JPH0717632B2 - 抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル系誘導体 - Google Patents
抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル系誘導体Info
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- JPH0717632B2 JPH0717632B2 JP61164324A JP16432486A JPH0717632B2 JP H0717632 B2 JPH0717632 B2 JP H0717632B2 JP 61164324 A JP61164324 A JP 61164324A JP 16432486 A JP16432486 A JP 16432486A JP H0717632 B2 JPH0717632 B2 JP H0717632B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は普通感冒の主因とされるある種のウイルス、例
えばヒトライノウイルス群やエンテロウイルス群に対し
活性を期待される新規な２−（４−ピリジルアミノメチ
ル）−ベンズイミダゾール誘導体を合成し、これらの内
でイン ビトロ及びイン ビボの第一次的スクリーニン
グ試験において活性を認められた化合物を提供すること
に関するものである。
えばヒトライノウイルス群やエンテロウイルス群に対し
活性を期待される新規な２−（４−ピリジルアミノメチ
ル）−ベンズイミダゾール誘導体を合成し、これらの内
でイン ビトロ及びイン ビボの第一次的スクリーニン
グ試験において活性を認められた化合物を提供すること
に関するものである。
ベンズイミダゾール誘導体の内のある種の化合物にウイ
ルス増殖阻害作用があることは1947年にザ ジャーナル
オブ イムノロジー：第55巻、345頁を始めとして数
多く発表され、特に２−（アニリノメチル）−ベンズイ
ミダゾール誘導体については、その合成法がケミカル
アブストラクツ誌：第59巻、3906に述べられ、その生
理活性については水野らが薬学雑誌：第85巻第10号926
〜935頁（1965年）に発表しているところである。
ルス増殖阻害作用があることは1947年にザ ジャーナル
オブ イムノロジー：第55巻、345頁を始めとして数
多く発表され、特に２−（アニリノメチル）−ベンズイ
ミダゾール誘導体については、その合成法がケミカル
アブストラクツ誌：第59巻、3906に述べられ、その生
理活性については水野らが薬学雑誌：第85巻第10号926
〜935頁（1965年）に発表しているところである。
そして、本発明者らも先に： なる２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダ
ゾール誘導体において、Ｒ置換基として水素原子、５
（６）位にクロル、ベンゾイル、メトキシ、メチル、ニ
トロ、アミノ、トリフロロメチル、エチル基の置換した
もの、４（７）位にメチル基の置換したもの、更に５
位、６位にクロルまたはメチル基が置換した化合物を新
たに合成して、その第一次的ウイルス活性のスクリーニ
ング試験成績と共に昭和60年７月15日付けで特願昭60-1
56.680号をもって特許出願を行なった。
ゾール誘導体において、Ｒ置換基として水素原子、５
（６）位にクロル、ベンゾイル、メトキシ、メチル、ニ
トロ、アミノ、トリフロロメチル、エチル基の置換した
もの、４（７）位にメチル基の置換したもの、更に５
位、６位にクロルまたはメチル基が置換した化合物を新
たに合成して、その第一次的ウイルス活性のスクリーニ
ング試験成績と共に昭和60年７月15日付けで特願昭60-1
56.680号をもって特許出願を行なった。
本発明は前特許出願発明のＲ基の種類を増やすと共に新
たに１位窒素原子に各種の基を置換させたものを提出す
ることに関し、要するに前特許出願発明を拡張させたも
のに相当する。
たに１位窒素原子に各種の基を置換させたものを提出す
ることに関し、要するに前特許出願発明を拡張させたも
のに相当する。
まず、ベンズイミダゾール環土の置換基の位置の表現法
について触れれば、 上式上の第１位と第３位の窒素原子は、そのいずれにで
も水素原子が置換ができると考えてよく、また第５位に
置換基を有する場合は第６位に置換したものと互変異性
の関係にあり、例えば５（６）または４（７）という表
現法が認められており、本明細書でもこれに倣うもので
ある。
について触れれば、 上式上の第１位と第３位の窒素原子は、そのいずれにで
も水素原子が置換ができると考えてよく、また第５位に
置換基を有する場合は第６位に置換したものと互変異性
の関係にあり、例えば５（６）または４（７）という表
現法が認められており、本明細書でもこれに倣うもので
ある。
本発明の新規ベンズイミダゾール誘導体は下記の一般式
で表わすことができる： ここに、Ｘは水素原子、メチル、エチル、ｎ−またはis
o−プロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、シクロ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、
ヒドロキシエチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−フロロ
フェニル、ベンジル基よりなる群より選ばれたいずれか
の基であり、Ｒは水素原子、−５（６）−置換のブロ
ム、フルオル、ヨード、エトキシ、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、−４
（７）−メチル−６（５）−クロル、−４（７）−クロ
ル−６（５）−メチル、−４（７）−クロル−６（５）
−クロル、−５（６）−メチル−６（５）−ブロム、−
５（６）−メチル−６（５）−クロル、−５（６）−メ
チル−６（５）−フルオル、−５（６）−エチル−６
（５）−ブロム、−５（６）−エチル−６（５）−クロ
ル、−５（６）−メトキシ−６（５）−クロル、−５
（６）−６（５）−ジメトキシ、５（６）−フルオル−
６（５）−クロル、−５位置換のクロル、メチル、エチ
ル、−６位置換のクロル、メチル、エチル、フルオル基
よりなる群より選ばれたいずれかの基を表わすものであ
る。
で表わすことができる： ここに、Ｘは水素原子、メチル、エチル、ｎ−またはis
o−プロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、シクロ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、
ヒドロキシエチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−フロロ
フェニル、ベンジル基よりなる群より選ばれたいずれか
の基であり、Ｒは水素原子、−５（６）−置換のブロ
ム、フルオル、ヨード、エトキシ、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、−４
（７）−メチル−６（５）−クロル、−４（７）−クロ
ル−６（５）−メチル、−４（７）−クロル−６（５）
−クロル、−５（６）−メチル−６（５）−ブロム、−
５（６）−メチル−６（５）−クロル、−５（６）−メ
チル−６（５）−フルオル、−５（６）−エチル−６
（５）−ブロム、−５（６）−エチル−６（５）−クロ
ル、−５（６）−メトキシ−６（５）−クロル、−５
（６）−６（５）−ジメトキシ、５（６）−フルオル−
６（５）−クロル、−５位置換のクロル、メチル、エチ
ル、−６位置換のクロル、メチル、エチル、フルオル基
よりなる群より選ばれたいずれかの基を表わすものであ
る。
ただし、上記ＸおよびＲの定義において、Ｘが水素原子
を意味する場合、Ｒは水素原子、５（６）−クロロ、５
（６）−メトキシ、５（６）−メチル、5,6−ジクロ
ロ、５（６）−エチル、４（７）−メチルまたは5,6−
ジメチルを意味しない。
を意味する場合、Ｒは水素原子、５（６）−クロロ、５
（６）−メトキシ、５（６）−メチル、5,6−ジクロ
ロ、５（６）−エチル、４（７）−メチルまたは5,6−
ジメチルを意味しない。
本発明の上記した誘導体の内、後述するインビトロの抗
ウイルス活性試験において多少の活性が認められ、今後
一層の発展が期待される化合物を表示すれば、次表の通
りである： 以下に本発明の化合物の若干について、それらの製法を
説明する： 実施例１ 化合物No.1の製造 （イ）４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミンの製造 ｏ−フェニレンジアミン（5g、46.2ミリモル）を酢酸
（40ml）に加え冷却下、無水酢酸（10.4g、102ミリモ
ル）と混合、反応液を加熱する。放冷後、臭素（8.9g、
55.4ミリモル）を酢酸（10ml）に溶解し冷却したものを
徐々に加える。反応液を50〜55℃で40分間攪拌し、酸性
亜硫酸ソーダ（1.5g）を氷水（300ml）に溶解し、これ
に反応液を注加する。生じた白色沈澱を取、水洗、乾
燥する。得られた結晶（5.8g）をグライセンアルカリ
（20ml）に加え、30分間加熱、湯（30ml）を注加し、再
び15分間加熱し、反応液を０〜５℃に急冷、デカント後
水洗を繰り返す。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグ
ラフィー分離した。
ウイルス活性試験において多少の活性が認められ、今後
一層の発展が期待される化合物を表示すれば、次表の通
りである： 以下に本発明の化合物の若干について、それらの製法を
説明する： 実施例１ 化合物No.1の製造 （イ）４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミンの製造 ｏ−フェニレンジアミン（5g、46.2ミリモル）を酢酸
（40ml）に加え冷却下、無水酢酸（10.4g、102ミリモ
ル）と混合、反応液を加熱する。放冷後、臭素（8.9g、
55.4ミリモル）を酢酸（10ml）に溶解し冷却したものを
徐々に加える。反応液を50〜55℃で40分間攪拌し、酸性
亜硫酸ソーダ（1.5g）を氷水（300ml）に溶解し、これ
に反応液を注加する。生じた白色沈澱を取、水洗、乾
燥する。得られた結晶（5.8g）をグライセンアルカリ
（20ml）に加え、30分間加熱、湯（30ml）を注加し、再
び15分間加熱し、反応液を０〜５℃に急冷、デカント後
水洗を繰り返す。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグ
ラフィー分離した。
（ロ）２−クロルメチル−５（６）−ブロモベンズイミ
ダゾールの製造 ４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン（1.5g、８ミリモ
ル）を塩酸（4N、15ml）と混合し、一晩放置後モノクロ
ル酢酸（1.13g、12ミリモル）を加え、３時間加熱還流
した。放冷後過し、液をアンモニアアルカリ性と
し、析出した油状沈澱を酢酸エチル抽出、水洗、不純物
をpH5で洗浄し、再び水洗、乾燥、溶媒を減圧濃縮し、
残留部をメタノールに溶解して活性炭処理し、減圧濃
縮、石油エーテルより結晶化した。
ダゾールの製造 ４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン（1.5g、８ミリモ
ル）を塩酸（4N、15ml）と混合し、一晩放置後モノクロ
ル酢酸（1.13g、12ミリモル）を加え、３時間加熱還流
した。放冷後過し、液をアンモニアアルカリ性と
し、析出した油状沈澱を酢酸エチル抽出、水洗、不純物
をpH5で洗浄し、再び水洗、乾燥、溶媒を減圧濃縮し、
残留部をメタノールに溶解して活性炭処理し、減圧濃
縮、石油エーテルより結晶化した。
（ハ）２−（４−ピリジルアミノメチル）−５（６）−
ブロモベンズイミダゾール・二塩酸塩の製造 ２−クロルメチル−５−ベンズイミダゾール（0.7g、2.
85ミリモル）と４−アミノピリジン（0.4g、4.3ミリモ
ル）を混合し、エタノールに溶解、１時間加熱還流、放
冷後溶媒を減圧濃縮する。残留物に濃塩酸1mlを加え
る。結晶はエタノールで結晶化し、過後エタノール、
次いでアセトンで洗浄、乾燥し、メタノール−アセトン
より再結晶し、目的物（0.4g、1.04ミリモル）を得た。
ブロモベンズイミダゾール・二塩酸塩の製造 ２−クロルメチル−５−ベンズイミダゾール（0.7g、2.
85ミリモル）と４−アミノピリジン（0.4g、4.3ミリモ
ル）を混合し、エタノールに溶解、１時間加熱還流、放
冷後溶媒を減圧濃縮する。残留物に濃塩酸1mlを加え
る。結晶はエタノールで結晶化し、過後エタノール、
次いでアセトンで洗浄、乾燥し、メタノール−アセトン
より再結晶し、目的物（0.4g、1.04ミリモル）を得た。
元素分析（％）：C13H11N4Br:2HCl・1/2H2Oとして 実験値:C、40.12;H、3.63;N、14.11 計算値:C、40.54;H、3.51;N、14.55 実施例２ 化合物No.13の製造 （イ）１−イソプロピル−２−クロルメチルベンズイミ
ダゾールの製造 別途製したＮ−（２−プロピル）−ｏ−フェニレンジア
ミン（2.8g、18.6ミリモル）を塩酸（4N、20ml）に溶解
し、モノクロル酢酸（2.64g、28ミリモル）を加え、２
時間加熱還流、放冷後アンモニア水で弱塩基性とし、析
出した油状沈澱を酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後溶媒
を減圧濃縮する（2.5g、12ミリモル）。
ダゾールの製造 別途製したＮ−（２−プロピル）−ｏ−フェニレンジア
ミン（2.8g、18.6ミリモル）を塩酸（4N、20ml）に溶解
し、モノクロル酢酸（2.64g、28ミリモル）を加え、２
時間加熱還流、放冷後アンモニア水で弱塩基性とし、析
出した油状沈澱を酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後溶媒
を減圧濃縮する（2.5g、12ミリモル）。
（ロ）１−イソプロピル−２−（４−ピリジルアミノメ
チル）−ベンズイミダゾール・一I塩酸塩の製造 前工程で得られた１−イソプロピル−２−クロメチル−
ベンズイミダゾール（2.5g、12ミリモル）と４−アミノ
ピリジン（2.3g、24ミリモル）を混合しエタノール（20
ml）を加え加熱還流し、反応液を減圧濃縮後アセトンよ
り結晶化する。過後アセトン洗浄、乾燥物（2.8g、9.
1ミリモル）を得、エノタールアセトンより再結晶（活
性炭処理）し、目的物（1.2g、3.85ミリモル）を得る。
チル）−ベンズイミダゾール・一I塩酸塩の製造 前工程で得られた１−イソプロピル−２−クロメチル−
ベンズイミダゾール（2.5g、12ミリモル）と４−アミノ
ピリジン（2.3g、24ミリモル）を混合しエタノール（20
ml）を加え加熱還流し、反応液を減圧濃縮後アセトンよ
り結晶化する。過後アセトン洗浄、乾燥物（2.8g、9.
1ミリモル）を得、エノタールアセトンより再結晶（活
性炭処理）し、目的物（1.2g、3.85ミリモル）を得る。
元素分析（％）：C16H18N4・HCl・1/2H2Oとして 実験値:C、61.05;H、6.38;N、17.76 計算値:C、61.63;H、6.47;N、17.97 実施例３ 化合物No.24の製造 （イ）１−ベンジル−２−クロルメチルベンズイミダゾ
ールの製造 別途製したＮ−ベンジル−ｏ−フェニレンジアミン（3
g、15ミリモル）をポリリン酸エステル（10g）と混合
し、加熱後モノクロル酢酸（1.1g、12ミリモル）を加
え、攪拌し、120℃で１時間加熱する。反応物に水を加
え、ポリリン酸エステルを分解後炭酸ナトリウムで中和
し、油状沈澱を酢酸エチルで抽出する。水洗、炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥後減圧濃縮（2.25
g、8.8ミリモル）を得る。
ールの製造 別途製したＮ−ベンジル−ｏ−フェニレンジアミン（3
g、15ミリモル）をポリリン酸エステル（10g）と混合
し、加熱後モノクロル酢酸（1.1g、12ミリモル）を加
え、攪拌し、120℃で１時間加熱する。反応物に水を加
え、ポリリン酸エステルを分解後炭酸ナトリウムで中和
し、油状沈澱を酢酸エチルで抽出する。水洗、炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥後減圧濃縮（2.25
g、8.8ミリモル）を得る。
（ロ）１−ベンジル−２−（４−ピリジルアミノメチ
ル）−ベンズイミダゾール・一塩酸塩の製造 前工程で製した１−ベンジル−２−クロルメチル−ベン
ズイミダゾール（2.25g、8.8ミリモル）と４−アミノピ
リジン（1.65g、17.6ミリモル）を混合し、エタノール
（15ml）に溶解２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
しアセトンより結晶化する（1.7g、4.72ミリモル）。こ
れをエタノールより再結晶（活性炭処理）（1.0g、2.78
ミリモル）。
ル）−ベンズイミダゾール・一塩酸塩の製造 前工程で製した１−ベンジル−２−クロルメチル−ベン
ズイミダゾール（2.25g、8.8ミリモル）と４−アミノピ
リジン（1.65g、17.6ミリモル）を混合し、エタノール
（15ml）に溶解２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
しアセトンより結晶化する（1.7g、4.72ミリモル）。こ
れをエタノールより再結晶（活性炭処理）（1.0g、2.78
ミリモル）。
元素分析（％）：C20H18N4・HCl・1/2H2Oとして 実験値:C、66.78;H、5.48;N、15.53 計算値:C、66.75;H、5.60;N、15.57 実施例４ 化合物No.31の製造 （イ）１−エチル−２−ブロム−4.5−ジアミノベンゼ
ンの製造 別途製した１−エチル−3,4−ジアミノベンゼン（2g、1
5ミリモル）を酢酸（20ml）に加え、冷却下無水酢酸（4
g、40ミリモル）を加える。暫時加熱し、反応液を冷却
し、臭素（3.2g、20ミリモル）を酢酸に溶解して冷却し
た液を徐々に加え、50〜55℃で40分間攪拌する。次に酸
性亜硫酸ソーダ（1g）を氷水（150ml）に溶解し、これ
に反応液を加え攪拌する。生成した沈澱を水洗、乾燥
し、次にクライゼンアルカリ（12ml）に沈澱を加え、30
分間加熱し、湯（12ml）を加え、更に30分間加熱、冷却
後沈澱を冷水洗、乾燥する。
ンの製造 別途製した１−エチル−3,4−ジアミノベンゼン（2g、1
5ミリモル）を酢酸（20ml）に加え、冷却下無水酢酸（4
g、40ミリモル）を加える。暫時加熱し、反応液を冷却
し、臭素（3.2g、20ミリモル）を酢酸に溶解して冷却し
た液を徐々に加え、50〜55℃で40分間攪拌する。次に酸
性亜硫酸ソーダ（1g）を氷水（150ml）に溶解し、これ
に反応液を加え攪拌する。生成した沈澱を水洗、乾燥
し、次にクライゼンアルカリ（12ml）に沈澱を加え、30
分間加熱し、湯（12ml）を加え、更に30分間加熱、冷却
後沈澱を冷水洗、乾燥する。
（ロ）２−クロル−５（６）−エチル−６（５）−ブロ
モ−ベンズイミダゾールの製造 前工程の生成物（2.7g、13ミリモル）に塩酸（4N、15m
l）を加え、これにモノクロル酢酸（1.8g、19ミリモ
ル）を加え、2.5時間加熱還流後、反応液を冷却し、こ
れにアンモニヤ水を加え、弱アルカリ性にする。析出し
た油状沈澱を酢酸エチルで抽出する。この時、酢酸エチ
ル層に不溶物があるため、これを別する。次に酢酸エ
チル層を水洗後乾燥させ、減圧濃縮し、残留物に少量の
エタノールを加えて溶かし、活性炭処理して減圧濃縮
（1.9g、６ミリモル）。
モ−ベンズイミダゾールの製造 前工程の生成物（2.7g、13ミリモル）に塩酸（4N、15m
l）を加え、これにモノクロル酢酸（1.8g、19ミリモ
ル）を加え、2.5時間加熱還流後、反応液を冷却し、こ
れにアンモニヤ水を加え、弱アルカリ性にする。析出し
た油状沈澱を酢酸エチルで抽出する。この時、酢酸エチ
ル層に不溶物があるため、これを別する。次に酢酸エ
チル層を水洗後乾燥させ、減圧濃縮し、残留物に少量の
エタノールを加えて溶かし、活性炭処理して減圧濃縮
（1.9g、６ミリモル）。
（ハ）２−（４−ピリジルアミノメチル）−５（６）−
エチル−６（５）−ブロモベンズイミダゾール・二塩酸
塩の製造 前工程の生成物（1.9g、６ミリモル）及び４−アミノピ
リジン（1.1g、12ミリモル）を混合し、エタノール（15
ml）を加え溶解した後、３時間加熱還流する。反応液を
冷却し減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで洗浄し、水
層を減圧濃縮し、これに濃塩酸（10N、3ml）を加え乾固
しエタノールにより結晶化させる（0.25g,9.62ミリモ
ル）。
エチル−６（５）−ブロモベンズイミダゾール・二塩酸
塩の製造 前工程の生成物（1.9g、６ミリモル）及び４−アミノピ
リジン（1.1g、12ミリモル）を混合し、エタノール（15
ml）を加え溶解した後、３時間加熱還流する。反応液を
冷却し減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで洗浄し、水
層を減圧濃縮し、これに濃塩酸（10N、3ml）を加え乾固
しエタノールにより結晶化させる（0.25g,9.62ミリモ
ル）。
元素分析（％）：C15H15N4Br:2HClとして 実験値:C、46.26;H、4.54;N、14.32 計算値:C、44.58;H、4.24;N、13.86 実施例５ 化合物No.40の製造 （イ）１−エチル−２−クロロメチル−５−メチルベン
ズイミダゾールの製造 別途製した２−アミノ−４−メチル−Ｎ−エチルアリニ
ン（2.15g、14ミリモル）を塩酸（4N、15ml）に溶解
し、これにモノクロル酢酸（2g、21ミリモル）を加え2.
5時間加熱還流し、反応液を放冷、アンモニヤ水で中和
する。析出した油状沈澱を酢酸エチルで抽出し、水洗後
乾燥し、減圧濃縮した（1.0g、3.9ミリモル）。
ズイミダゾールの製造 別途製した２−アミノ−４−メチル−Ｎ−エチルアリニ
ン（2.15g、14ミリモル）を塩酸（4N、15ml）に溶解
し、これにモノクロル酢酸（2g、21ミリモル）を加え2.
5時間加熱還流し、反応液を放冷、アンモニヤ水で中和
する。析出した油状沈澱を酢酸エチルで抽出し、水洗後
乾燥し、減圧濃縮した（1.0g、3.9ミリモル）。
（ロ）１−エチル−２−（４−ピリジルアミノメチル）
−５−メチルベンズイミダゾール・一塩酸塩の製造 前工程の生成物（1.0g、3.9ミリモル）及び４−アミノ
ピリジン（0.73g、7.8ミリモル）を混合し、これにエタ
ノール（10ml）を加え溶解した後２時間加熱還流し、ア
セトンより結晶化し、活性炭素処理後メノタール／アセ
トンより再結晶（0.6g、2.0ミリモル）。
−５−メチルベンズイミダゾール・一塩酸塩の製造 前工程の生成物（1.0g、3.9ミリモル）及び４−アミノ
ピリジン（0.73g、7.8ミリモル）を混合し、これにエタ
ノール（10ml）を加え溶解した後２時間加熱還流し、ア
セトンより結晶化し、活性炭素処理後メノタール／アセ
トンより再結晶（0.6g、2.0ミリモル）。
元素分析（％）：C16H18N4・HClとして 実験値:C、62.19;H、6.48;N、18.09 計算値:C、63.46;H、6.32;N、18.50 〔発明の効果〕 本発明の各化合物はヒトライノウイルス群及びエンテロ
ウイルス群、例えばエコーウイルス、コクサッキーウイ
ルス、ポリオウイルス等の増殖を特異的に阻害する効果
が認められる。
ウイルス群、例えばエコーウイルス、コクサッキーウイ
ルス、ポリオウイルス等の増殖を特異的に阻害する効果
が認められる。
すなわち、これらの抗ウイルス活性は下記する実験結果
から実証されるところである： イン ビトロ 抗ウイルス活性試験 方法： 被験化合物の抗ウイルス活性は下記するプラーク減少法
及びウイルス細胞変性効果（CPE）阻害測定法の二方法
によった。
から実証されるところである： イン ビトロ 抗ウイルス活性試験 方法： 被験化合物の抗ウイルス活性は下記するプラーク減少法
及びウイルス細胞変性効果（CPE）阻害測定法の二方法
によった。
すなわち、プラーク減少法は赤毛ザル腎由来化細胞（LL
C-MK2）またはヒト子宮頸癌由来株化細胞（Hela）を各
々５％新生仔牛血清（NCS）、７％牛胎児血清（FBS）加
イーグルMEM培養液（E.MEM）を用いてプラスチック製シ
ヤーレ（直径60mm）に37℃、３日間培養して一様な単層
を形成させた。約100プラーク形成単位のウイルスを接
種し、１時間吸着後ウイルス液を除去し、リン酸緩衝液
で一度細胞面を洗浄してから種々の濃度の被検化合物と
0.9％バクトアガーを含むE.MEMを重層した。ヒトライノ
ウイルス14型（HRV14）及びエンテロウイルス70型（EV7
0）は33℃、ポリオウイルス２型（Polio2）及びコクサ
ッキーウイルスB4型（CB4）は37℃で培養した。HRV14は
感染後４日目、他は３日目に中性紅でウイルス感染細胞
を染色して、形成されたプラーク数を算定した。
C-MK2）またはヒト子宮頸癌由来株化細胞（Hela）を各
々５％新生仔牛血清（NCS）、７％牛胎児血清（FBS）加
イーグルMEM培養液（E.MEM）を用いてプラスチック製シ
ヤーレ（直径60mm）に37℃、３日間培養して一様な単層
を形成させた。約100プラーク形成単位のウイルスを接
種し、１時間吸着後ウイルス液を除去し、リン酸緩衝液
で一度細胞面を洗浄してから種々の濃度の被検化合物と
0.9％バクトアガーを含むE.MEMを重層した。ヒトライノ
ウイルス14型（HRV14）及びエンテロウイルス70型（EV7
0）は33℃、ポリオウイルス２型（Polio2）及びコクサ
ッキーウイルスB4型（CB4）は37℃で培養した。HRV14は
感染後４日目、他は３日目に中性紅でウイルス感染細胞
を染色して、形成されたプラーク数を算定した。
また、後者は５％NCS加E.MEMあるいは７％FBS加E.MEMに
夫々LLC-MK2、 細胞を２×105個/mlになるよう浮遊さ 96ウエルマイクロテストプレートの各ウエルに0.1mlず
つ播き、37℃、24時間培養して一様な単層を形成させた
後、培養液を除去して100〜300TCID50のウイルスを接種
した。１時間ウイルスを吸着させた後、ウイルス液を除
去して系列稀釈した被検化合物を含むE.MEMを0.1ml/ウ
エルずつ加えてウイルスによって起る細胞変性効果（CP
E）を感染後５日目まで観察した。吸着及び培養はHRV1
4、EV70は33℃、Polio2及びCB4は37℃で夫々行なった。
夫々LLC-MK2、 細胞を２×105個/mlになるよう浮遊さ 96ウエルマイクロテストプレートの各ウエルに0.1mlず
つ播き、37℃、24時間培養して一様な単層を形成させた
後、培養液を除去して100〜300TCID50のウイルスを接種
した。１時間ウイルスを吸着させた後、ウイルス液を除
去して系列稀釈した被検化合物を含むE.MEMを0.1ml/ウ
エルずつ加えてウイルスによって起る細胞変性効果（CP
E）を感染後５日目まで観察した。吸着及び培養はHRV1
4、EV70は33℃、Polio2及びCB4は37℃で夫々行なった。
抗ウイルス活性は前者の場合はプラーク形成を、後者の
場合にはCPEを夫々50％阻害するのに必要な最少有効濃
度をIC50で示した。
場合にはCPEを夫々50％阻害するのに必要な最少有効濃
度をIC50で示した。
また、細胞に対する毒性は後者と同様の処理を行なった
非感染細胞の形態変化を顕微鏡下で化合物添加後５日目
まで観察して50％毒性を示す濃度をCD50とした。
非感染細胞の形態変化を顕微鏡下で化合物添加後５日目
まで観察して50％毒性を示す濃度をCD50とした。
さらに、CD50／IC50を化学療法係数（CI）として表し、
選択毒性の指標とした。
選択毒性の指標とした。
その結果を下記表２〜４に示す。大部分の化合物が抗ウ
イルス活性を示し、そのうち非常に優れた選択毒性を示
す化合物が認められた。
イルス活性を示し、そのうち非常に優れた選択毒性を示
す化合物が認められた。
イン ビボ 抗ウイルス活性試験 方法： イン ビボ における化合物No.12および21の化合物の
抗ウイルス効果は、コクサッキーウイルスB4型（CB4）
をマウスに感染させることによって惹起される低血糖症
状を軽減できるか否かで判定した。
抗ウイルス効果は、コクサッキーウイルスB4型（CB4）
をマウスに感染させることによって惹起される低血糖症
状を軽減できるか否かで判定した。
すなわち、7,8週令、雌のSJL/JマウスにCB4「637株」を
103PFU腹腔内接種するとウイルス感染後２日目より有意
な低血糖が誘発され、３〜４日目に最低値に達し、以後
回復し、６日目までにほぼ正常値に復帰する。この現象
はマウス膵内のウイルス増殖量を反映しており、低血糖
症状の抑制は膵内のウイルス増殖を抑制していることを
意味する。血糖値は感染前および感染後経時的に尾静脈
より採血し、グルコースオキシダーゼ法により測定し
た。被検化合物はウイルス感染後１時間目、19時間目に
40mg/kg、各２、５、29、48、72および96時間目に各80m
g/kg、合計８回腹腔内に投与し、感染後５日目まで血糖
値の推移を観察した。
103PFU腹腔内接種するとウイルス感染後２日目より有意
な低血糖が誘発され、３〜４日目に最低値に達し、以後
回復し、６日目までにほぼ正常値に復帰する。この現象
はマウス膵内のウイルス増殖量を反映しており、低血糖
症状の抑制は膵内のウイルス増殖を抑制していることを
意味する。血糖値は感染前および感染後経時的に尾静脈
より採血し、グルコースオキシダーゼ法により測定し
た。被検化合物はウイルス感染後１時間目、19時間目に
40mg/kg、各２、５、29、48、72および96時間目に各80m
g/kg、合計８回腹腔内に投与し、感染後５日目まで血糖
値の推移を観察した。
その結果、いずれの化合物を投与した場合も非感染群と
同様の血糖値の推移を示し、完全にCB4による低血糖を
抑制した。
同様の血糖値の推移を示し、完全にCB4による低血糖を
抑制した。
以下に本発明の各化合物のIR値およびNMR値を記す： 化合物No.1 IRνmaxcm-1;3150、2720、1660、1550、1200、840。
NMR δppm;5.8（2H）、6.9（2H）、7.5〜7.9（3H）、8.
2（2H）。
2（2H）。
化合物No.2 IRνmaxcm-1;3200、3050、2720、1660、1540、1210、84
0。
0。
NMR δppm;5.9（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.9（3H）、8.
4（2H）。
4（2H）。
化合物No.3 IRνmaxcm-1;3150、1650、1540、1380、1200、840、80
0。
0。
NMR δppm;5.8（2H）、6.9（2H）、7.5〜8.0（3H）、8.
3（2H）。
3（2H）。
化合物No.4 IRνmaxcm-1;3050、1670、1640、1540、1250、1200、11
80、830。
80、830。
NMR δppm;1.3（3H）、4.1（2H）、6.0（2H）、7.0（2
H）、7.2〜7.8（3H）、8.5（2H）。
H）、7.2〜7.8（3H）、8.5（2H）。
化合物No.5 IRνmaxcm-1;3180、2960、1660、1540、1200、840。
NMR δppm;0.9（3H）、1.6（2H）、2.7（2H）、6.0（2
H）、7.0（2H）、7.3〜7.8（3H）、8.4（2H）。
H）、7.0（2H）、7.3〜7.8（3H）、8.4（2H）。
化合物No.6 IRνmaxcm-1;3150、1660、1530、1200、1000、820。
NMR δppm;1.2（6H）、2.9（1H）、6.0（2H）、7.0（2
H）、7.2〜7.8（3H）、8.4（2H）。
H）、7.2〜7.8（3H）、8.4（2H）。
化合物No.7 IRνmaxcm-1;3180、2920、1670、1640、1540、1200、83
0。
0。
NMR δppm;0.9（3H）、1.5（4H）、2.8（2H）、6.0（2
H）、7.0（2H）、7.3〜7.8（3H）、8.4（2H）。
H）、7.0（2H）、7.3〜7.8（3H）、8.4（2H）。
化合物No.8 IRνmaxcm-1;3150、2950、1660、1540、1200、840。
NMR δppm;1.3（9H）、6.0（2H）、7.0（2H）、7.7〜7.
8（3H）、8.4（2H）。
8（3H）、8.4（2H）。
化合物No.9 IRνmaxcm-1;3310、3180、1680、1640、1550、1200、83
0、760。
0、760。
NMR δppm;5.9（2H）、6.9（2H）、7.3〜8.1（8H）、8.
3（2H）。
3（2H）。
化合物No.10 IRνmaxcm-1;3050、1660、1640、1530、1190、760、74
0。
0。
NMR δppm;3.8（3H）、5.6（2H）、6.8（2H）、7.0〜7.
7（4H）、8.0（2H）。
7（4H）、8.0（2H）。
化合物No.11 IRνmaxcm-1;3050、1660、1200、780。
NMR δppm;1.2（3H）、4.2（2H）、5.6（2H）、6.8（2
H）、7.0〜7.7（4H）、8.1（2H）。
H）、7.0〜7.7（4H）、8.1（2H）。
化合物No.12 IRνmaxcm-1;3150、2970、1650、1540、1220、1200、76
0、730。
0、730。
NMR δppm;0.9（3H）、1.7（2H）、4.3（2H）、7.0（2
H）、7.1〜7.8（4H）、8.3（2H）。
H）、7.1〜7.8（4H）、8.3（2H）。
化合物No.13 IRνmaxcm-1;3120、2970、1650、1540、1460、1320、12
00、840、750。
00、840、750。
NMR δppm;1.6（6H）、4.8（1H）、5.8（2H）、6.9（2
H）、7.1〜7.8（4H）、8.3（2H）。
H）、7.1〜7.8（4H）、8.3（2H）。
化合物No.14 IRνmaxcm-1;3120、1655、1530、1218、1190、840、75
0。
0。
NMR δppm;1.2（3H）、4.2〜4.4（2H）、5.8（2H）、7.
0（2H）、7.2〜7.8（4H）、8.3（2H）。
0（2H）、7.2〜7.8（4H）、8.3（2H）。
化合物No.15 IRνmaxcm-1;3120、2960、1650、1550、1460、1220、12
00、840、730。
00、840、730。
NMR δppm;0.9（3H）、1.1〜2.0（4H）、4.3（2H）、5.
8（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.7（4H）、8.3（2H）。
8（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.7（4H）、8.3（2H）。
化合物No.16 IRνmaxcm-1;3080、1660、1540、1460、1330、1200、84
0、760。
0、760。
NMR δppm;0.8（3H）、1.0〜1.9（6H）、4.3（2H）、5.
8（2H）、7.0（2H）、7.1〜7.8（4H）、8.3（2H）。
8（2H）、7.0（2H）、7.1〜7.8（4H）、8.3（2H）。
化合物No.17 IRνmaxcm-1;3390、3120、1660、1540、1460、1330、12
00、840、770、760。
00、840、770、760。
NMR δppm;2.0（8H）、5.9（2H）、7.0（2H）、7.1〜7.
7（4H）、8.3（2H）。
7（4H）、8.3（2H）。
化合物No.18 IRνmaxcm-1;3020、1650、1540、1460、1320、1200、84
0、750。
0、750。
NMR δppm;0.8（3H）、1.0〜2.1（8H）、4.3（2H）、5.
8（2H）、7.0（2H）、7.2〜7.8（4H）、8.4（2H）。
8（2H）、7.0（2H）、7.2〜7.8（4H）、8.4（2H）。
化合物No.19 IRνmaxcm-1;3280、3100、2930、1650、1550、1460、13
30、1215、1205、850、730。
30、1215、1205、850、730。
NMR δppm;0.8（3H）、1.0〜2.1（12H）、4.3（2H）、
5.8（2H）、7.0（2H）、7.2〜7.9（4H）、8.3（2H）。
5.8（2H）、7.0（2H）、7.2〜7.9（4H）、8.3（2H）。
化合物No.20 IRνmaxcm-1;3080、1655、1540、1200、1055、730。
NMR δppm;3.8（2H）、4.5（2H）、5.8（2H）、7.0（2
H）、7.2〜7.8（4H）、8.3（2H）。
H）、7.2〜7.8（4H）、8.3（2H）。
化合物No.21 IRνmaxcm-1;3600、3130、1660、1540、1500、1210、77
0、700。
0、700。
NMR δppm;5.7（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.7（9H）、8.
2（2H）。
2（2H）。
化合物No.22 IRνmaxcm-1;3150、1660、1540、1510、1200、740。
NMR δppm;2.4（3H）、5.7（2H）、6.9（2H）、7.2〜7.
7（8H）、8.2（2H）。
7（8H）、8.2（2H）。
化合物No.23 IRνmaxcm-1;3100、1660、1510、1220、1200、750。
NMR δppm;5.7（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.9（8H）、8.
2（2H）。
2（2H）。
化合物No.24 IRνmaxcm-1;3100、1640、1540、1460、1450、1320、12
00、740。
00、740。
NMR δppm;5.6（2H）、5.8（2H）、6.8（2H）、7.0〜7.
8（9H）、8.2（2H）。
8（9H）、8.2（2H）。
化合物No.25 IRνmaxcm-1;3300、3120、1650、1540、1195、845、83
0。
0。
NMR δppm;2.4（3H）、5.7（2H）、6.9（2H）、7.2〜7.
5（2H）、8.2（2H）。
5（2H）、8.2（2H）。
化合物No.26 IRνmaxcm-1;3140、1660、1540、1200、830。
NMR δppm;2.2（3H）、5.6（2H）、6.8（2H）、7.1〜7.
2（2H）、8.1（2H）。
2（2H）、8.1（2H）。
化合物No.27 IRνmaxcm-1;3300、3130、1660、1550、1200、860、84
0。
0。
NMR δppm;5.8（2H）、7.0（2H）、7.3〜7.6（2H）、8.
4（2H）。
4（2H）。
化合物No.28 IRνmaxcm-1;3150、1660、1540、1190、840。
NMR δppm;2.4（3H）、5.8（2H）、6.9（2H）、7.5〜7.
9（2H）、8.2（2H）。
9（2H）、8.2（2H）。
化合物No.29 IRνmaxcm-1;3180、1660、1540、1200、1190、1000、84
0。
0。
NMR δppm;2.2（3H）、5.8（2H）、6.8（2H）、7.5〜7.
6（2H）、8.1（2H）。
6（2H）、8.1（2H）。
化合物No.30 IRνmaxcm-1;3180、1680、1650、1540、1480、1200、83
0。
0。
NMR δppm;2.3（3H）、5.9（2H）、6.9（2H）、7.2（1
H）、7.6（1H）、8.4（2H）。
H）、7.6（1H）、8.4（2H）。
化合物No.31 IRνmaxcm-1;3200、3050、2750、1660、1540、1200、84
0。
0。
NMR δppm;1.1（3H）、2.7（2H）、5.8（2H）、6.9（2
H）、7.6（1H）、7.9（1H）、8.3（2H）。
H）、7.6（1H）、7.9（1H）、8.3（2H）。
化合物No.32 IRνmaxcm-1;3200、3050、2700、1660、1540、1190、84
0。
0。
NMR δppm;1.2（3H）、2.8（2H）、5.9（2H）、6.9（2
H）、7.6（1H）、7.8（1H）。
H）、7.6（1H）、7.8（1H）。
化合物No.33 IRνmaxcm-1;3150、1650、1540、1200、1040、840。
NMR δppm;3.9（3H）、5.8（2H）、6.9（2H）、7.4（1
H）、7.8（1H）、8.3（2H）。
H）、7.8（1H）、8.3（2H）。
化合物No.34 IRνmaxcm-1;2950、2850、1660、1490、1200、1140、10
00、840。
00、840。
NMR δppm;3.9（6H）、5.9（2H）、6.9（2H）、7.3（2
H）、8.4（2H）、8.4（2H）。
H）、8.4（2H）、8.4（2H）。
化合物No.35 IRνmaxcm-1;3180、3050、1680、1650、1550、1490、12
00、830。
00、830。
NMR δppm;5.9（2H）、6.9（2H）、7.4〜7.9（2H）、8.
3（2H）。
3（2H）。
化合物No.36 IRνmaxcm-1;3100、1640、1540、1310、1200、840、80
0。
0。
NMR δppm;2.4（3H）、3.8（3H）、5.8（3H）、7.0（2
H）、7.2〜7.5（3H）、8.3（2H）。
H）、7.2〜7.5（3H）、8.3（2H）。
化合物No.37 IRνmaxcm-1;3060、1650、1540、1480、1200、1180、78
0。
0。
NMR δppm;1.2（3H）、2.7（2H）、3.8（3H）、5.8（2
H）、7.1〜7.6（3H）、8.2（2H）。
H）、7.1〜7.6（3H）、8.2（2H）。
化合物No.38 IRνmaxcm-1;3160、1660、1540、1210、1190、840、82
0。
0。
NMR δppm;3.8（3H）、6.9（2H）、7.2〜7.7（3H）、8.
2（2H）。
2（2H）。
化合物No.39 IRνmaxcm-1;3150、1660、1540、1320、1190、930、84
0、820。
0、820。
NMR δppm;3.8（3H）、5.8（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.
8（3H）、8.2（2H）。
8（3H）、8.2（2H）。
化合物No.40 IRνmaxcm-1;3050、1650、1540、1340、1220、1200、80
0。
0。
NMR δppm;1.3（3H）、2.4（3H）、4.3（2H）、5.8（2
H）、6.9（2H）、7.1〜7.6（3H）、8.3（2H）。
H）、6.9（2H）、7.1〜7.6（3H）、8.3（2H）。
化合物No.41 IRνmaxcm-1;3150、2960、2940、1650、1540、1460、13
80、1340、1220、1200、840、800。
80、1340、1220、1200、840、800。
NMR δppm;1.0〜1.4（6H）、2.6（2H）、4.3（2H）、5.
8（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.6（3H）、8.3（2H）。
8（2H）、6.9（2H）、7.1〜7.6（3H）、8.3（2H）。
化合物No.42 IRνmaxcm-1;3120、1660、1640、1545、1200、840、77
5。
5。
NMR δppm;0.9（3H）、1.1〜2.0（4H）、2.4（3H）、4.
3（2H）、5.9（2H）、7.0（2H）、7.1〜7.7（3H）、8.4
（2H）。
3（2H）、5.9（2H）、7.0（2H）、7.1〜7.7（3H）、8.4
（2H）。
化合物No.43 IRνmaxcm-1;3350、3150、1655、1540、1500、1445、12
00、845、810、700。
00、845、810、700。
NMR δppm;2.2（3H）、5.7（2H）、6.6（2H）、7.0〜7.
7（10H）。
7（10H）。
化合物No.44 IRνmaxcm-1;3140、2960、1670、1660、1640、1540、15
00、1200、840、700。
00、1200、840、700。
NMR δppm;1.2（3H）、2.6（2H）、5.7（2H）、6.9（2
H）、7.1〜7.8（8H）、8.1（2H）。
H）、7.1〜7.8（8H）、8.1（2H）。
化合物No.45 IRνmaxcm-1;3320、3080、1655、1540、1500、1450、12
00、1010、840、815、700。
00、1010、840、815、700。
NMR δppm;1.1（3H）、2.6（2H）、5.6（2H）、6.8（2
H）、7.0〜7.9（10H）。
H）、7.0〜7.9（10H）。
化合物No.46 IRνmaxcm-1;3150、1660、1540、1500、1450、1300、12
00、1010、840、700。
00、1010、840、700。
NMR δppm;5.7（2H）、6.9（2H）、7.2〜7.8（8H）、8.
1（2H）。
1（2H）。
化合物No.47 IRνmaxcm-1;3150、1660、1540、1500、1200、800、76
0、700。
0、700。
NMR δppm;5.5（2H）、6.7（2H）、7.1〜7.7（8H）、7.
8（2H）。
8（2H）。
化合物No.48 IRνmaxcm-1;3050、1660、1640、1500、1480、1400、12
80、1180、1160、800、700。
80、1180、1160、800、700。
NMR δppm;5.6（2H）、6.7（2H）、6.9〜7.8（8H）、8.
1（2H）。
1（2H）。
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式： 〔式中、Ｘは水素原子、メチル、エチル、ｎ−またはis
o−プロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ヒ
ドロキシエチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−フロロフ
ェニルそしてベンジル基からなる群より選ばれたいずれ
かの置換基を表わし、Ｒは水素原子、５（６）−メチ
ル、５（６）−エチル、５（６）−ｎ−プロピル、５
（６）−イソプロピル、５（６）−ｎ−ブチル、５
（６）−ｔ−ブチル、５（６）−フェニル、５（６）−
エトキシ、５（６）−クロロ、５（６）−ブロモ、５
（６）−フルオロ、５（６）−ヨード、４（７）−メチ
ル−６（５）−クロロ、４（７）−クロロ−６（５）−
メチル、４（７）,6（５）−ジクロロ、５（６）−メチ
ル−６（５）−ブロモ、５（６）−メチル−６（５）ク
ロロ、５（６）−メチル−６（５）フルオロ、５（６）
−エチル−６（５）−クロロ、５（６）−メトキシ−６
（５）−クロロ、５（６）,6（５）−ジメトキシおよび
５（６）フルオロ−６（５）−クロロからなる群より選
ばれたいずれかの置換基を表わす。ただし、Ｘが水素原
子を意味する場合、Ｒは水素原子、５（６）−クロロ、
５（６）−メトキシ、５（６）−メチル、5,6−ジクロ
ロ、５（６）−エチル、４（７）−メチルまたは5,6−
ジメチルを意味しない。〕で表わされる２−（４−ピリ
ジルアミノメチル）−ベンズイミダゾール誘導体または
その酸付加塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61164324A JPH0717632B2 (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル系誘導体 |
| CA000541384A CA1279648C (en) | 1986-07-11 | 1987-07-06 | 2-(4-pyridylaminometyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity |
| US07/071,251 US4818761A (en) | 1986-07-11 | 1987-07-08 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity |
| EP87109931A EP0252507B1 (en) | 1986-07-11 | 1987-07-09 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity |
| DE8787109931T DE3765475D1 (de) | 1986-07-11 | 1987-07-09 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazol-derivate mit antiviraler wirkung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61164324A JPH0717632B2 (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル系誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6322091A JPS6322091A (ja) | 1988-01-29 |
| JPH0717632B2 true JPH0717632B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=15790996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61164324A Expired - Fee Related JPH0717632B2 (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル系誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717632B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2562021B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-12-11 | 丸石製薬株式会社 | 抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル系の誘導体 |
| JP3667047B2 (ja) * | 1997-09-12 | 2005-07-06 | キヤノン株式会社 | 人工核酸およびその製造方法、デオキシリボフラノース化合物、リボフラノース化合物およびこれらの製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2642487B2 (ja) * | 1989-08-18 | 1997-08-20 | 株式会社日立製作所 | ディジタル／アナログ変換器またはアナログ／ディジタル変換器におけるデルタシグマ変調回路 |
-
1986
- 1986-07-11 JP JP61164324A patent/JPH0717632B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6322091A (ja) | 1988-01-29 |
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