hiperemia inaceptable (véase Stjernschantz y col., Tabla IV, línea 40). Resumiendo, los datos de Stjernschantz y col. indican que la clase subgenérica de cadena omega interrumpida con oxígeno (véase la fórmula 2) muestra un perfil terapeútico inaceptable.
También se hace referencia a los siguientes documentos.
La EP 0603800, que pertenece a la técnica anterior bajo el Artículo 54(3) EPC, describe una composición oftálmica para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, comprendiendo dicha composición una combinación de determinadas prostaglandinas de las clases F y E. En el ejemplo E de EP 0 603 800 (que es el objeto de la excepción de las reivindicaciones) se describe una proporción del compuesto (F) del 0,0001 % en peso, un 0,001 % en peso de éster isopropílico de fluprostenol, un 0,01 % en peso de cloruro de benzalconio, un 0,1 % en peso de dextrano 70, un 0,05 % en peso de edetato de disodio, un 0,12 % de cloruro de potasio, un 0,77 % en peso de cloruro sódico, un 0,3 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, HCl y/o NaOH parta ajustar el pH y agua purificada
hasta el 100 %, donde el compuesto (F) tiene la fórmula siguiente:
O.F. Woodward y col., Journal of Lipid Mediators, 6 (1993) 545-553, es un estudio académico que caracteriza los receptores mediante el uso de ensayos de unión a radioligandos.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora de forma inesperada que el éster isopropílico de fluprostenol que tiene la estructura del compuesto que se muestra en la Tabla 2 a continuación y donde el intervalo de dosificación para la administración tópica de éster isopropílico de fluprostenol está entre 0,05 y 10 microgramos por ojo, muestra una reducción de la IOP que los compuestos de Stjernschantz y col., presentando a su vez un perfil de efectos secundarios similar o más bajo. En particular, parece que la adición de un grupo trifluorometilo en la posición meta del anillo fenoxi al final de la cadena omega proporciona un compuesto que permite una excelente reducción de la IOP sin los efectos secundarios significativos encontrados con otros compuestos muy similares.
Además, se ha descubierto también de manera inesperada que el éster isopropílico de fluprostenol que tiene la estructura del compuesto que se muestra en la Tabla 2 a continuación y donde el intervalo de dosificación para la administración tópica de éster isopropílico de fluprostenol está entre 0,05 y 10 microgramos por ojo es útil en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular. En particular, la aplicación tópica de las composiciones oftálmicas que comprenden este novedoso análogo de fluprostenol da como resultado una reducción significativa de la IOP.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que muestra las señales de hiperemia relativa (acumulativa) de cinco compuestos sometidos a prueba (véase Tabla 2, a continuación), uno de los cuales es un compuesto de la presente invención.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos de disminución relativa de la IOP de cinco compuestos sometidos a prueba (véase Tabla 2, a continuación), uno de los cuales es un compuesto de la presente invención. La dosis para cada uno de los compuestos sometidos a prueba fue de 0,3 ^g.
La Figura 3 es un gráfico similar al de la Figura 2, que muestra los efectos de disminución relativa de la IOP a distintas concentraciones de A (éster isopropílico de cloprostenol) y E (13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a, éster isopropílico).
Descripción detallada de la invención
El compuesto de la presente invención se representa por la siguiente fórmula general:
donde
R1 = H; alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificada; acilo C1-C12 de cadena lineal o ramificada; cilcoalquilo C3-Cs; un resto salino catiónico; o un resto amina farmacéuticamente aceptable;
R2, R3 = H o alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada; o R2 y R3 tomados conjuntamente pueden representar
O;
X = O, S o CH2;
= representa cualquier combinación de un enlace simple o un enlace doble cis o trans para la cadena alfa (superior); y un enlace simple o un enlace doble trans para la cadena omega (inferior);
Rg = H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada o acilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada;
R11 = H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada o acilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada;
Y = O; o H y OR15 en cualquier configuración, donde R15 = H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada o acilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada;
Z = Cl o CF3;
con la condición de que cuando R2 y R3 tomados conjuntamente representen O, entonces R1 t acilo C1-C12 de cadena lineal o ramificada; y cuando R2 = R3 = H, entonces R1 t un resto salino catiónico o un resto amina farmacéuticamente aceptable.
Debido a que son bien conocidas las reacciones de esterificación, éstas no se describen detalladamente aquí.
Se hace referencia al éster isopropílico de cloprostenol (Tabla 2, compuesto A), éster isopropílico de fluprostenol (compuesto B), la forma 3-oxa del éster isopropílico de cloprostenol (Tabla 1, compuesto 5), 13,14-dihidroéster isopropílico de fluprostenol (compuesto 6), cloprostenol-1-ol (compuesto 7) y pivalato de 13,14-dihidrocloprostenol-1-ol (compuesto 3).
Los compuestos de fórmula (IV) son útiles para reducir la presión intraocular y, por lo tanto, en el tratamiento del glaucoma. La vía de administración preferente es la vía tópica. El intervalo de dosificación para la administración tópica está entre 0,05 y 10 pg/ojo. El compuesto de la presente invención puede administrarse como soluciones, suspensiones o emulsiones (dispersiones) en un vehículo oftálmico adecuado.
Para elaborar composiciones de administración tópica, el compuesto de la presente invención se formula generalmente en solución conteniendo entre aproximadamente el 0,00003 hasta aproximadamente el 3 por ciento en peso (% en peso) de agua a un pH entre 4,5 y 8,0. El compuesto se formula preferentemente conteniendo entre aproximadamente un 0,0003 y aproximadamente un 0,3 % en peso y, con más preferencia, entre aproximadamente un 0,003 y aproximadamente un 0,03 % en peso. Aunque la dosificación exacta se deje a juicio del clínico, se recomienda que la solución resultante se aplique tópicamente colocando una gota en cada ojo, una o dos veces al día.
Otros ingredientes cuya utilización puede resultar deseable para su uso en las preparaciones oftálmicas de la presente invención incluyen conservantes, codisolventes y agentes de viscosidad.
Conservantes antimicrobianos:
Los productos oftálmicos normalmente se envasan en forma multidosis, lo que suele requerir la adición de conservantes para impedir la contaminación microbiana durante su utilización. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparaben, propilparaben, alcohol feniletílico, edetato de disodio, ácido sórbico, Onamer M®, u otros agentes conocidos por los especialistas en este campo. Estos conservantes se emplean normalmente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 1,0 % en peso.
Codisolventes:
Las prostaglandinas, y particularmente sus derivados éster, poseen típicamente una solubilidad limitada en agua y, por ello, pueden necesitar un agente surfactante u otro codisolvente apropiado en la composición. Estos codisolventes incluyen: polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic® F-68, F-84 y P-103; Tyloxapol®; Cremophor® EL, dodecilsulfato de sodio; glicerol; PEG 400; propilenglicol; ciclodextrinas; u otros agentes conocidos por los especialistas en este campo. Estos codisolventes se emplean normalmente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % en peso.
Agentes de viscosidad:
Puede ser deseable una viscosidad superior a la de las soluciones acuosas simples para incrementar la absorción ocular del compuesto activo, para reducir la variabilidad en la distribución de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación y/o en otros casos para mejorar la formulación oftálmica. Estos agentes de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los especialistas en este campo. Estos agentes se emplean típicamente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % en peso.
Tabla 1
En los ejemplos siguientes se utilizan las siguientes abreviaturas estándar: g = gramos (mg = miligramos); mol = moles (mmol = milimoles); % mol = por ciento molar; ml = mililitros; mm Hg = milímetros de mercurio; pf = punto de fusión; pe = punto de ebullición; h = horas; y min = minutos. Además, "RMN" se refiere a la espectroscopía de resonancia magnética nuclear y "CI MS" se refiere a la espectrometría de masas en ionización química.
Ejemplo 1 (Referencia): Síntesis de 3-oxacloprostenol (5)
Se mezclaron conjuntamente acetona (320 ml), 75 g (450 mmol) de bromoacetato de etilo, y 40,0 g (310 mmol) de 3-clorofenol, luego se añadieron 69,8 g (505 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se agitó mecánicamente y se calentó a reflujo durante 4 h y, tras ser enfriada a temperatura ambiente, se vertió en 350 ml de acetato de etilo. A continuación, se añadieron con precaución 400 ml de HCl 1 M, teniendo cuidado de evitar una excesiva formación de espuma. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo por partes con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, concentraron, y el sólido resultante se recristalizó a partir de hexano para proporcionar 58 g (87 %) de 10 en forma de un sólido de color blanco, pf = 39 40 °C. RMN 1H 87,20-7,08 (m, 1 H), 6,95-6,82 (m, 2 H), 6,75-6,70 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
B: [3-(3-clorofenoxi)-2-oxoprop-1-¡l1fosfonato de dimetilo (11)
A 20,6 g (166 mmol, 238 mol%) de metilfosfonato de dimetilo en 110 ml de THF a -78 °C se le añadieron, gota a
gota, 65 ml (162 mmol, 232 % mol) de una solución de n-BuLi 2,5 M en hexano. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 1 h adicional, después de lo cual se añadieron gota a gota 15,0 g (69,9 mmol) del ariloxi éster 10 en 40 ml de THF. La reacción se agitó durante 1 h y después se desactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se vertió en 200 ml de una mezcla 1/1 de NaCl saturado/acetato de etilo, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, para proporcionar 20,5 g (100 %) de 11 en forma de un aceite viscoso. RMN 1H 87,22 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,05-6,90 (m, 2 H), 6,85-6,78 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,27 (d, J =22,8 Hz, 2 H).
C: (3aR,4R,5R,6aS)-5-(benzoiloxi)-4-r(E)-4-(3-clorofenoxi)-3-oxo-1-butenil1hexahidro-2H-ciclopentarb1furan-2-ona (13)
El fosfonato 11 (20,5 g, 70,0 mmol), 2,6 g (62 mmol) de LiCl y 200 ml de THF se mezclaron conjuntamente a 0 °C y se añadieron 6,10 g (60,4 mmol) de NEt3. Después, se añadió gota a gota el aldehido 12 (14,0 g, 51,1 mmol) disuelto en 50 ml de CH2Cl2. Después de 1 h, el medio se vertió en 200 ml de una mezcla 1/1 de NH4Cl saturado/acetato de etilo, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3/2, para proporcionar 16,2 g (72 %) de 13 en forma de un sólido cristalino de color blanco, pf = 101,0-102,0 °C. RMN 1H 88,0-7,9 (m, 2 H), 7,62-7,52 (m, 1 H), 7,50-7,38 (m, 2 H),7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,0-6,82 (m, 3 H), 6,75-6,70 (m, 1 H), 6,54 (d,J = 15,1 Hz, 1 H), 5,32 (c, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,12-5,05 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,0-2,8 (m, 3 H), 2,7-2,2 (m, 3 H).
D: (3aR,4R,5R,6aS)-5-(benzoiloxi)-4-r(E)-(3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenil1-hexahidro-2H-ciclopentarb1furan-2-ona (14)
A una solución de 9,70 g (22,0 mmol) de la enona 13 en 60 ml de THF a -23 °C se le añadió gota a gota una solución de 11,1 g (34,6 mmol) de (-)-B-clorodiisopino-alcanfeilborano en 30 ml de THF. Después de 4 h, la reacción se desactivó mediante la adición gota a gota de 5 ml de metanol y después se calentó a temperatura ambiente. Después de verterla en 200 ml de una mezcla 2/1 de acetato de etilo/NH4Cl saturado, se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3/2, para proporcionar 4,7 g (48 %) de 14 en forma de un sólido de color blanco, pf = 101,0-102,5 °C. RMN 1H 88,05-7,95 (m, 2 H), 7,62-7,40 (m, 3 H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,0-6,92 (m, 1 H), 6,85 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,77-6,70 (m, 1 H), 5,85 (d de d, J = 6,2, 15,5 Hz, 1 H), 5,72 (d de d, J = 4,5, 15,5 Hz, 1 H), 5,30 (c, J = 5,8 Hz, 1 H), 5,12-5,04 (m, 1 H), 4,58-4,48 (m, 1 H), 3,92 (d de d, J = 3,5, 9,3 Hz, 1 H), 3,80 (d de d, J = 7,3, 9,4 Hz, 1 H), 2,9-2,2 (m, 8 H).
E: (3aR,4R,5R,6aS)-4-r(E)-(3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1-butenil1hexahidro-5-(tetrahidropiran-2-ilox¡)-2H-ciclopentarb1furan-2-ona (16)
A una mezcla de 5,1 g (11,5 mmol) de 14 en 200 ml de metanol se le añadieron 1,7 g (12 mmol) de K2 CO3. Después de 1 h, se vertió la mezcla en 100 ml de HCl 0,5 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (2 x 100 ml) y NaCl saturado (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 4,85 g de diol en bruto 15, que se utilizó en la siguiente fase sin más purificación.
A una mezcla de 4,85 g del 15 en bruto y 2,4 g (28 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano en 75 ml de CH2Cl2 a 0 °C, se le añadieron 370 mg (1,9 mmol) de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Después de agitar durante 45 min, el medio se vertió en 40 ml de NaHCO3 saturado, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2 (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexano, para proporcionar 6,0 g (100 %) de 16 en forma de un aceite. RMN 1H (CDCh) 8 (solo picos característicos) 7,25-7,14 (m, 1 h ), 6,956,87 (m, 2 H), 6,83-6,72 (m, 1 H), 5,8-5,4 (m, 4 H), 5,1-4,8 (m, 2 H).
F: (13E)-(9S.11R.15R)-11.15-b¡s(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-16-(3-clorofenox¡)-2.3.4.5.6.17.18.19.20-nonanor-9-trietilsililoxi-13-prostenol trietilsilil éter (18)
A una suspensión de 400 mg (10,5 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 20 ml de THF a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 4,5 g (8,8 mmol) de la lactona 16 en 20 ml de THF. Después de 1 h a 0 °C, se vertió cuidadosamente la mezcla en 100 ml de una mezcla 1/1 de NH4Cl saturado/acetato de etilo enfriados en hielo. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4,5 g (100 %) del diol 17, que se utilizó en la siguiente fase sin más purificación.
Se añadió cloruro de trietilsililo (3,0 g, 20 mmol) a una mezcla de 4,5 g (8,8 mmol) de 17 en bruto, 40 ml de DMF, 1,85 g (27,0 mmol) de imidazol, y 310 mg (2,5 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 2 h, se vertió la
reacción en 100 ml de una mezcla 1/1 de acetato de etilo/NH4Cl saturado, se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 25 ml), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 20 % de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 5,2 g (80 %) de 18.
RMN 1H (CDCla) 8 (solo picos característicos) 7,22-7,12 (m, 1 H), 6,956,88 (m, 2 H), 6,83-6,71 (m, 1 H), 5,8-5,4 (m, 4 H), 5,1-4,8 (m, 2 H), 1,0-0,85 (m, 18 H), 0,7-0,5 (m, 12 H).
G: (13E)-(9S.11R.15R)-11.15-b¡s(tetrah¡drop¡ran-2-¡lox¡)-16-(3-clorofenox¡)-2.3.4,5.6.17.18.19.20-nonanor-9-trietilsililoxi-13-prostenal (19)
A una mezcla de 1,6 g (12,6 mmol) de cloruro de oxalilo y 15 ml de CH2Cl2 a - 78 °C se le añadió gota a gota una solución de 1,54 g (19,7 mmol) de DMSO en 2 ml de CH2Cl2. A los 10 min se añadieron gota a gota 4,6 g (6,2 mmol) del bis-silano 18 en 8 ml de CH2Cl2. A los 95 min se añadieron 3,0 g (30 mmol) de NEt3. Después, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en 70 ml de NH4Cl saturado. Se extrajo la solución con CH2Cl2 (3 x 70 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 20 % de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 2,06 g (53 %) de 19 así como 1,5 g (26 %) de 18 recuperado. RMN 1H (CDCla) 5 (solo picos característicos) = 9,78 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,22-7,12 (m, 1 H), 6,95-6,88 (m, 2 H), 6,83-6,71 (m, 1 H), 5,8-5,4 (m, 4 H), 5.1-4.8 (m, 2 H), 1,0-0,85 (m, 18 H), 0,70,5 (m, 12 H).
H: éster metílico del ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-11,15-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-clorofenoxi)-2.3.4.17.18.19.20- heptanor-9-tr¡et¡ls¡l¡lox¡-5,13-prostad¡eno¡co (21)
A una solución de 1,35 g (4,24 mmol) del fosfonato 20 y 2,60 g (9,84 mmol) de 18-corona-6 en 20 ml de THF a -78 °C se le añadieron gota a gota 6,9 ml (3,45 mmol) de una solución 0,5 M de hexametildisilazano de potasio en tolueno. Después de agitación durante 15 min, se añadió gota a gota una solución de 1,65 g (2,64 mmol) del aldehído 19 en 20 ml de THF. Una hora después, se vertió la mezcla en 100 ml de NH4Cl saturado/acetato de etilo 1/1, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 20 % de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 1,135 g (63 %) de 21. RMN " h (CDCls) 5 (solo picos característicos) = 7,22-7,11 (m, 1 H), 6,976,86 (m, 2 H), 6,85-6,75 (m, 1 H), 6,4-6,2 (m, 1 H), 5,8-5,32 (m, 3 H), 3,66 (s, 3 H).
I: (5Z, 13E)-(9S, 11R,15R)-11,15-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-clorofenoxi)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-9-tr¡et¡ls¡l¡lox¡-5,13-prostad¡en-1 -ol (22)
A una solución de 850 mg (1,25 mmol) del éster 21 en 10 ml de THF a 0 °C se le añadieron 2,4 ml (3,6 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M en tolueno. Después de 1 h se vertió la mezcla en 20 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta alcanzar 800 mg (98 %) de 22 en forma de un aceite. RMN 1H (CDCh) 5 (solo picos característicos) = 7,25-7,15 (m, 1 H), 6,976,90 (m, 2 H), 6,86-6,75 (m, 1 H), 5,81-5,41 (m, 4 H).
J: éster isoporpílico del ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-11,15-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-clorofenoxi)-3-oxa-17.18.19.20- tetranor-9-tr¡et¡ls¡l¡lox¡-5,13-prostad¡eno¡co (23)
A una solución de 415 mg (6,37 mmol) del alcohol 22 en 4 ml de THF a -78 °C se le añadieron gota a gota 0,35 ml (0,87 mol) de una solución de n-BuLi 2,5 M en hexano. A los 15 min, esta solución se transfirió por medio de una jeringuilla a una solución a -78 °C de 195 mg (1,08 mmol) de bromoacetato de isopropilo en 2 ml de THF. Se mantuvo la mezcla a -78 °C durante 40 min, se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche, y después, se vertió en 20 ml de una mezcla 1/1 de NH4Cl saturado/acetato de etilo. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (un 20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 242 mg (53 %) de 23 en forma de un aceite. RMN 1H (CDCh) 5 (solo picos característicos) = 7,24 7,15 (m, 1 H), 6,976,90 (m, 2 H), 6,86-6,75 (m, 1 H), 5,81-5,41 (m, 4 H), 1,57 (d, J = 5,7 Hz, 6 H).
K: éster isopropílico del ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-16-(3-clorofenoxi)-3-oxa-17,18,19,20-tetranor-9,11,15-tr¡h¡drox¡-5,13-prostad¡eno¡co (5)
A una solución de 230 mg (0,32 mmol) del silano 23 en 5 ml de THF a temperatura ambiente se le añadieron 0,33 ml (0,33 mmol) de una solución 1 M de Bu4NF en THF. Después de 20 min, se vertió la reacción en 4 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1/1), para proporcionar 126 mg (65 %) de un compuesto desililado 24.
A 120 mg de 24 en 5 ml de metanol se le añadieron 0,4 ml de HCl 2 M. Después de 1 h, la mezcla se añadió a 3 ml de NaHCO3 saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo ( 3 x 8 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron. Después, el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 54 mg (56 %) de 5. RMN 13C (CDCla) 5169,92 (C), 159,26 (C), 135,13 (CH), 134,95 (CH), 134,81 (C), 124,93 (CH), 121,22 (CH), 115,06 (CH), 113,08 (CH), 77,75 (CH), 72,02 (CH), 71,94 (CH2), 70,76 (CH2), 68,77 (CH), 67,78 (CH2), 66,50 (CH2), 55,46 (CH), 49,93 (CH), 42,47 (CH2), 25,85 (CH2), 21,75 (CH3) CI MS: m/z calc. para C24H34O7Ch (MH+) 469,1993, encontrada 469,1993.
Ejemplo 2 (Referencia): Síntesis de éster isopropílico de 13,14-dihidrofluprostenol
A: (3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-5-hidroxi-4-[(3R)-4-(3-trifluorometilfenoxi)-3-hidroxi-1-butil1-2H-ciclopenta[b1furan-2-ona (26)
Una mezcla de 1,2 g (3,2 mmol) del diol 25 (para la síntesis del diol 25 véase la Patente de Estados Unidos 4.321.275) y 0,05 g de Pd/C al 10 % (peso/peso) en 20 ml de metanol se hidrogenó a 0,21 MPa (30 psi) durante 1,5 horas. Después de filtración a través de un lecho corto de Celite, su concentración proporcionó 1,2 g de 26 en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCla) 57,44 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 4,95 (dt, 1 H), 4,15-3,80 (m, 4 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1H), 2,1-1,3(m, 6 H).
B: (3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-[(3R)-4-(3-trifluorometilfenoxi)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1-butil1-2H- ciclopenta[b1furan-2-ona (27)
Una mezcla de 1,2 g (3,2 mmol) del diol 26 y 0,05 g de monohidrato de ácido p- toluensulfónico en 100 ml de CHaCh
a 0 °C se trató con dihidropirano (1,1 ml, 12 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a 0 °C. Después de verterla en NaHCO3 saturado, se separaron las fases y se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1/1, hexano/EtOAc) para proporcionar 1,1 g de 27 en forma de un aceite transparente, incoloro. RMN rH (CDCls) 88,04 (dd, J = 7,0, 1,6, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 4,95 (dt, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,7 (m, 2 H), 4,15-3,80 (m, 4 H), 3,5 (m, 2 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1-1,3 (m, 6 H).
C: éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-11,15-8/s(tetrahidropiran-2-iloxi)-9-hidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-(3-tr¡fluorometilfenox¡)-5-prosteno¡co (31)
A una solución de 2,1 g (3,9 mmol) de 27 en 100 ml de THF a -78 °C se le añadieron 3,9 ml (5,8 mmol) de una solución 1,5 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se agitó la solución durante 2 h, después se desactivó mediante adición secuencial de 0,4 ml de isopropanol a -78 °C seguido de 0,4 ml de agua a 23 °C. Se retiraron los volátiles a baja presión y la solución acuosa se extrajo con Et2O/EtOAc (1/1). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 1,9 g del lactol 28.
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml equipado de un agitador mecánico y un termómetro se le añadieron DMSO anhidro (100 ml) y NaH (dispersión al 80% en aceite mineral; 0,48 g, 16 mmol). Se calentó la mezcla a 75 °C (interno) durante 30 min, después de lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió bromuro de fosfonio 29 (3,5 g, 8 mmol). Después de la agitación durante 30 minutos, se añadieron 1,9 g (3,5 mmol) del lactol 28 en 50 ml de DMSO y se calentó la solución resultante a 50 °C durante 2 h y después, se llevó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se vertió la solución en 100 ml de agua y se añadieron aproximadamente 2 ml de NaOH al 50 %. Se extrajo la fase acuosa con éter (3 x 100 ml), después se hizo ácida (pH = 5,5) mediante adición de una disolución de ácido cítrico al 10 % y se extrajo con Et2O:hexano 2:1 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,9 g de 30 en forma de un aceite incoloro.
A 1,9 g del ácido carboxílico 30 disuelto en 10 ml de acetona se le añadieron 0,95 g (6,0 mmol) de DBU y 1,0 g (6,1 mmol) de yoduro de isopropilo a 23 °C. Después de 16 h, la solución se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con 100 ml de EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (3/2, hexano/EtOAc) para proporcionar 1,9 g del éster isopropílico 31en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCls) 87,44 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,12 (dd, 2 H), 5,5-5,3 (m, 2 H), 4,99 (heptete, 1 H) 4,15-3,80 (m, 4 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2.1-1.3 (m, 24 H), 1,23 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H) D: éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-17,18,19,20-tetranor-16-(3-trifluorometil)-9,11,15-trihidroxi-5-prostenoico (6)
Se disolvió el éster 31 (1,9 g, 2,8 mmol) en 14 ml de una mezcla AcOH/THF/H2O (4/2/1) y se calentó la solución a 50 °C durante 1 h, se dejó enfriar a 23 °C, se vertió en una disolución saturada de NaHCO3, y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml) y EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (1/1, hexano/EtOAc) para proporcionar 0,5 g del triol 6 en forma de un aceite transparente, incoloro. RMN 1H (CDCla) 87,44 (t, J = 7,8, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,8, 2,0, 1 H), 7,12(ddd, J = 15,6, 7,2, 2,0, 2 H), 5,5-5,3 (m, 2 H), 4,99 (heptete, J = 6,3, 1 H), 4,15-3,80 (m, 4 H), 3,2 (d, 1 H), 2,95 (s, 1 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,75 (d, J = 5,9, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2.1-1.3 (m, 24 H), 1,23 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H). CMR (CDCls) 8173,5, 158,7, 132,1, 131,5, 130,0, 129,5, 129,2, 123,3, 120,8, 117,7, 117,6, 111,4, 111,4, 78,6, 74,4, 72,4, 69,9, 67,6, 52,6, 51,7,42,5, 34,0, 31,5, 29,4, 26,8, 26,6, 24,9, 21,7.
Ejemplo 3 (Referencia): Síntesis de cloprostenol-1-ol (7)
A: éster isopropílico de ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-11,15-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-clorofenoxi)-9-hidroxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico (34)
Se añadió gota a gota una solución 1,5Mde hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (10 ml, 15 mmol) a una solución de 5,8 g (11,4 mmol) de la lactona 16 en 55 ml de THF a -78 °C. Después de 1 h, se añadieron gota a gota 10ml de metanol, y la mezcla se agitó durante 10 min a -78 °C antes de calentarse a temperatura ambiente. La mezcla se vertió entonces en 100 ml de una solución 1/1 de acetato de etilo/tartrato de sodio-potasio, acuoso, saturado y se agitó. Después de separar las capas, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (3/2, acetato de etilo/hexano) para proporcionar 4,4 g (76 %) del lactol 33, que se utilizó inmediatamente en la fase siguiente.
Se añadió gota a gota una solución de 1M de t-butóxido de potasio en THF (50,0 ml) a 12,1 g (27,3 mmol) de la sal de fosfonio 29 en 100 ml de THF a 0 °C. A los 30 min se añadió gota a gota una solución de 4,4 g (8,6 mmol) del lactol 33 en 20 ml de THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vertió entonces la solución en 150 ml de una mezcla 1/1 de acetato de etilo/NH4Cl saturado. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 100ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se volvió a disolver en 80 ml de acetona. A esto, se le añadieron 6,5 g (45 mmol) de DBU seguido de 7,3 g (43 mmol) de yoduro de isopropilo. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se vertió en 100ml de una mezcla 1/1 de acetato de etilo/NH4Cl saturado. Se separaron entonces las capas y después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (40 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 2,92 g (53 % procedente de la lactona 16) del éster 34.
B: (5Z, 13E)-(9S, 11R,15R)-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-9,11,15-trihidroxi-5,13-prostadienol (7)
Se añadió gota a gota una solución de 500 mg (0,79 mmol) de 34 en 10 ml de THF a 61 mg (1,60 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 20 ml de THF a 0 °C. A los 40 min se vertió la reacción en 15 ml de NH4Cl saturado, y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 500 mg del producto en bruto 35.
A una solución de 500 mg de 35 en 20 ml de metanol se le añadieron 0,5 ml de HCl 2 M. Después de 1 h, se desactivó rápidamente la reacción con 20 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc) proporcionó 101 mg (31 % de 34) de 7. RMN 13C (CDCls)6 159,27 (C), 135,44 (CH), 134,82 (C), 130,64 (CH),130,26 (CH), 128,23 (CH), 121,25 (CH), 115,07 (CH), 113,08 (CH), 77,35 (CH), 72,35 (CH), 71,90 (CH2), 70,89 (CH), 62,22 (CH2), 55,40 (CH), 49,87 (CH), 42,79 (CH2), 31,83 (CH2), 26,77 (CH2), 25,60 (CH2), 25,33 (CH2) CI MS: m/z calc. para C22H32O5Ch (MH+)411,1938, encontrado411,1938
Ejemplo 4 (Referencia): Síntesis de pivalato de 13,14-dihidrocloprostenoM- ol (8)
Una mezcla de 2,4 g (5,4 mmol) de 14 y 250 mg de Pd/C al 10 % (peso/peso) en 35 ml de acetato de etilo se hidrogenó a 0,28 MPa (40 psi) durante 1 h. Después de filtración a través de un lecho corto de Celite, el filtrado se evaporó hasta llegar a 2,3 g (100 %) del producto hidrogenado 36.
El benzoato en bruto 36 se disolvió en 25 ml de metanol, y se añadieron 610 mg (4,4 mmol) de K2 CO3. Después de 3,5 h, se vertió la mezcla en 100 ml de agua/acetato de etilo (1/1). Se separaron las capas, y después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (EtOAc) proporcionó 1,50 g (82 %) de 37 en forma de un sólido de color blanco, pf = 102,0-103,5 °C. RMN 1H 87,22 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,0-6,94 (m, 1 H), 6,91-6,88 (t, J = 2,1Hz, 1 H), 6,83-6,77 (m, 1 H), 4,97 (dt, J = 3,0, 8,3 Hz, 1 H), 4,123,91 (m, 3 H), 3,82 (dd, J = 7,4, 9,0 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 8,0, 16,5 Hz, 1 H), 2,6-1,4 (m, 11 H).
B: (3aR,4R,5R,6aS)-4-r(3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)butil1-hexahidro-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2H-ciclopentarblfuran-2-ona (38)
El diol 37 (3,4 g, 10 mmol) y 2,2 g (26 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano se disolvieron en 80 ml de CH2Ch y se añadieron, a 0 °C, 240 mg (1,3 mmol) de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Después de 1 h, se vertió la reacción en 50 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1) para proporcionar 4,5 g (87 %) del éter bis-THP 38.
C: éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-11,15-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(3-clorofenoxi)-9-hidroxi-17.18.19.20-tetranor-5-prosteno¡co (41)
Se añadió una solución 1,5 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,8 ml, 2,7 mmol) a la solución de 1,05 g (2,06 mmol) de 38 en 10 ml de THF a -78 °C. Después de 1 h, se añadieron 4 ml de metanol y se calentó la mezcla a 25 °C, a continuación, se vertió en 40 ml de acetato de etilo/tartrato de sodio-potasio acuoso, saturado (1/1). Se separaron las capas y después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel
de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 740 mg (70 %) del lactol 39.
Se añadió gota a gota una solución 1,5 M de t-butóxido de potasio en THF (8,6 ml, 8,6 mmol) a una mezcla de 15 ml de THF y 1,92 g (4,33 mmol) de la sal de fosfonio 29 a 0 °C. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota una solución de 740 mg (1,45 mmol) del lactol 39en 5 ml de THF y se dejó calentar la reacción hasta 25 °C durante toda la noche. Después, se vertió la mezcla en 100 ml de acetato de etilo/NH4Cl saturado (1/1). Se separaron las capas y después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,6 g del ácido en bruto 40.
El ácido en bruto 40 (1,6 g) se disolvió en 11 ml de acetona y se enfrió a 0 °C, después se añadieron gota a gota a la solución 850 mg (5,6 mmol) de DBU. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C y 30 min a 25 °C, después de lo cual se añadieron 850 mg (5,0 mmol) de yoduro de isopropilo. La reacción se agitó durante toda la noche, se vertió en 100 ml de acetato de etilo/NH4Cl saturado (1/1). Se separaron las capas y después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3/2) para proporcionar 560 mg (61 % procedente del lactol 39) del éster isopropílico 41.
D: pivalato de (5Z)-(9S, 11R.15R)-16-(3-clorofenox¡)-17.18.19.20-tetranor-9,11.15-tr¡h¡drox¡-5-prosten¡lo (8)
Se añadió gota a gota una solución de 400 mg (0,63 mmol) de 41 en 5 ml de THF a una suspensión de 35 mg (0,92 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 5 ml de THF a 0 °C. Después de 2 h, se vertió la reacción en 50 ml de una mezcla al 1/1 de acetato de etilo/NaHCO3 saturado. Se separaron entonces las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 350 mg (95 %) del diol 42.
Se añadió cloruro de pivaloílo (90 mg, 0,75 mmol) a una mezcla de 350 mg (0,60 mmol) de 42, 60 mg (0,76 mmol) de piridina, 22 mg (0,18 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina y 7 ml de CH2Cl2. Después de 1,5 h, se vertió la mezcla en 30 ml de NH4Cl saturado/acetato de etilo (1/1). Se separaron entonces las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3/2) para proporcionar 370 mg (93 %) del pivalato 43.
Se añadió agua (10 gotas) y HCl concentrado (3 gotas) a una solución de 370 mg (0,56 mmol) de 43 en 5 ml de metanol. Después de agitar durante toda la noche, se desactivó rápidamente la reacción mediante adición de 20 ml de NaHCO3 saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3/2), para proporcionar 165 mg (59 %) del triol 8. RMN 13C (CDCh) 8 178,77 (C), 159,27 (C), 134,80 (C), 130,20 (CH),128,62 (CH), 121,19 (CH), 114,97 (CH), 112,97 (CH), 78,50 (CH), 74,46 (CH), 72,31 (CH2), 69,86 (CH), 64,16 (CH2), 52,53 (CH), 51,67 (CH), 42,50 (CH2), 31,51 (CH2), 29,40 (CH2), 28,10 (CH2), 27,12 (CH3), 26,77 (CH2), 26,65 (CH2), 25,77 (CH2)CI MS, m/z calc. para C27H41O6Cl1 (MH+), 497,2670, encontrado 497,2656.
Los estudios detallados en los siguientes Ejemplos 5-9 comparaban la actividad de disminución de la IOP y los efectos secundarios de cinco compuestos: A) éster isopropílico de cloprostenol; B) éster isopropílico de fluprostenol; C) 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor PGF2a, éster isopropílico; D) 17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a, éster isopropílico y E) 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a, éster isopropílico (latanoprost). Las estructuras de estos compuestos vienen indicadas en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2
continuación
Como se observa en la Tabla 2, los cinco compuestos difieren tan solo algo en su estructura; sin embargo, como lo mostrarán los Ejemplos 5 y 6, estas diferencias estructurales aparentemente pequeñas producen unos efectos de disminución de la IOP y unos niveles de hiperemia muy diferentes.
Ejemplo 5
Se probaron los compuestos A-E (Tabla 2 anterior) para estudiar la hiperemia en conejillos de Indias. El objetivo del modelo de hiperemia conjuntival del conejo de Indias consiste en proporcionar una indicación selectiva primaria del potencial de una prostaglandina para inducir hiperemia conjuntival en los seres humanos.
Se mantuvieron los conejillos de Indias en sus jaulas durante el estudio y se sacaron solamente para puntuar y dosificar. Los ojos se evaluaron mediante una lente de aumento con iluminación fluorescente y las puntuaciones sobre la hiperemia conjuntival se registraron en cuanto a la conjuntiva bulbar superior según los siguientes criterios: 0 = Aspecto normal de los vasos en el reborde y en el músculo recto superior
+1 = Dilatación de los vasos normalmente visible en el limbo y en el músculo recto superior
+2 = Rama de vasos en el limbo, nuevos vasos visibles
3 = Nuevos vasos visibles en las zonas conjuntivales bulbares abiertas
+4 = Enrojecimiento difuso en las zonas conjuntivales bulbares abiertas
Las puntuaciones de 0 o 1 indicaban que no había hiperemia y las puntuaciones 2-4 indicaban hiperemia (indicando una puntuación 4 la mayor hiperemia). Se permitieron solamente puntuaciones enteras con el fin de minimizar la subjetividad.
Las observaciones de control se realizaron antes de la dosificación unilateral con una parte alícuota de 10 j l de la formulación de prostaglandina a probar o de la formulación control, seguidas de observaciones tras 1, 2, 3 y 4 horas después de la dosificación. Los grupos estaban compuestos normalmente de 4 animales, pero se ampliaban hasta ocho animales por grupo. Los resultados del estudio aparecen en la Tabla 3 siguiente, como frecuencia porcentual de cada puntuación, y en la Figura 1 como incidencia porcentual de hiperemia, definida como porcentaje de las puntuaciones de 2 o 3 con respecto al número total de observaciones por cada dosis.
Análisis:
El compuesto C (16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor PGF2a, éster isopropílico) produce una hiperemia significativa a dosis bajas, y a dosis de 0,3 y 1,0 |jg, todos los ojos recibieron una o más puntuaciones de 3. El compuesto D (17-fenil-18,l9,20-trinor PGF2a, éster isopropílico) produce menos hiperemia que el compuesto C, pero significativamente más que el compuesto E (13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a, éster isopropílico), la cual produce hiperemia leve. La hiperemia producida por el compuesto A (éster isopropílico de cloprostenol) y el compuesto B (éster isopropílico de fluprostenol) parece ser intermedia entre la del compuesto D y el compuesto E, pero este grado de hiperemia también es leve, y no puede distinguirse de la producida por el compuesto E.
Ejemplo 6
En el siguiente estudio se probaron los compuestos A-E (Tabla 2 anterior) para determinar el efecto de reducción de la IOP en los ojos del mono Cynomolgus.
Se realizó previamente a los ojos derechos de los monos Cynomolgus utilizados en este estudio una trabeculoplastia láser para inducir la hipertensión ocular en el ojo tratado con láser. Los animales fueron amaestrados para sentarse en sillas estrechas y condicionados para aceptar procedimientos experimentales sin restricción química. La IOP se determinó con un neumatonómetro después de una ligera anestesia corneal con proparacaína diluida. El protocolo de prueba incluía un régimen de tratamiento de cinco dosis debido a la normal respuesta retardada a las prostaglandinas. Las formulaciones de prueba designadas se administraron a los ojos derechos sometidos a láser, y los ojos izquierdos normales permanecieron sin tratamiento, aunque les hicieron mediciones de la IOP. Los valores de control de la IOP se determinaron antes del tratamiento con la formulación de prueba, y se determinó entonces la IOP de 1 hasta 7 horas después de la primera dosis, 16 horas después de la cuarta dosis y de 1 a 4 horas después de la quinta dosis. Los resultados se presentan en las Tablas 4 y 5 siguientes, y en las Figuras 2 y 3, como reducción porcentual media de la IOP a partir de la línea de control ± SEM. Las dosis de prostaglandina están en microgramos de compuesto contenido en cada tratamiento con 10 j l de la formulación de prueba. En la Tabla 4, la misma cantidad (0,3 jg ) de cada uno de los compuestos A-E se comparó en cuanto a la reducción de la IOP. En la Tabla 5, varias cantidades del compuesto A (0,3 y 1,0 jg ) se compararon con varias cantidades del compuesto E (0,3, 1,0 y 3,0 jg ) con el fin de determinar las respuestas a las dosis de los dos distintos compuestos.
T l 4 R i n r n l l I P n m n n m l m i l r
T l m r i n l r i n r n l l I P
continuación
Análisis:
La Tabla 4 muestra que los compuestos A, B, C y D producen grados similares de reducción de la IOP a dosis de 0,3 |jg; sin embargo, el compuesto E es esencialmente inactivo a esta dosis.
En la Tabla 5 se observa que la reducción de la IOP con 1 jg del compuesto A es superior a la producida por 0,3 jg del compuesto A, y la respuesta a cualquiera de estas dosis del compuesto A es mayor que la reducción máxima producida por cualquiera de las dosis del compuesto E. Estas observaciones indican que el compuesto A (éster isopropílico de cloprostenol) es más potente y que produce una respuesta máxima mayor para la reducción de la Io P que el compuesto E (13,14- dihidro-17-fenil-18,19, 20-trinor PGF2a).
Ejemplo 7
Es sabido que los análogos de PGF2a contraen el esfínter del iris de los gatos y este ensayo es una referencia generalmente aceptada para su actividad. Por esta razón, el diámetro de la pupila de los gatos puede utilizarse para definir la actividad de los análogos de PGF2a y, tal como se demostró en Stjernschantz and Resul (Drugs Future, 17: 691-704 (1992)), predecir la potencia de reducción de la IOP.
Por tanto, los compuestos de la presente invención fueron estudiados en cuanto a la constricción de las pupilas del gato. En la Tabla 6 siguiente se muestran los datos para los compuestos 6 , 7 y 8. La respuesta se cuantificó como valores de Área-i-5 (área por debajo del diámetro de la pupila con respecto a curva temporal de 1 a 5 horas), y la dosis de respuesta equivalente (ED5) se estima a partir de sus relaciones de respuesta a la dosis.
Tabla 6 Respuesta del diámetro de la Pupila del gato
Compuesto ed5 (Mg)
éster isopropílico de PGF2a 0,02
éster isopropílico de cloprostenol 0,01
6 0,2
7 0,02
8 0,06
Análisis
Los dos compuestos convencionales, éster isopropílico de PGF2a y éster isopropílico de cloprostenol, produjeron un cambio notable en el diámetro pupilar del gato, mostrando valores ED5 de 0,02 y 0,01 jg, respectivamente. El compuesto 7 (cloprostenol-1-ol) y el compuesto 8 (pivalato de 13,14-dihidrocloprostenol-1-ol), mostró una potencia casi equivalente. El éster isopropílico de 13,14-dihidrofluprostenol (compuesto 6) tenía aproximadamente un orden de magnitud menos potente, con un ED5 de 0,2 jg.
Ejemplo 8
En el estudio presentado a continuación, el compuesto 6 (Tabla 1 anterior) fue sometido a prueba para estudiar el efecto de reducción de la IOP en los ojos del mono Cynomolgus.
Los ojos derechos de los monos Cynomolgus utilizados en este estudio fueron tratados previamente por trabeculoplastia láser para inducir hipertensión ocular en el ojo sometido a láser. Los animales fueron amaestrados para sentarse en sillas estrechas y condicionados para aceptar procedimientos experimentales sin restricción química. La IOP se determinó con un neumatonómetro después de una ligera anestesia corneal con proparacaína diluida. El protocolo de prueba incluía un régimen de tratamiento de cinco dosis debido a la normal respuesta retardada a las prostaglandinas. Las formulaciones de prueba designadas se administraron a los ojos derechos sometidos a láser, y los ojos izquierdos normales permanecieron sin tratamiento, aunque se tomaron medidas de la IOP. Los valores de control de IOP se determinaron antes del tratamiento con la formulación a probar, y se determinó entonces la IOP de 1 hasta 7 horas después de la primera dosis, 16 horas después de la cuarta dosis y de
1 a 4 horas después de la quinta dosis.
La dosis de respuesta equivalente (ED20) se estima a partir de las relaciones de respuesta de la dosis que se supone produce un 20 % de reducción máxima en la IOP.
Tabla 7 IOP respuesta del mono
Compuesto ED20 (Mg)
éster isopropílico de PGF2a 0,4
R2, R3 = 0,3
Análisis
Como puede verse en la Tabla 7 anterior, el compuesto 6, el análogo 13,14-dihidro de fluprostenol, era bastante potente en el modelo de IOP del mono, produciendo una reducción del 20 % a 0,3 |jg. Esta era todavía más potente que en el compuesto convencional, éster isopropílico de PGF2a.
Ejemplo 9
Las siguientes Formulaciones 1-8 son composiciones farmacéuticas representativas de uso tópico para la reducción de la presión intraocular. Cada una de las Formulaciones 1 a 8 puede ser formulada de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
FORMULACIÓN 1 (Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso)
éster isopropílico de cloprostenol (Tabla 2, Compuesto A) 0,002
Dextran 70 0,1
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,3
Cloruro de sodio 0,77
Cloruro de potasio 0,12
EDTA de disodio (edetato de disodio) 0,05
Cloruro de benzalconio 0,01
HCl y/o NaOH pH 7,2-7,5
Agua purificada c.s. hasta100 %
FORMULACIÓN 2 (Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso)
Cloprostenol, éster t-butílico 0,01
Fosfato de sodio monobásico 0,05
Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0,15
Cloruro de sodio 0,75
EDTA de disodio (edetato de disodio) 0,01
Cloruro de benzalconio 0,02
Polisorbato 80 0,15
HCl y/o NaOH pH 7,3-7,4
Agua purificada c.s. hasta100 %
FORMULACIÓN 3 (Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso)
Cloprostenol, éter metílico 0,001
Dextran 70 0,1
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5
Fosfato de sodio monobásico 0,05
Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0,15
Cloruro de sodio 0,75
EDTA de disodio (edetato de disodio) 0,05
Cloruro de benzalconio 0,01
NaOH y/o HCI pH 7,3-7,4
Agua purificada c.s. al 100 %
FORMULACIÓN 4 (Invención)
Ingredientes Cantidad (% en peso) Fluprostenol éster isopropílico (Tabla 2, Compuesto B) 0,003 Fosfato de sodio monobásico 0,05 Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0,15 Cloruro de sodio 0,75 EDTA de disodio (edetato de disodio) 0,05 Cloruro de benzalconio 0,01 HCl y/o NaOH pH 7,3-7,4 Agua purificada c.s. al 100 % FORMULACIÓN 5 (Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto 5 (Tabla 1) 0,002 Dextran 70 0,1 Hidroxipropilmetilcelulosa 0,3 Cloruro de sodio 0,77 Cloruro de potasio 0,12 EDTA de disodio 0,05 Cloruro de benzalconio 0,01 HCI y/o NaOH pH 7,2-7,5 Agua purificada c.s. al 100 % FORMULACIÓN 6 (Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto 6 (Tabla 1) 0,01 Fosfato de sodio monobásico 0,05 Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0,15 Cloruro de sodio 0,75 EDTA de disodio 0,01 Cloruro de benzalconio 0,02 Polisorbato 80 0,15 HCl y/o NaOH pH 7,3-7,4 Agua purificada c.s. al 100 % FORMULACIÓN 7 (Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto 7 (Tabla 1) 0,001 Dextran 70 0,1 Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5 Fosfato de sodio monobásico 0,05 Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0,15 Cloruro de sodio 0,75 EDTA de disodio 0,05 Cloruro de benzalconio 0,01 NaOH y/o HCI pH 7,3-7,4 Agua purificada c.s. al 100 % FORMULACIÓN 8(Referencia)
Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto 8 (Tabla 1) 0,003 Fosfato de sodio monobásico 0,05 Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0,15 Cloruro de sodio 0,75 EDTA de disodio 0,05 Cloruro de benzalconio 0,01 HCI y/o NaOH pH 7,3-7,4 Agua purificada c.s. al 100 %
Claims (2)
1. Una composición oftálmica tópica para uso en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de éster isopropílico de fluprostenol, donde el intervalo de dosificación para la administración tópica de éster isopropílico de fluprostenol está entre 0,05 y 10 microgramos por ojo, con la condición de que la composición no incluya la siguiente composición: compuesto (F) al 0,0001 % en peso, éster isopropílico de fluprostenol al 0,001 % en peso, cloruro de benzalconio al 0,01 % en peso, dextrano 70 al 0,1 % en peso, edetato de disodio al 0,05% en peso, cloruro de potasio al 0,12% en peso, cloruro de sodio al 0,77% en peso, hidroxipropilmetilcelulosa al 0,3% en peso, HCl y/o NaOH para ajustar el pH y agua purificada en c.s. al 100%, donde el compuesto (F) tiene la siguiente fórmula:
y donde el éster isopropílico de fluprostenol tiene la siguiente fórmula:
2. Uso de éster isopropílico de fluprostenol para la fabricación de un medicamento para aplicación tópica de una dosis de éster isopropílico de fluprostenol entre 0,05 y 10 microgramos por ojo para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, con la condición de que el medicamento no incluya la siguiente composición: compuesto (F) al 0,0001 % en peso, éster isopropílico de fluprostenol al 0,001 % en peso, cloruro de benzalconio al 0,01 % en peso, dextrano 70 al 0,1 % en peso, edetato de disodio al 0,05 % en peso, cloruro de potasio al 0,12 % en peso, cloruro de sodio al 0,77 % en peso, hidroxipropilmetilcelulosa al 0,3 % en peso, HCl y/o NaOH para ajustar el pH y agua purificada en c.s. al 100 %, donde el compuesto (F) tiene la siguiente fórmula:
y donde el éster isopropílico de fluprostenol tiene la siguiente fórmula:
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