JPH07173149A - 中間化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記一般式（VII） （式中Ｒ_１″及びＲ_２″の一方は水素であり、他方はＣ
_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシメチルまたは
シアノであるか、またはＲ_１″及びＲ_２″の一方はＣ
_１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノであ
り、他方はアミノであり、そしてＲ_８″はメチルまたは
エチルであり、かつＲ_８″ＮＨはヒドロキシ基に対して
トランスである）で表わされる化合物。 【効果】 この化合物は血圧低下活性を有するペンゾピ
ラン類の製造に使用できる中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は薬理学的活性を有する新規なベン
ゾピラン類の製造に使用される中間化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第４，１１０，３４７号は血圧
低下活性を有し、式（Ａ′）、

【化２】

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中、Ｒａは水素原子またはヒドロキシ
ルもしくはＣ_１−６アルコキシ基により置換されていて
もよいＣ_１−９炭化水素基であり、Ｒｂは水素原子また
はＣ_１−６アルキル基であるか、またはＮＲａＲｂは１
もしくは２個のメチル基により置換されていてもよい３
〜８員ヘテロ環基であり、Ｒｃは水素もしくはハロゲン
原子またはＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ
_１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケンオキシ、Ｃ_１−６
アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキ
ルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、ニトロ、トリク
ルオルメチル、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_１−６アルコ
キシスルホニルアミノ、カルボキシル、ニトロまたはＡ
ＯＲｇ、ＡＳＲｇ、ＡＳＯ_２Ｒｇ、ＡＮＨＲｇ、ＡＮＲ
ｇＣＯＲｈ、ＡＮＲｇＳＯ_２ＲｈもしくはＡＮＲｇＣＯ
_２Ｒｈ（式中、Ａは１〜４個の炭素を有するアルキレン
基であり、Ｒｇは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であり、そしてＲｈは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基である）、そしてＲｄは水素もしくはハロゲン
原子またはメチルもしくはメトキシ基であるか、あるい
はＲｃはＲｄと一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−系を形成
し、Ｒｅは水素原子またはＣ_１−６アルキルもしくはフ
エニル基であり、そしてＲｆは水素原子またはＣ_１−６
アルキルもしくはフエニル基である〕で表わされる化合
物を開示している。

【０００５】米国特許第４，２５１，５３２号は有用な
抗高血圧活性を有し、式（Ｂ′）、

【化３】

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中Ｒｉは水素原子または塩素もしくは
臭素原子によりまたは４個以下の炭素原子を有するアル
コキシ基によりまたは４個以下の炭素原子を有するアシ
ルオキシ基により置換されていてもよい４個以下の炭素
原子を有するアルキル基であり、そしてＲｊは水素原子
または４個以下の炭素原子を有するアルキル基である
か、またはＲｉはＲｊと結合してそれらが結合している
窒素原子と一緒にメチルにより置換されていてもよい
５，６または７員ヘテロ環を形成し、Ｙは基ＣＯＲｋ、
ＣＯ_２Ｒｋ、ＳＯＲｋ、ＳＯ_２Ｒｋ、ＳＯＯＲｋ、ＳＯ
_２ＯＲｋ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、Ｃ（Ｒｋ）＝ＮＯＨ、Ｃ
（Ｒｋ）＝ＮＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＲ１Ｒｍ、Ｓ
ＯＮＲ１ＲｍまたはＳＯ_２ＮＲ１Ｒｍ（式中Ｒｋ及びＲ
１は各々独立して８個以下の炭素原子を有する炭化水素
基または塩素もしくは臭素原子によりまたはヒドロキシ
ル基によりまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基により、または４個以下の炭素原子を有するアシル
オキシ基によりまたは同一炭素原子に結合した３個の弗
素原子により不活性的に置換された基である）である〕
で表わされる化合物及びその塩及びＯ−アシル部分が１
８個以下の炭素原子を含有するそのＯ−アシル誘導体を
開示している。

【０００８】欧州特許公告第２８０６４号及び同第２８
４４９号は望ましくない心臓効果の少ない血圧降下活性
を有する式（Ｃ′）、

【化４】

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒｎは水素原子または低級アルキ
ル基であり、

【００１１】Ｒｏは水素原子または低級アルキル基であ
り、Ｒｐは水素原子または低級アルキル基であり、Ｒｑ
は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒｒは低級ア
ルキルまたは置換アルキル基であるか、またはＲｑ及び
Ｒｒは結合してそれらが結合している炭素原子と一緒に
酸素または硫黄原子を含有していてもよい５，６または
７員を形成し、

【００１２】Ｒｓ及びＲｔの一方は電気吸引性基であ
り、そして他方は電子供与性基であり、そしてＮＲｑＲ
ｒ及びＯＲｐ部分はトランスである）で表わされる化合
物を記載している。

【００１３】米国特許第４，１１９，６４３号は抗高血
圧活性を有する式中（Ｄ′）、

【化５】

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中Ｒｎ及びＲｏは式（Ｃ′）における
と同一の意義を有し、

【００１６】Ｒｖは水素原子または−ＣＯＲｚ（式中Ｒ
ｚはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていて
もよいＣ_１−８炭化水素基である）であり、Ｒｗは水素
原子またはＣ_１−４アルキル基であり、Ｒｘは基−Ｘ−
Ｙ（式中Ｘは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
であり、そしてＹはハロゲン原子である）またはＯＺ基
（式中ＺはＣ_１−７炭化水素、メタンスルホニル、トル
エン−ｐ−スルホニルまたはフエニルスルホニルであ
る）であり、そして

【００１７】Ｒｙは水素、弗素もしくは塩素原子または
ヒドロキシ、メトキシもしくはメチル基である〕で表わ
される化合物を開示している。

【００１８】本発明において、ベンゾピランを４位で置
換している非環式カルボニルアミノ−またはチオカルボ
ニルアミノ−含有基の存在を特徴とする別の一群のベン
ゾピラン類が見出された。更に、このようなベンゾピラ
ン類は血圧降下活性を有することが見出された。

【００１９】

【発明の目的】従って、本発明は式（Ｉ）、

【化６】

【００２０】

【化６】

【００２１】〔式中Ｒ_１及びＲ_２の一方は水素であり、
そして他方はＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−６アルキルス
ルフイニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６ア
ルコキシスルフイニル、Ｃ_１−６アルコキシスルホニ
ル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アル
コキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−チオカル
ボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
_１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アル
キル−チオールメチル、ホルミルまたはアミノスルフイ
ニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル（但
し、アミノ部分は１もしくは２個のＣ_１−６アルキル基
により置換されていてもよい）またはＣ_１−６アルキル
スルフイニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ_１−６アルコキシスルフイニルアミノまたはＣ
_１−６アルコキシスルホニルアミノまたは末端がＣ
_１−６アルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノによ
り置換されているエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_１−６ア
ルキルＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＮＨ
_２からなる群から選択されるか、またはＲ_１及びＲ_２の
一方はニトロ、シアノまたは１もしくは２個のＣ_１−６
アルキルによりまたはＣ_２−７アルカノイルにより置換
されていてもよいアミノであり、

【００２２】Ｒ_３及びＲ_４の一方は水素またはＣ_１−４
アルキルであり、そして他方はＣ_１−４アルキルである
か、またはＲ_３及びＲ_４はポリメチレンであり、

【００２３】Ｒ_５はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシま
たはＣ_２−７アシルオキシであり、そしてＲ_６は水素で
あるか、またはＲ_５及びＲ_６は一緒に結合であり、

【００２４】Ｒ_７は水素であるかまたはヒドロキシ、Ｃ
_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルもし
くはカルボキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキ
ルまたはハロゲンにより置換されているＣ_１−２アルキ
ル、またはＣ_１−６アルケニルであり、

【００２５】Ｒ_８は水素またはＣ_１−６アルキルであ
り、そしてＸは酸素または硫黄であり、そしてＲ_８−Ｎ
−ＣＸ−Ｒ_７基はＲ_５及びＲ_６が一緒に結合ではないと
き、Ｒ_５基に対してトランスである〕で表わされる化合
物またはＲ_１及びＲ_２のいずれかがアミノまたはアミノ
含有基であるとき、その医薬として適当な塩を製造する
ための中間化合物を提供するものである。

【００２６】Ｒ_１及びＲ_２の一方が水素であり、そして
他方は好ましくはＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ
_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシメチル、ニト
ロまたはシアノからなる群から選択される。特に、Ｒ_１
及びＲ_２の一方が水素であるとき、他方は好ましくはニ
トロまたはシアノである。

【００２７】Ｒ_１及びＲ_２の一方が水素であるとき、Ｒ
_２は水素であるのが好ましい。

【００２８】Ｒ_１及びＲ_２の一方がニトロ、シアノまた
はＣ_１−３アルキルカルボニルであるとき、他方は好ま
しくは１もしくは２個のＣ_１−６アルキルによりまたは
Ｃ_２−７アルカノイルにより置換されていてもよいアミ
ノである。特に、Ｒ_１及びＲ_２の一方がニトロ、シアノ
またはＣ_１−３アルキルカルボニルであるとき、他方は
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチル
アミノである。最も好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２の一方は
ニトロまたはシアノ、特にシアノであり、そして他方は
アミノである。

【００２９】Ｒ_１及びＲ_２の一方はニトロ、シアノまた
はＣ_１−３アルキルカルボニルであるとき、Ｒ_１がニト
ロ、シアノまたはＣ_１−３アルキルカルボニルであるの
が好ましい。

【００３０】Ｒ_１またはＲ_２としてのアルキル基または
アルキル含有基のアルキル部分は好ましくはメチルまた
はエチルである。

【００３１】好ましくは、Ｒ_３及びＲ_４は共にＣ_１−４
アルキルである。特に、これらは共にメチルまたはエチ
ル、好ましくは共にメチルである。

【００３２】Ｒ_５がＣ_１−６アルコキシであり、そして
Ｒ_６が水素であるとき、Ｒ_５の好ましい例にはメトキシ
及びエトキシが含まれ、そのうちメトキシがより好まし
い。Ｒ_５がＣ_２−７アシルオキシてあり、そしてＲ_６が
水素であるとき、Ｒ_５の好ましい一群は非置換カルボキ
シル系アシルオキシ、例えば非置換脂肪族アシルオキシ
またはベンゾイルオキシである。しかしながら、Ｒ_５及
びＲ_６が一緒に結合であるか、または特にＲ_５がヒドロ
キシであり、そしてＲ_６が水素であるのが好ましい。

【００３３】Ｃ_１−８アルキルである場合のＲ_７の例に
はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピルが含まれ
る。好ましくはＣ_１−６アルキルであるときのＲ_７はメ
チルである。

【００３４】ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル
であるときのＲ_７の例にはヒドロキシにより末端が置換
されたメチルまたはエチルが含まれる。

【００３５】Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_１−６
アルキルであるときのＲ_７の下位概念の一群はメトキシ
またはエトキシにより置換されたＣ_１−６アルキルであ
る。その例にはメトキシまたはエトキシで末端が置換さ
れたメチルまたはエチルが含まれる。

【００３６】Ｃ_１−６アルコキシカルボニルにより置換
されたＣ_１−６アルキルであるときのＲ_７の下位概念の
一群はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルに
より置換されたＣ_１−６アルキルである。その例にはメ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルにより末
端が置換されたメチルまたはエチルが含まれる。

【００３７】カルボキシにより置換されたＣ_１−６アル
キルであるときのＲ_７の例にはカルボキシにより末端が
置換されたメチルまたはエチルが含まれる。ハロゲンに
より置換されたＣ_１−２アルキルであるときの下位概念
の一群はクロルまたはブロム、特にクロル、により末端
が置換されたメチルまたはエチルである。

【００３８】Ｃ_２−６アルケノイルであるとき、Ｒ_７の
例には、ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エ
ニル、１−メチリニル、ブト−１−エニル、ブト−２−
エニル、ブト−３−エニル、１−メチレンプロピルまた
は１−メチルプロプ−２−エニルが含まれ、これらは立
体異性が存在する場合はそれらのＥ及びＺ形態の両方で
存在する。

【００３９】Ｒ_８の例には水素、メチル、エチル、ｎ−
もしくはイソ−プロピルが含まれる。好ましくは、Ｒ_８
は水素またはメチル、特に水素である。Ｒ_１及びＲ_２の
いずれかがアミノまたはアミノ含有基であるときの式
（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な塩の例に
は塩酸または臭化水素酸塩が含まれる。

【００４０】好ましくは、式（Ｉ）で表わされる化合物
は実質的に純粋な形態をしている。

【００４１】式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ_５がヒドロキ
シ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_２−７アシルオキシで
あり、そしてＲ_６が水素である化合物は非対称であり、
従って立体異性体として存在しうる。本発明は各々独立
している場合も混合物としての、例えばラセミ体として
の、これらの化合物全てに及ぶ。

【００４２】式（Ｉ）で表わされる化合物の例には後記
の実施例中で製造された化合物が含まれる。これらのう
ち、特に好ましいものとして下記のものが含まれる。

【００４３】トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、トランス−４−Ｎ−
アセチルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルア
セテート、トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ア
セチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、及びトランス−４，
７−ビス（アセチルアミノ）−６−ニトロ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール。

【００４４】

【発明の説明】本発明は一般式（ＶＩＩ）、

【化７】

【００４５】

【化７】

【００４６】（式中Ｒ_１″及びＲ_２″の一方は水素であ
り、そして他方はＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ
_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシメチルまたは
シアノであるか、またはＲ_１″及びＲ_２″の一方はＣ
_１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノであ
り、そして他方はアミノであり、そしてＲ_８″はメチル
またはエチルであり、かつＲ_８″ＮＨはヒドロキシ基に
対してトランスである）で表わされる化合物を提供する
ものである。

【００４７】本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物
の製造方法も提供し、この方法は式（ＩＩ）、

【化８】

【００４８】

【化８】

【００４９】（式中Ｒ_１′及びＲ_２′は上記と同一の意
義を有するＲ_１及びＲ_２またはそれらに転換されうる基
または原子であり、Ｒ_３，Ｒ_４及びＲ_８は上記と同一の
意義を有し、Ｒ_５′はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ
またはＣ_２−７アシルオキシであり、そしてＲ_６′は水
素であり、Ｒ_８ＮＨ基はＲ_５′に対してトランスであ
る）で表わされる中間化合物を式（ＩＩＩ）

【００５０】Ｒ_７−ＣＯ−Ｌ_１ （ＩＩＩ）

【００５１】（式中、Ｒ_７は上記と同一の意義を有し、
そしてＬ_１は離脱基である）で表わされるアシル化剤で
アシル化し、Ｒ_１′またはＲ_２′がＲ_１またはＲ_２に転
換されうる基または原子である場合は、その基または原
子をＲ_１またはＲ_２に転換し、所望ならば得られた式
（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ_１，Ｒ_２及びＲ_５を他
のＲ_１，Ｒ_２及びＲ_５に転換し、得られた式（Ｉ）で表
わされる化合物中のＲ_{５及びＲ ６}が各々ヒドロキシ及び
水素である場合、所望ならば化合物を脱水することによ
り式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ_５及びＲ_６が一緒に結合で
きる化合物を得、所望ならば得られた式（Ｉ）で表わさ
れる化合物中のＲ_８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ_１基をチア化するこ
とにより式（Ｉ）で表わされる式中Ｘが硫黄である他の
化合物を得、そして得られた式（Ｉ）で表わされる化合
物中のＲ_１及びＲ_２のいずれかがアミノまたはアミノ含
有基であるとき、所望ならば医薬として適当な塩を形成
することを含む。

【００５２】離脱基（Ｌ_１）は第一または第二アミノ親
核性基により置換されうる基である。このような基の例
にはＣ_２−９アシルオキシ、例えばメシルオキシ、トシ
ルオキシ、トリフレート及びＣ_１−４アルキルカルボニ
ルオキシ、及びハロゲン、例えばクロル及びブロムが含
まれる。離脱基（Ｌ_１）がこれらの例のいずれかである
とき、式（ＩＩＩ）で表わされるアシル化剤は酸無水物
または酸ハライドである。これが酸無水物であるとき、
これは混合または単純無水物であってよい。これが混合
無水物であるとき、これはカルボン酸及び酸ハライドか
ら現場生成できる。

【００５３】式（ＩＩＩ）で表わされるアシル化剤が酸
無水物であるとき、式（ＩＩ）で表わされる化合物のア
シル化は好ましくは溶媒として無水物を用い、酸受容
体、例えば酢酸ナトリウムの存在下で行われる。

【００５４】式（ＩＩＩ）で表わされるアシル化剤が酸
ハライドであるとき、式（ＩＩ）で表わされる化合物の
アシル化は好ましくは水性媒体、例えばクロロホルム／
水中で酸受容体、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジンまたは炭酸カルシウム、カリウムもし
くはナトリウムの存在下で行われる。

【００５５】式（ＩＩ）で表わされる化合物中のＲ_５′
がヒドロキシであるとき、ヒドロキシ基及び式（ＩＩ
Ｉ）で表わされるアシル化剤の間に副反応が起きる危険
がある。従って、Ｒ_５′が式（ＩＩ）で表わされる化合
物においてＣ_２−７アシルオキシでありそして式（ＩＩ
Ｉ）で表わされるアシル化剤との反応の後、後述するよ
うにヒドロキシに転換されるのが好ましい。しかしなが
ら、例えば酸ハライドについて上述したような方法によ
り式（ＩＩＩ）で表わされるアシル化剤中の離脱基（Ｌ
_１）としてＣ_２−９アシルオキシを用いることによりア
ミン、Ｒ_８ＮＨ−のみがアシル化されるように反応を制
御することが更により好ましい。

【００５６】芳香族基の上と同一の定義を有するＲ_１ま
たはＲ_２への転換は一般に芳香族化学の分野で知られて
いる。例えば式（ＩＩ）で表わされる化合物のアシル化
を行うときは、先ず、Ｒ_１またはＲ_２として存在してい
るであろういかなる非置換末端アミン、例えばアミノ、
アミノスルフイニル、アミノスルホニルまたはアミノカ
ルボニル、も保護し、その後保護されたアミノ部分を必
要な末端アミンに転換するのが好ましい。保護剤の例に
は通常の方法で付加及び除去ができるアセチル基、例え
ばアセチルが含まれる。もしシアノ基の存在下で末端ア
ミノ部分を保護するのが望ましいならば、より適切な方
法は緩和な加水分解により除去できるトリフルオルアセ
チル保護基を用いるか、または緩和な接触水添分解によ
り除去できるベンジルオキシカルボニルまたはＰ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル保護基を用いることであ
る。

【００５７】式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ_１及びＲ_２の一
方がカルボニル含有基であり、そしてＸが硫黄である化
合物を得るために実施任意のチア化反応を行なうべき場
合、アシル化反応において式（ＩＩ）で表わされ式中Ｒ
_１′またはＲ_２′が保護されたカルボニル含有基である
反応する化合物を用い、そしてチア化の後に保護された
カルボニル含有基をＲ_１またはＲ_２として必要なカルボ
ニル含有基に転換するのが好ましい。このような保護が
なければ、追加のカルボニル基は競合副反応を起こすで
あろう。好ましいカルボニル保護基の例には、通常の方
法で付加及び除去ができるケタール化剤が含まれる。

【００５８】得られた式（Ｉ）で表わされる化合物中の
Ｒ_１またはＲ_２から上と同一の定義を有する他のＲ_１ま
たはＲ_２への実施任意の転換の例には酸化によるα−ヒ
ドロキシエチル基からアセチルへの実施任意の転換、ア
ミノ化によるクロル原子からアハノ基への転換、アミノ
基からの、１もしくは２個のＣ_１−６アルキルによりま
たはＣ_２−７アルカノイルにより置換されたアミノ基へ
の実施任意の転換、またはニトロ化による水素原子から
ニトロ基への実施任意の転換が含まれる。

【００５９】式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ_５から
他のＲ_５への実施任意の転換は一般にこの分野でよく知
られたものである。例えば、Ｒ_５がヒドロキシであると
き、これはヨウ化アルキルを用い不活性溶媒、例えばト
ルエン、中で塩基、例えば水酸化カリウムの存在下でア
ルキル化することができ、あるいはこれはカルボン酸ク
ロリドまたは無水物を用いて非水性溶媒中、縮合促進
剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で
アシル化することもできる。あるいは、Ｒ_５がＣ_２−７
アシルオキシであるとき、これは通常の加水分解、例え
ば希鉱酸を用いてヒドロキシに転換できる。

【００６０】得られた式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ_５及び
Ｒ_６が各々ヒドロキシ及び水素である化合物から式
（Ｉ）で表わされ式中Ｒ_５及びＲ_６が一緒に結合である
化合物への実施任意の脱水は通常の脱水条件に従って、
例えば脱水剤、例えば水素化ナトリウムを用いて不活性
溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中で還流温度で行
うことができる。

【００６１】式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ_８−Ｎ
−ＣＯ−Ｒ_７基の、式（Ｉ）で表わされ式中Ｘが硫黄で
ある他の化合物を得るための実施任意のチア化は好まし
くは通常のチア化剤例えば硫化水素、五硫化燐及びＬａ
ｗｅｓｓｏｎ試薬（ｐ−メトキシフエニルチオホスフイ
ンスルフイド二量体）を用いて行われる。硫化水素及び
五硫化燐の使用は副反応を起こしうるのでＬａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬の使用が好ましい。

【００６２】チア化反応条件は用いたチア化剤にとって
通常のものである。例えば硫化水素の使用は好ましく
は、極性溶媒、例えば酢酸またはエタノール中で例えば
塩化水素により酸触媒化される。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬
の好ましい使用は好ましくは乾燥溶媒、例えばトルエン
または塩化メチレン中で還流下で行なわれる。

【００６３】得られた式（Ｉ）で表わされる化合物中の
Ｒ_１及びＲ_２のいずれかがアミノまたはアミノ含有基で
あるときの実施任意の医薬として適当な塩の形成は通常
の方法で行われる。

【００６４】式（ＩＩ）で表わされる中間化合物は式
（ＩＶ）、

【化９】

【００６５】

【化９】

【００６６】（式中、Ｒ_１′，Ｒ_２′，Ｒ_３及びＲ_４は
上記と同一の意義を有する）で表われる化合物を式
（Ｖ）

【００６７】Ｒ_８ＮＨ_２ （Ｖ）

【００６８】（式中、Ｒ_８は上記と同一の意義を有す
る）で表わされる化合物またはその塩と反応させ、所望
ならば得られた式（ＩＩ）中のＲ_５′としてのヒドロキ
シ基をＣ_１−６アルコキシまたはＣ_２−７アシルオキシ
基に転換することにより製造できる。

【００６９】反応は通常溶媒、例えばＣ_１−４アルコー
ル、特にメタノール、エタノールまたはプロパノール中
周囲温度または加熱温度で例えば１２〜１００℃で行な
われる。反応はエタノール中還流下で行なうと特に円滑
に進行する。

【００７０】得られた式（ＩＩ）で表わされる化合物は
溶媒の除去により、例えば減圧下で蒸発させることによ
り反応混合物から除去できる。いかなるエポキシド不純
物も常法により例えばクロマトグラフィーにより除去で
きる。

【００７１】得られた式（ＩＩ）で表わされる化合物中
のＲ_５′としてのヒドロキシ基からＣ_１−６アルコキシ
またはＣ_２−７アシルオキシ基への実施任意の転換は式
（Ｉ）で表わされる化合物におけるＲ_５の対応する転換
に関し上述したように行なうことができる。

【００７２】式（ＩＶ）で表わされる化合物は式（Ｉ
Ｖ）、

【化１０】

【化１０】

【００７３】（式中、Ｒ_１′，Ｒ_２′，Ｒ_３及びＲ_４は
上記と同一の意義を有し、そしてヒドロキシ基は臭素原
子に対してトランスである）で表わされる化合物を塩
基、例えば水酸化カリウムと溶媒、例えばエーテルまた
はジオキサン水溶液中で反応させることにより好ましく
は現場で生成できる。

【００７４】式（ＶＩ）で表わされる化合物は公知であ
り任意の適当な公知の方法に従って、例えば上記の米国
特許及び欧州特許公告に記載された方法により製造でき
る。模式的にはこのような方法は下記の表１のように表
わすことができる。

【００７５】

【表１】

【００７６】（ａ）室温、ＮａＯＨ／４０％ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシドのメタノール中溶液 （ｂ）Ｄ−ジクロルベンゼン中で加熱。 （ｃ）Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキシ
ド／水 （ｄ）四塩化炭素中臭素及び （ｅ）アセトン／水。

【００７７】上記の方法は閉環に２個所が利用できるた
めに反応（ｂ）中に化合物の混合物を生成する。従っ
て、例えばクロマトグラフィーにより、反応（ｃ）また
は（ｄ）の前にいかなる望ましくない化合物も除去して
しまうのが望ましい。

【００７８】上述したように、式（Ｉ）で表わされる化
合物は光学的に活性な形態で存在でき、本発明方法はこ
のような形態の混合物を生成する。個々の異性体はキラ
ール（ｃｈｉｒａｌ）相を用いてクロマトグラフィーに
より一方を他方から分離できる。

【００７９】式（Ｉ）で表わされる化合物は実質的に純
粋な形態で単離するのが好ましい。

【００８０】式（ＩＩ）及び（Ｖ）で表わされる化合物
もまた公知であるかまたは公知化合物の製造の類似方法
により製造できる。

【００８１】式（ＩＩ）で表わされる多数の化合物が上
記米国特許及び欧州特許公告から知られている。しかし
ながら、式（ＩＩ）に包含される新規な一群の化合物が
あり、これらは式（ＶＩＩ）、

【化１１】

【００８２】

【化１１】

【００８３】（式中Ｒ_１″及びＲ_２″の一方は水素であ
り、そして他方はＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ
_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシメチルまたは
シアノであるか、またはＲ_１″及びＲ_２″の一方はＣ
_１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノであ
り、そして他方はアミノであり、そしてＲ_８″はメチル
またはエチルであり、そしてＲ_８″ＮＨはヒドロキシ基
に対してトランスである）で表わされるものである。

【００８４】式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の好まし
い下位概念の一群はアルキル基またはアルキル含有基の
アルキル部分がメチルまたはエチルであるものである。
式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は特に有用な中間体で
あた、これらは上述したように製造でき、そしてこれら
は本発明の一部をなす。

【００８５】上述したように、式（Ｉ）で表わされる化
合物は血圧低下活性を有することが見出された。従っ
て、これらは高血圧の治療に有用である。

【００８６】従って、本発明は本発明化合物及び医薬と
して適当な担体を含む医薬組成物を提供する。特に本発
明は抗高血圧的に効果的な量の本発明化合物及び医薬と
して適当な担体を含む抗高血圧性医薬組成物を提供す
る。

【００８７】組成物は好ましくは経口投与に適するよう
にされる。しかしながら、これらは他の投与形態、例え
ば心臓機能不全の患者への非経口投与、に適用するよう
にしてもよい。

【００８８】投与の一貫性を得るために、本発明組成物
は単位投与剤型をとるのが好ましい。好適な単位投与剤
型には錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアルに入れ
た粉末剤が含まれる。このような単位投与剤型は１〜１
００ｍｇの本発明化合物、より普通には２〜５０ｍｇ、
例えば６，１０，１５または２０ｍｇのように５〜２５
ｍｇを含有できる。このような組成物は７０ｋｇの成人
に対する日宛の投与量が５〜２００ｍｇ、特に１０〜１
００ｍｇとなるような方法で１日当り１〜６回、より普
通には１日当り２〜４回投与されうる。

【００８９】本発明の組成物は通常の賦形薬、例えば充
填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処方で
きる。これらは通常の方法で、例えば公知の抗高血圧
剤、利尿剤及びβ遮断剤に使用されるものと同様の方法
を用いて処方される。

【００９０】本発明は更に高血圧の治療に使用するため
の本発明化合物を提供する。

【００９１】本発明はなお更に患者に抗高血圧的に効果
的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するこ
とを含む、人間も含めた哺乳動物における高血圧の治療
方法を提供する。

【００９２】

【実施例】以下、製造例により本発明化合物の中間体の
製造を、そして実施例により式（ＶＩＩ）で表わされる
本発明化合物及び最終化合物の製造を示す。

【００９３】製造例１

【００９４】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕−
ピラン

【００９５】４−シアノフエノール（１９．６０ｇ）、
水酸化ナトリウム（９．９０ｇ）、４０％ベンジルトリ
メチルアンモニウムヒドロキシドのメタノール中溶液
（３４．５０ｇ）及び３−メチル−３−クロルブチン
（２５．５０ｇ）は水（１５０ｍｌ）及びジクロルメタ
ン（１５０ｍｌ）中で室温で５．５日間攪拌した。層分
離後、水性相をクロロホルムで２回抽出し、合せた有機
相を蒸発させ、残ったガム状物質をエーテル中に取り、
１０％水酸化ナトリウム溶液で３回そして水で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒
を除去することによりＩＲ（薄膜）において２１００，
２２２０，３２９０ｃｍ^−１に吸収を有する粘稠な液体
を得た。この液体（２０．９１ｇ）を窒素雰囲気中で０
−ジクロルベンゼン（４０ｍｌ）中で還流温度で１．５
時間加熱した。溶媒の蒸留後、１１０〜１１４℃１０．
０２ｍｍＨｇで沸騰する画分（１６．５７ｇ）を集め、
これを放置することにより２２３０ｃｍ^−１にＩＲ吸収
を有する低融点固体を得た。（Ｍ．Ｈａｒｆｅｎｉｓｔ
ａｎｄ Ｆ．Ｔｈｏｍ，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，３
７，８４１（１９７２）による文献値、融点３６〜３７
℃参照）。

【００９６】水（３．２４ｍｌ）を含有するジメチルス
ルホキシド（１５０ｍｌ）に溶解したこの６−シアノク
ロメン（１６．５０ｇ）にＮ−ブロムスクシンイミド
（３１．９０ｇ）を攪拌下冷却下で添加し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出することにより混合物を得、これ
をアセトン（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中で５
時間沸騰させることにより存在する少量の３，４−ジブ
ロミド体を加水分解した。溶媒を蒸発させることにより
６−シアノ−トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−
オールを白色結晶（２４．３７ｇ）として得た。少量試
料は６０〜８０℃の石油エーテルからの融点１２８〜１
２８．５℃を有していた。

【００９７】ｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３）１．４３（３Ｈ），
１．６２（３Ｈ），７．４８（１Ｈ，交換可能）４．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．４３（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２）．元素分析：理論値（分子量Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯ_２Ｂ
ｒ）：Ｃ，５１．０７；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．９６；
Ｂｒ，２８．３７。実験値Ｃ，５０．９５；Ｈ，４．３
８；Ｎ，５．０３；Ｂｒ，２８．３９％。

【００９８】ブロムヒドリン（２４．３０ｇ）を水酸化
ナトリウムペレット（５．００ｇ）と共に水（２５０ｍ
ｌ）及びジオキサン（２００ｍｌ）中で室温で３時間攪
拌した。溶媒を高真空下で蒸発させることにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒
を除去することにより粗製６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン（１６．０２ｇ）をガム状物質として得
た。

【００９９】ＩＲ２２３０ｃｍ^−１Ｎｍｒ（ＣＣｌ_４）
１．２６（３Ｈ），１．５４（３Ｈ），３．４０及び
３．８０（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４），６．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８），７．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２），
７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）。

【０１００】製造例２

【０１０１】７−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−エポキシ−２
Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕ピラン

【０１０２】２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベ
ンゾ−〔ｂ〕ピラン（４０．００ｇ，このものの製造は
英国特許第１，５４８，２２２号に開示されている）、
氷酢酸（２００ｍｌ）、無水酢酸（１２０ｍｌ）及び電
解鉄粉末（８８ｇ）を１２０℃で１６時間攪拌加熱し
た。水で希釈し、クロロホルムで抽出し、有機層を水及
び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させる
ことにより粗製ガム状物質を得、これを濃度勾配技術に
て酢酸エチル−６０〜８０℃石油エーテル混合物を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。ＴＬ
Ｃで均質の画分を合わせ、６０〜８０℃石油エーテルか
ら再結晶することにより７−アセトアミド−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕ピラン（５．２７ｇ）を
融点８０〜８１℃の白色針状晶として得た。

【０１０３】ｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３）１．３９（６Ｈ），
２．１２（３Ｈ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０），
６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ−１０），６．７６−７．３４
（３Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ）．元素分析：理論値
（分子量Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_２）：Ｃ，７１．８７；Ｈ，
６９６；Ｎ；６．４５． 実験値：Ｃ，７２．００；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．２３
％。

【０１０４】氷酢酸（２９ｍｌ）に溶解したこのアセト
アミドベンゾピラン（５．１７ｇ）に発煙硝酸（１．７
０ｍｌ）を、０℃で攪拌しながら滴下した。水で希釈
し、酢酸エチルで抽出することにより黄色固体（６．６
３ｇ）を得、このものを濃度勾配溶離技術にて酢酸エチ
ル−６０〜８０℃石油エーテル混合物を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけた。最も極性の低い
成分を再結晶することにより黄色針状晶としてエタノー
ルからの融点１４８〜１５０℃の７−アセトアミド−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕
ピラン（１．８０ｇ）を得た。

【０１０５】ｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３）１．４７（６Ｈ），
２．２８（３Ｈ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０），
６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０），７．９３（１Ｈ），
８．２５（１Ｈ）。 元素分析：理論値（分子量Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４）：
Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．６９．実験
値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．６９％

【０１０６】ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）及び水
（０．２５ｍｌ）に溶解したこのニトロ化合物（１．８
０ｇ）に強攪拌下でＮ−ブロムスクシンイミド（２．４
７ｇ）を１回で添加した。水で希釈し、酢酸エチルで抽
出することにより黄色固体（２．５９ｇ）を得た。少量
をエタノールから再結晶することにより融点２０５〜２
０６℃の黄色針状晶として７−アセトアミド−トランス
−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールを
得た。

【０１０７】ｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３）１．４５（３Ｈ），
１．６３（３Ｈ），２．２５（３Ｈ），４．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），
８．０８（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），１０．３１（１
Ｈ）．元素分析：理論値（分子量Ｃ_１３Ｈ_１５ＢｒＮ_２
Ｏ_５）：Ｃ，４３．４５；Ｈ，４．１８；Ｎ，７．８
０；Ｂｒ，２２．２８．実験値：Ｃ，４３．９９；Ｈ，
４．３９；Ｎ，８．３５；Ｂｒ２２．０２％．

【０１０８】このブロムヒドリン（２．５０ｇ），水酸
化ナトリウムペレット（４．００ｇ），水（２０ｍｌ）
及びジオキサン（１００ｍｌ）を室温で４０分間攪拌し
た。水（１１）で希釈し、酢酸エチルで抽出することに
より粗製黄色固体（２．００ｇ）を得た。

【０１０９】製造例３

【０１１０】６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−エポキシ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン

【０１１１】水（１．４８ｍｌ）を含有するジメチルス
ルホキシド（１００ｍｌ）に溶解した６−アセトアミド
−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン（１０．７８ｇ，このものの製法は英国特許第
１，５４８，２２２号に開示されている）に強攪拌下で
新しく再結晶したＮ−ブロムスクシンイミド（１４．５
９ｇ）を添加した。水（７００ｍｌ）で希釈し、濾過
し、得られた固体を乾燥させることにより黄色固体（１
４．０６ｇ）として６−アセトアミド−トランス−３−
ブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールを得た。
エタノールから再結晶した少量試料は融点１９８〜２０
０℃であった。

【０１１２】ｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３／ＤＭＳＯｄ_６）δ
１．６２（３Ｈ），１．７９（３Ｈ），２．３７（３
Ｈ），４．２７（１個の交換可能なＨ，ｍ）次のものと
重複、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），５．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），７．８３（１Ｈ），８．５６（１
Ｈ），１０．０２（１個の交換可能なＨ，ｍ）．元素分
析：理論値（分子量Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_５Ｂｒ）：Ｃ，
４３．４７；Ｈ，４．２１；Ｎ，７．８０．実験値：
Ｃ，４３．７０；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．４６％．

【０１１３】このブロムヒドリン（１４．０２ｇ），水
酸化ナトリウムペレット（１４．００ｇ），ジオキサン
（７５０ｍｌ）及び水（１４０ｍｌ）を室温で３時間攪
拌した。半容積を蒸発させ、水（１ｌ）を添加し、酢酸
エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を
水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去すること
により赤色ガム状固体（１１．１２ｇ）を得た。エタノ
ールから再結晶することにより融点１５６〜１５８℃の
黄色固体（５．９２ｇ）として６−アセトアミド−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−
７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランを得た。

【０１１４】ｎｍｒδ（ＣＤＣｌ_３）１．２７（３
Ｈ），１．６０（３Ｈ），２．２５（３Ｈ），３．５３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４），７．６２（１Ｈ），８．７７（１Ｈ），１０．０
５（１Ｈ）．母液を仕上げることにより追加量のエポキ
シド（０．７４ｇ）を得た。

【０１１５】元素分析：理論値（分子量Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ
_２Ｏ_５）：Ｃ，５６．１１；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．
０７．実験値：Ｃ，５５．９２；Ｈ，５．２７；Ｎ，
９．８２％．

【０１１６】製造例４

【０１１７】６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン

【０１１８】製造例１の３−ブロム−４−ヒドロキシ化
合物の製造の類似方法により表題化合物を製造し、粗製
結晶性固体として得た。

【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，狭いｍ）．

【０１２０】製造例５

【０１２１】６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン

【０１２２】製造例４の粗製結晶性固体（１０２７ｇ）
をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、１時間
要して水素化ナトリウム（１．０６ｇ，８０％油中分散
液）で処理した。得られた物質を、水を添加し酢酸で抽
出した後、実施例９においてこのまま使用した。

【０１２３】製造例６

【０１２４】６−アセトアミド−トランス−４−アミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化１２】

【０１２５】

【化１２】

【０１２６】６−アセトアミド−３，４−エポキシ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（１．０ｇ）を乾燥エタノール
（１５０ｍｌ）に溶解し、３時間要して冷却下でアンモ
ニアで飽和させた。反応混合物を室温で５日間攪拌し、
蒸発させた。粗製残渣をクロマトトロン（８０％酢酸エ
チル−ペンタンから２０％メタノール−酢酸エチルの濃
度勾配溶出）で精製することにより表題化合物（４１０
ｍｇ）を得た。その少量を塩酸塩に転換し、エタノール
−ジエチルエーテルから再結晶した。融点２５８〜２６
１℃。

【０１２７】元素分析：理論値（分子量Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ
_３Ｏ_５Ｃｌ：Ｃ，４７．０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１２．
６６Ｃｌ；１０．７２．実験値：Ｃ，４６．９２；Ｈ，
５．５８；Ｎ，１２．１９；Ｃｌ，１０．７４％

【０１２８】製造例７

【０１２９】７−アセトアミド−トランス−４−アミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化１３】

【０１３０】

【化１３】

【０１３１】７−アセトアミド−３，４−エポキシ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（０．７６ｇ）を乾燥エタノー
ルに溶解し、乾燥アンモニアで飽和し、室温で２１時間
攪拌した。蒸発により粗製混合物を得、このものをクル
マトトロン（濃度勾配溶離にてペンタン−酢酸エチルを
使用）で精製することにより表題化合物（２８０ｍｇ）
を得た。

【０１３２】実施例１

【０１３３】トランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（化合物１）、

【／化１４】

【０１３４】

【化１４】

【０１３５】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（１．０１ｇ）を３０％エチルアミンのエタノール中
溶液（１０ｍｌ）中で室温で４日間攪拌した。蒸発によ
り褐色ガム状物質（１．２０ｇ）を得、これは放置する
と固体した。

【０１３６】この固体（４２３ｇ）、無水酢酸ナトリウ
ム（１４０ｍｇ）及び無水酢酸（８ｍｌ）を水分を排除
しながら３５〜４０℃で３時間加温した。冷却後、混合
物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。これを水及
び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させる
ことにより油状物質（４１０ｍｇ）を得、このものをク
ロマトトロン（２ｍｍシリカゲルＨＦ_２５４板；溶媒流
量６ｍｌ／ｍｉｎ）を用いるクロマトグラフィーにかけ
た。４０％酢酸エチル−石油エーテルで溶離することに
より、出発物質に加え、表題化合物（２３０ｍｇ）を
得、このものを酢酸エチルから再結晶した（２１０ｍ
ｇ）、融点１６８〜１７０℃

【０１３７】ＩＲ（ヌジョール）３３００，２２３０，
１６２０ｃｍ^−１．マススペクトル（Ｅ．Ｉ．）Ｍ^＋，
Ｍ／Ｚ２８８にて元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３の理
論値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．９９；Ｎ，９．７２．
実験値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，７．０３；Ｎ，９．７３
％

【０１３８】実施例２

【０１３９】トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（化合物２）、

【化１５】

【０１４０】

【化１５】

【０１４１】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（１０．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）及び水酸化
アンモニウム溶液（５０ｍｌ）と室温で４日間攪拌し
た。蒸発により黄色ガム状物質（１０．１ｇ）を得、こ
れは放置しておくと固化した。

【０１４２】この固体（１．０ｇ），無水酢酸ナトリウ
ム（２．００ｇ）及び無水酢酸（２０ｍｌ）を室温で５
時間攪拌した。混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出
した。このものを水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥させた。乾燥剤の除去及び蒸発により固体を得、こ
のものをクロマトン（２ｍｍシリカゲルＨＦ_２５板、溶
媒流量６ｍｌ／ｍｉｎ）を用いるクロマトグラフィーに
かけ、濃度勾配技術を用いて酢酸エチル−ペンタンで溶
出させることにより粗製表題化合物を含有する画分を得
た。この物質を酢酸エチルから再結晶することによりト
ランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−３−オール（２０８ｍｇ）を融点２０３〜２５０
℃の結晶として得た。

【０１４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯｄ_６）１．
２５（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．０８
（３Ｈ，ｓ），３．６０（ｑ，Ｊ−９，５Ｈｚ），４．
９３（ｑ，Ｊ＝９，８Ｈｚ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｑ，Ｊ
＝８，２Ｈｚ）上のものと重なって７．５０（ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。元素分析：Ｃ
_１４Ｈ_１６Ｈ_２Ｏ_３の理論値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，
６．２０；Ｎ，１０．７６．実験値：Ｃ，６４．５１；
Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．７８％

【０１４４】実施例３

【０１４５】トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−Ｎ−プロペノイルアミノ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（化合物３）、

【化１６】

【０１４６】

【化１６】

【０１４７】トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール（１．１９ｇ，対応する３，４−エポキシドをエ
タノール性水酸化アンモニウムで処理することにより製
造）、水酸化ナトリウムペレット（０．２ｇ）及び水
（１０ｍｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）と共にＮ_２雰
囲気中で０．５時間攪拌した。塩化ブロムプロピオニル
（０．５１ｍｌ）を１回で添加し、混合物を０．５時間
強攪拌した。層分離し、次いで更に水性層をクロロホル
ムで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発さ
せることにより、マススペクトル試験によりｍ／ｚ３３
４．０３２１に分子イオンを有する薄黄色固体（１．１
０ｇ）としてブロムアミドを得た。

【０１４８】水素化ナトリウム（１７７ｍｇ，８０％油
中分散液）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中攪
拌懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶
解した上記粗製アミド（１．０４ｇ）を２分間で溶解し
た。混合物としてゆっくり生成した白色固体を室温で
４．５時間攪拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出
し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、蒸発させることにより表題化合物を酢酸エチルか
らの融点１９４〜１９５．５℃の結晶（２４０ｍとして
得た。

【０１４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３及びＤＭＳＯｄ_６）
１．３０（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），３．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｍ
−Ｄ_２Ｏで交換可能），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，
９Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７，６Ｈｚ），
６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），前のものと重なっ
て６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ），６．２６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｑ，９，２Ｈ
ｚ），前のものと重なって７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【０１５０】実施例４

【０１５１】トランス−４−（Ｎ−アセチル）エチルア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート、

【化１７】

【０１５２】

【化１７】

【０１５３】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ンをエタノール性エチルアミンと共に攪拌することによ
り得た生成物を少量のピリジンを含有する無水酢酸中で
１６時間還流加熱し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキ
サン酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物を
融点１２５〜１２８℃の結晶として得た。

【０１５４】ＩＲ（ＫＢｒディスク）２２２５，１７４
５，１６５５ｃｍ^−１．元素分析：理論値（分子量Ｃ
_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４）：Ｃ，６５．４１；Ｈ，６．７
１；Ｎ，８．４８．実験値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，６．
６２；Ｎ，８．３９％

【０１５５】実施例５

【０１５６】トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール

【化１８】

【０１５７】

【化１８】

【０１５８】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（１．００ｇ）を、４０％メチルアミン水溶液（１．
９６ｇ）を含有するエタノール（３０ｍｌ）中で３．７
５日間攪拌した。蒸発させることによりガム状物質を
得、このものを２Ｎ塩酸に溶解し、エーテルで抽出し
た。酸溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化
し、遊離したアミンを酢酸エチルで単離した。

【０１５９】粗製メチルアミノアルコール（０．７ｇ）
を無水酢酸（２４ｍｌ）中で無水酢酸ナトリウム（１．
４ｇ）と共に室温で４８時間攪拌した。固体が生成し、
これを濾取した。濾液をクロロホルム中に取り、水及び
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄した。クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、固体
残渣を蒸発させることにより表題化合物（１００ｍｇ）
を融点１９７〜１９８℃の結晶として得た。

【０１６０】マススペクトル（ＥＩ）：Ｍ^＋−Ｈ_２Ｏ，
２５６．１２３３にて 元素分析：理論値（分子量Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３）：
Ｃ，６５．６８；Ｈ，６．６１Ｎ，１０．２１．実験
値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，６．６３；Ｎ，１０．１３％

【０１６１】実施例６

【０１６２】トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート、

【化１９】

【０１６３】

【化１９】

【０１６４】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ンをエタノール性水酸化アンモニウムと共に攪拌するこ
とにより得た生成物を無水酢酸ナトリウム及び無水酢酸
で室温で２４時間処理したところ、表題化合物が酢酸エ
チルからの融点１８１〜１８３℃の結晶として得られ
た。

【０１６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（６Ｈ，
ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），
４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），下のものと重なって
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

【０１６６】製造例７

【０１６７】トランス−４−Ｎ−プロピオニルアミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２０】

【０１６８】

【化２０】

【０１６９】生成物（０．４６ｇ，６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランをエタノール性水酸化アンモニ
ウムと共に攪拌することにより製造）及びトリエチルア
ミン（０．３ｍｌ）をジニトロメタン中で０℃で０．５
時間攪拌した。塩化プロピオニル（０．２０ｇ）を添加
し、反応混合物を０℃に冷却しながら更に０．５時間攪
拌した。反応混合物を室温に戻し、水及び食塩水で洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
除去し、蒸発させることにより固体を得、このものを酢
酸エチルから再結晶することにより表題アミド（１４７
ｍｇ）を融点１１５〜１１７℃の結晶として得た。

【０１７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８，８Ｈｚ）１．２３（３Ｈ、ｓ），１．５０
（３Ｈｓ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），
３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，
交換可能），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，８Ｈｚ，Ｄ
_２Ｏ交換によりｄ，Ｊ＝９Ｈｚに崩壊），６．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，交換可能），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

【０１７１】実施例８

【０１７２】トランス−４−Ｎ−バレリルアミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２１】

【０１７３】

【化２１】

【０１７４】生成物（０．５１ｇ，６−シアノ−３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランにエタノール性水酸化アンモニ
ヲムを作用させることにより得た）およびトリエチルア
ミン（０．２８ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃でさ
らに０．５時間攪拌した。混合物を室温に戻し、水及び
食塩水で洗浄し、次いで無水えゅうさんマグネシウムで
乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去することにより固体
を得これを酢酸エチル−ペンタンから再結晶させること
により表題アミド（０．２４ｇ）融点１５８〜１５９℃
の結晶として得た。

【０１７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（３Ｈ，
不規則ｔ），１．２６（３Ｈ，ｓ），及び１．５０（３
Ｈ，ｓ），前のものと重なって１．１５−１．９０（４
Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，不規則ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，
ｍ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，８Ｈｚ），６．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），
下のものと重なる。７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）． 元素分析：理論値（分子量Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３）：
Ｃ，６７．５３；Ｈ，７．３３；Ｎ，９．２６．実験
値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，７．４６；Ｎ，９．５１％．

【０１７６】実施例９

【０１７７】トランス−４−アセチルアミノ−６−クロ
ル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２２】

【０１７８】

【化２２】

【０１７９】６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（３．０ｇ）、水酸化アンモニウム溶液（１５．５ｍ
ｌ）及びエタノール（６．０ｍｌ）を室温で３．７５日
間攪拌した。蒸発により固体を得、このものを酢酸エチ
ル中に取った。有機相を５Ｎ塩酸で抽出し、水性相を１
０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムを乾燥させ、濾過し、
蒸発させることにより４−アミノ−３−オール（１．７
４ｇ）を得た。粗製アミノアルコール（０．５ｇ）及び
トリエチルアミン（０．３６ｍｌ）をジクロルメタン
（１５ｍｌ）中で０．５時間攪拌した。塩化アセチル
（０．１８ｍｌ）を、０℃に冷却しながら１回で添加
し、反応物を更に０．５時間強攪拌した。反応混合物を
室温まで戻し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。かくして得ら
れた粗製固体を酢酸エチルから再結晶することにより表
題化合物（１３０ｍｇ）を融点１８６〜１８８℃の結晶
として得た。

【０１８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（３Ｈ，
ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），
３．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），４．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８，
８Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５−７．３０（２Ｈ，ｍ）．

【０１８１】実施例１０

【０１８２】トランス−６−アセチル−４−Ｎ−アセチ
ルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２３】

【０１８３】

【化２３】

【０１８４】３−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（２．０ｇ，英国特許第１，５１１，１８７号の実
施例１に記載したように製造）をエタノール（１００ｍ
ｌ）に溶解し、アンモニアで飽和した。溶液を室温で７
２時間攪拌した。蒸発により白色固体を得、このもの
を、実施例９の４−アミノ−３−オールを精製するため
に使用したのと同一の酸−塩基処理にかけた。

【０１８５】かくして得られたアルコール（０．７５
ｇ）をジクロルメタン（２０ｍｌ）中でトリエチルアミ
ン（０．４４ｍｌ）と共に０．５時間攪拌した。塩化ア
セチル（０．２４ｍｌ）を０℃に冷却しながら１回で添
加し、攪拌を０．５時間続けた。溶液を室温に戻し、次
いで水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。濾過及び蒸発により固体を得、これを酢酸エ
チル−ペンタンから再結晶することにより表題化合物
（２００ｍｇ）を融点１８２〜１８３℃の結晶として得
た。

【０１８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２５（３Ｈ，
ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），
２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９，
５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），
５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，３Ｈ
ｚ），下のものと重なる７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．マススペク
トル（ＥＩ）Ｍ^＋，Ｍ／Ｚ２７７．１３１１にて 理論値：Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_４：２７７．１３１４

【０１８７】実施例１１

【０１８８】トランス−４，６−ビス（アセチルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニト
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２４】

【０１８９】

【化２４】

【０１９０】製造例６の化合物（２１０ｍｇ），水酸化
ナトリウム（３０ｍｇ），水（２．５ｍｌ）及びクロロ
ホルム（７ｍｌ）を一緒に攪拌し、次いで塩化アセチル
（５８ｍｇ）を添加した。反応混合物を０．５時間攪拌
し、水（１０ｍｌ）及びクロロホルム（１０ｍｌ）を添
加し、層分離した。水性相を更にクロロホルムで抽出
し、有機層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤及び溶媒を除去することにより黄橙色固体を
得、このものを酢酸エチルから再結晶することにより表
題化合物（４５ｍｇ）を得た。融点２４４〜２４６℃

【０１９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯｄ_６）δ
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），２．０
３（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．６０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝９，５Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９，９Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）． マススペクトル（ＥＩ）：Ｍ^＋，Ｍ／Ｚ３３７．１２７
９にて 理論値：Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_６：３３７．１２７４

【０１９２】実施例１２

【０１９３】トランス−４，７−ビス（アセチルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ−ル、

【化２５】

【０１９４】

【化２５】

【０１９５】製造例７の化合物（９０ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．０４ｍｌ）をトリクロルメタン（１０
ｍｌ）中で室温で０．５時間攪拌した。塩化アセチル
（０．０２ｍｌ）を、０℃で冷却しながら反応混合物に
添加し、添加後攪拌を０．５時間続けた。反応混合物が
室温に戻った後、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶す
ることにより表題化合物（２４ｍｇ）を融点２５６〜２
５９℃の結晶として得た。

【０１９６】マススペクトル（ＥＩ）：Ｍ^＋−Ｈ_２Ｏ，
Ｍ／Ｚ３１９．１１７１にて 理論値Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５：３１９．１１６８

【０１９７】実施例１３

【０１９８】トランス−４−クロルアセチルアミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２６】

【０１９９】

【化２６】

【０２００】アミノアルコール（４．０ｇ，６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポ
キシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランをエタノール性水酸化
アンモニウムと共に攪拌することにより得た）及びトリ
エチルアミン（２．５５ｍｌ）をジクロルメタン（１２
０ｍｌ）中で０．５時間攪拌した。塩化クロルアセチル
（１．４６ｍｌ）を、０℃に冷却しながら１回で添加
し、反応混合物を更に０．５時間攪拌した。反応混合物
を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶液を濾過し、蒸発させることにより灰色固体を
得た。酢酸エチルから２回再結晶することにより融点１
９６〜１９７℃の表題化合物（１．４８ｇ）を得た。

【０２０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＤＭＳＯｄ_６）δ
１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），３．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），
４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ−９，９Ｈｚ），６．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ−９Ｈｚ），７．３０−７．５７（２Ｈ，
ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【０２０２】実施例１４

【０２０３】４−アセチルアミノ−６−シアノ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン、

【化２７】

【０２０４】

【化２７】

【０２０５】実施例２の化合物（０．５ｇ）及び水素化
ナトリウム（０．０５８ｇ，８０％油中分散液）を乾燥
キシレン（５０ｍｌ）中で窒素雰囲気中で４８時間還流
加熱した。冷却後、水（２５ｍｌ）を慎重に添加し、層
分離した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発によりガム状物
質を得、このものをクロマトグラフィー（クロマトトロ
ン、濃度勾配溶離、酢酸エチル−ペンタン，２ｍｍシリ
カゲル、６ｍｌ／ｍｉｎ）にかけることにより第一画分
中に表題化合物（２３０ｍｇ）を得、これをジエチルエ
ーテルから融点１４６〜１４７℃の針状晶（６５ｍｇ）
として得た。

【０２０６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．５０（６Ｈ，
ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），
６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）重なって７．００
（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）
下のものと重なる７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

【０２０７】実施例１５

【０２０８】トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−４−メトキシアセチルアミノ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２８】

【０２０９】

【化２８】

【０２１０】アミノアルコール（４．３７ｇ，６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エ
ポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランをエタノール性水酸
化アンモニウムと共に攪拌することにより得た）及びト
リエチルアミン（２．７９ｇ）をジクロルメタン（３０
ｍｌ）中で０．５時間攪拌した。攪拌した溶液を０℃に
冷却し、塩化メトキシアセチル（２．１８ｇ）を１回で
添加し、反応混合物を更に０．７５時間攪拌し、室温に
戻した。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させる
ことにより固体を得、これを酢酸エチルから再結晶する
ことにより融点１６２〜１６３℃の表題化合物（３．０
１ｇ）を得た。

【０２１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（３Ｈ，
ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，
ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），Ｄ_２Ｏ
交換によりα，Ｊ＝９Ｈｚに崩壊，６．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）下のものと重なる６．９５−７．００
（１Ｈ，ｍ，交換可能），７．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ−
９，２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）上の
ものと重なる。

【０２１２】実施例１６

【０２１３】トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−チオアセチルアミノ−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化２９】

【０２１４】

【化２９】

【０２１５】実施例２の化合物（５２０ｍｇ）及びＬａ
ｗｅｓｓｏｎ試薬（４４４ｍｇ）を乾燥トルエン中で１
時間還流加熱した。蒸発により泡状物質を得、このもの
を４５ｇのシリカゲル上濃度勾配溶離において１０％ま
でのエタノールを含有するクロロホルムを用いるクロマ
トグラフィーにかけた。所望の物質（０．６４ｇ）を含
有する画分を合せ、クロマトトロン（２ｍｍシリカゲ
ル、クロロホルム流量９ｍｌ／ｍｉｎ）を用いるクロマ
トグラフィーに再度かけることにより粗生成物（１１０
ｍｇ）を得、このものはヘキサンで粉末化することによ
り表題化合物を融点１７６〜１８０℃の黄色固体（６８
ｍｇ）として得た。

【０２１６】実施例１７

【０２１７】トランス−６−シアノ−４−ホルミルアミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、

【化３０】

【０２１８】

【化３０】

【０２１９】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ンをエタノール性水酸化アンモニウムと共に攪拌するこ
とにより得た）を蟻酸（１５ｍｌ）及びピリジン（１ｍ
ｌ）中で１９時間還流加熱した。冷却した溶液を水に注
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発により橙色
油状物質を得、これをクロマトグラフィー（クロマトト
ロン、シリカゲル２ｍｍ上、酢酸エチル−ペンタン濃度
勾配溶離、流量９ｍｌ／ｍｉｎ）にかけ、酢酸エチルか
ら再結晶することにより融点２２８．５〜２３０．５℃
の表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。 マススペクトルＭ＋，Ｍ／Ｚ２４６．０９９２にて理論
値：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３２４６．１００４．

【０２２０】薬理学的データ

【０２２１】収縮期血圧をＩ．Ｍ．Ｃｌａｘｔｏｎ，
Ｍ，Ｇ，Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ，Ｒ．Ｈ．Ｐｏｙｓｅ
ｒ，Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７，
１７９（１９７６）により記載された尾錠方法の一部修
正法により記録した。Ｗ＋ＷＢＰ記録計８００５型を用
いて脈博を表示した。全測定前にラットを高温環境（３
３．５±０．５℃）下に置き、次いで拘束鑑へ移した。
血圧の各決定は少なくとも６回の読み取りの平均値であ
った。１７０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する自然発生的
高血圧性ラット（１２〜１８週令）を高血圧とみなし
た。

【０２２２】

【０２２３】

【０２２４】＊１匹のラットは測定可能な脈搏を示さな
かった。 ＊＊２匹のラットは測定可能な脈搏を示さなかった。

【０２２５】毒性 上記試験において何ら毒性は観察されなかった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（ＶＩＩ）、 【化Ｉ】 【化１】 （式中Ｒ_１″及びＲ_２″の一方は水素であり、そして他
   方はＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ
   カルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ
   _１−６アルキルヒドロキシメチルまたはシアノである
   か、またはＲ_１″及びＲ_２″の一方はＣ_１−６アルキル
   カルボニル、ニトロまたはシアノであり、そして他方は
   アミノであり、そしてＲ_８″はメチルまたはエチルであ
   り、かつＲ_８″ＮＨはヒドロキシ基に対してトランスで
   ある）で表わされる化合物。