JPS63230689A - ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
ベンゾオキサジン誘導体Info
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- JPS63230689A JPS63230689A JP62065360A JP6536087A JPS63230689A JP S63230689 A JPS63230689 A JP S63230689A JP 62065360 A JP62065360 A JP 62065360A JP 6536087 A JP6536087 A JP 6536087A JP S63230689 A JPS63230689 A JP S63230689A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は糖尿病治療薬として有用な新規ベンゾオキサジ
ン誘導体に関する。
ン誘導体に関する。
（従来技術）
従来より糖尿病治療剤として種々のビグアナイド系化合
物およびスルホニルウレア系化合物が用いられている。
物およびスルホニルウレア系化合物が用いられている。
しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸アシド−
シス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血糖とい
う副作用があり、このような欠点匂ない新しい糖尿病治
療剤の開発が望まれている。
シス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血糖とい
う副作用があり、このような欠点匂ない新しい糖尿病治
療剤の開発が望まれている。
（発明の構成及び効果）
本発明は一般式
（但し、ＩＩはフェニル基又は置換チアゾリル基、＄ｐ
は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は低級
アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩に関する
。
は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は低級
アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩に関する
。
本発明の目的化合物（１）及びその塩は、いずれも新規
化合物であり、また、優れたインシュリン感受性増強作
用を有し、糖尿病治療薬として有用な医薬化合物である
。
化合物であり、また、優れたインシュリン感受性増強作
用を有し、糖尿病治療薬として有用な医薬化合物である
。
本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（１）に
おいてＲ１がフェニル基又は２−フェニルチアゾール−
４−イル基の如き置換チアゾリル基であり、Ｒ８が水素
原子又は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
の如き低級アルキル基であり、Ｑが単結合手又はメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基の如き低級アルキレ
ン基である化合物を挙げることができる。
おいてＲ１がフェニル基又は２−フェニルチアゾール−
４−イル基の如き置換チアゾリル基であり、Ｒ８が水素
原子又は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
の如き低級アルキル基であり、Ｑが単結合手又はメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基の如き低級アルキレ
ン基である化合物を挙げることができる。
このうち優れた治療効果を奏する化合物としては、一般
式（Ｉ）に於いて、Ｒ１がフェニル基又は２−フェニル
チアゾール−４−イル基であり、Ｒ２が水素原子又は、
メチル基であり、Ｑが単結合手又はメチレン基である化
合物を挙げることができる。
式（Ｉ）に於いて、Ｒ１がフェニル基又は２−フェニル
チアゾール−４−イル基であり、Ｒ２が水素原子又は、
メチル基であり、Ｑが単結合手又はメチレン基である化
合物を挙げることができる。
より優れた治療効果を奏する化合物としては、８式（１
）に於いて、Ｒ’が２−フェニルチアゾール−４−イル
基であり、Ｖが水素原子又はメチル基であり、Ｑが単結
合手又はメチレン基である化合物を挙げることができる
。
）に於いて、Ｒ’が２−フェニルチアゾール−４−イル
基であり、Ｖが水素原子又はメチル基であり、Ｑが単結
合手又はメチレン基である化合物を挙げることができる
。
本発明の目的化合物（１）は、２個の不斉炭素原子に基
づく２種の立体異性体又は４種の光学異性体及びそれら
の混合物をいずれも含むものである。
づく２種の立体異性体又は４種の光学異性体及びそれら
の混合物をいずれも含むものである。
本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は。
（１）一般式
（但し、記号は前記と同一意味を存する。）で示される
イミン化合物又はその塩を加水分解するか、 （２）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
オレフィン化合物又はその塩を還元するか、又は （３）一般式 （但し、ＸＩはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示されるハライド化合物又はその塩を閉環反応に付す
ことにより製することができる。
イミン化合物又はその塩を加水分解するか、 （２）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
オレフィン化合物又はその塩を還元するか、又は （３）一般式 （但し、ＸＩはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示されるハライド化合物又はその塩を閉環反応に付す
ことにより製することができる。
また、目的化合物（１）においてＲ２が低級アルキル基
である化合物は 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩をアルキル化して製することもできる
。
である化合物は 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩をアルキル化して製することもできる
。
上記反応に際し、化合物（１−Ａ）及び原料化合物（Ｉ
Ｉ）〜（ＩＶ）の塩としては例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、鉱酸塩（塩酸塩等）をいずれも用い
ることができる。
Ｉ）〜（ＩＶ）の塩としては例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、鉱酸塩（塩酸塩等）をいずれも用い
ることができる。
イミン化合物（ｎ）又はその塩の加水分解は適当な溶媒
中、常法で実施することができる。例えば、該加水分解
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの酸
で処理して適宜実施することができる。零反°応は５０
〜１５０℃で実施するのが好ましい。
中、常法で実施することができる。例えば、該加水分解
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの酸
で処理して適宜実施することができる。零反°応は５０
〜１５０℃で実施するのが好ましい。
オレフィン化合物（ＩＩＩ）又はその塩の還元反応は溶
媒中、触媒の存在下に実施することができる、触媒とし
ては例えばパラジウム−カーボン、パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケルなどをいずれも適宜用いることがで
きる。本反応は水素気流下、１０〜８０℃で実施するの
が好ましい。
媒中、触媒の存在下に実施することができる、触媒とし
ては例えばパラジウム−カーボン、パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケルなどをいずれも適宜用いることがで
きる。本反応は水素気流下、１０〜８０℃で実施するの
が好ましい。
ハライド化合物（ｍＶ）又はその塩の閉環反応は常法に
従い、例えば、溶媒中、脱酸剤の存在下で好適に実施す
ることができる。脱酸剤としては例えば、炭酸水素アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ
エチルアミン、Ｎ、 Ｎ−ジメチルアニリン、とリジン
の如き有機塩基を適宜用いることができる。本反応は０
〜１００ｔで実施するのが好ましい。
従い、例えば、溶媒中、脱酸剤の存在下で好適に実施す
ることができる。脱酸剤としては例えば、炭酸水素アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ
エチルアミン、Ｎ、 Ｎ−ジメチルアニリン、とリジン
の如き有機塩基を適宜用いることができる。本反応は０
〜１００ｔで実施するのが好ましい。
化合物（１−Ａ）又はその塩のアルキル化反応は、溶媒
中、脱酸剤の存在下、低級アルキル化剤で処理すること
により実施することができる。アルキル化剤としてはヨ
ウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルの如き低級アルキ
ルハライドを用いるのが好ましく、脱酸剤としては水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、アルカリ金属低級アルコキシド等を適宜用いること
ができる。本反応は０〜１００℃で実施するのが好まし
い。
中、脱酸剤の存在下、低級アルキル化剤で処理すること
により実施することができる。アルキル化剤としてはヨ
ウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルの如き低級アルキ
ルハライドを用いるのが好ましく、脱酸剤としては水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、アルカリ金属低級アルコキシド等を適宜用いること
ができる。本反応は０〜１００℃で実施するのが好まし
い。
上記反応に際し、溶媒としてはいずれも慣用の溶媒を用
いることができ、例えば、エタノール、メタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等を適宜用いることがで
きる。
いることができ、例えば、エタノール、メタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等を適宜用いることがで
きる。
本発明の目的化合物（１）又はその塩は、前述の如くイ
ンシュリン感受性増強作用に基づく優れた血糖降下作用
を有し、糖尿病の治療・予防に有用な医薬化合物である
０例えば、４日間予備飼育したＫＫ−Ａ’マウス（東京
実験動物 １．５−１１ケ月令）に本発明の目的化合物
である２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−６
−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−３−オキソー１．４−ベンゾオキサジン含有（含
有量： ５ｍｇ％）粉末飼料（ＣＥ−２、日本タレア）
を自由摂取させ、５日後に尾部先端より採血してグルコ
ースオキシダーゼ法により血糖値を測定したところ、検
体非投与群に比べ約６０％の血糖低下率を示す６本発明
目的化合物（１）のかかる薬理作用は、細胞のインシュ
リン感受性を高めることによるものと考えられ、正常動
物にはほとんど影響を及ぼさないという従来の糖尿病治
療剤にない特徴を有する。さらに本発明の目的化合物（
Ｉ）は毒性も低（、例えば、２− （２−フェニルチア
ゾール−４−イル）−６−（（２゜４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチルツー３−オキソ−１，４−ベ
ンゾオキサジンのＣＭＣ懸濁液をマウスに経口投与（投
与量１００ｍｇ／ｋ ｇ）後７２時間観察したが、死亡
例は認められなかった。
ンシュリン感受性増強作用に基づく優れた血糖降下作用
を有し、糖尿病の治療・予防に有用な医薬化合物である
０例えば、４日間予備飼育したＫＫ−Ａ’マウス（東京
実験動物 １．５−１１ケ月令）に本発明の目的化合物
である２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−６
−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−３−オキソー１．４−ベンゾオキサジン含有（含
有量： ５ｍｇ％）粉末飼料（ＣＥ−２、日本タレア）
を自由摂取させ、５日後に尾部先端より採血してグルコ
ースオキシダーゼ法により血糖値を測定したところ、検
体非投与群に比べ約６０％の血糖低下率を示す６本発明
目的化合物（１）のかかる薬理作用は、細胞のインシュ
リン感受性を高めることによるものと考えられ、正常動
物にはほとんど影響を及ぼさないという従来の糖尿病治
療剤にない特徴を有する。さらに本発明の目的化合物（
Ｉ）は毒性も低（、例えば、２− （２−フェニルチア
ゾール−４−イル）−６−（（２゜４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチルツー３−オキソ−１，４−ベ
ンゾオキサジンのＣＭＣ懸濁液をマウスに経口投与（投
与量１００ｍｇ／ｋ ｇ）後７２時間観察したが、死亡
例は認められなかった。
また本発明の化合物は遊離の形でも、又その塩の形のい
ずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途に用
いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好まし
く、このような塩としては例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き
酸、塩基との塩を挙げることができる。これらの塩は例
えば化合物（１）を塩基又は酸と常法に従って処理する
ことにより製することができる。
ずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途に用
いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好まし
く、このような塩としては例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き
酸、塩基との塩を挙げることができる。これらの塩は例
えば化合物（１）を塩基又は酸と常法に従って処理する
ことにより製することができる。
目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、経口もしくは非経口投与に適した
賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる。
投与することができ、経口もしくは非経口投与に適した
賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる。
当該医薬製剤は錠剤、カプセル剤、座剤の如き固形製剤
であってもよく、溶液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体
製剤であってもよい。更に、非経口的に投与する場合に
は、注射剤の形でも用いることができる。
であってもよく、溶液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体
製剤であってもよい。更に、非経口的に投与する場合に
は、注射剤の形でも用いることができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容し
うる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び状
態によっても異なるが、通常、１日当たり約０．０５〜
１００ｍｇ／ｋｇとりわけ０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度
とするのが好ましい。
うる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び状
態によっても異なるが、通常、１日当たり約０．０５〜
１００ｍｇ／ｋｇとりわけ０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度
とするのが好ましい。
本発明の原料化合物（ｎ）又はその塩は一般式（但し、
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
ハロゲン化水素酸の存在下、ジアゾ化後、銅触媒（例え
ば酸化銅（■））の存在下、アクリル酸メチルエステル
と反応させて一般式 （但し、ｘ８はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を存する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例えば酢酸
ナトリウム）の存在下チオウレアと反応させて製するこ
とができる。
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
ハロゲン化水素酸の存在下、ジアゾ化後、銅触媒（例え
ば酸化銅（■））の存在下、アクリル酸メチルエステル
と反応させて一般式 （但し、ｘ８はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を存する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例えば酢酸
ナトリウム）の存在下チオウレアと反応させて製するこ
とができる。
原料化合物（Ｉｆｆ）又はその塩は一般式（但し、記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と２，
４−ジオキソチアゾリジンとを塩基（例えばピペリジン
）の存在下縮合させるか、又は、一般式 （但し、ｘ３はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物を塩基の存在下、閉環させて製するこ
とができる。
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と２，
４−ジオキソチアゾリジンとを塩基（例えばピペリジン
）の存在下縮合させるか、又は、一般式 （但し、ｘ３はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物を塩基の存在下、閉環させて製するこ
とができる。
原料化合物（ｒＶ）又はその塩は一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその酸ハライドとを常法に従い縮合反応させ
て製することができる。
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその酸ハライドとを常法に従い縮合反応させ
て製することができる。
上記で得られる化合物（ｎ）〜（ＩＶ）及び（■−Ａ）
又はそれらの塩は単離、精製して用いてもよく、あるい
は単離、精製することなく本発明の反応に供することも
できる。
又はそれらの塩は単離、精製して用いてもよく、あるい
は単離、精製することなく本発明の反応に供することも
できる。
実施例 １
（１） ６−アミノ−２−ベンジル−３−オキソ−１
，４−ベンゾオキサジン４．８ｇ、濃塩酸３ｍｌ及びア
セトン６０ｍ１の混合物に亜硝酸ナトリウム１．３ｇの
水３ｍｌ溶液を水冷下に滴下する。室温で３０分間攪拌
後、アクリル酸メチル１０．６ｍｌを加え、３５〜４０
℃に加温して酸化銅（１）５Ｑ Ｑｍｇを少量ずつ加え
る。３０分間攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香を
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）にて精製することにより粗製の３
−（２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−６−イル）−２−クロロプロピオン酸メチル４．
９５ｇを得る。
，４−ベンゾオキサジン４．８ｇ、濃塩酸３ｍｌ及びア
セトン６０ｍ１の混合物に亜硝酸ナトリウム１．３ｇの
水３ｍｌ溶液を水冷下に滴下する。室温で３０分間攪拌
後、アクリル酸メチル１０．６ｍｌを加え、３５〜４０
℃に加温して酸化銅（１）５Ｑ Ｑｍｇを少量ずつ加え
る。３０分間攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香を
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）にて精製することにより粗製の３
−（２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−６−イル）−２−クロロプロピオン酸メチル４．
９５ｇを得る。
収率 ７３％
鵬、ｐ、１２４−１２７℃（ｎ−ヘキサン）Ｍａｓｓ（
ｓ／ｅ）３６１．３５９（Ｍ” ）、３２３（２）
本品４．９ｇ、チオウレア２．０７ｇ、酢酸ナトリウム
１．３ｇ及びエチレングリコールモノメチルエーテル３
０ｍ１の混合物を１００℃で７時間加熱する。冷却後、
反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾過、水及びエーテ
ルで洗浄、乾燥することにより２−ベンジル−６−（（
２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−３−オキソー１．４−ベンゾオキサジン３．７８
ｇを得る。
ｓ／ｅ）３６１．３５９（Ｍ” ）、３２３（２）
本品４．９ｇ、チオウレア２．０７ｇ、酢酸ナトリウム
１．３ｇ及びエチレングリコールモノメチルエーテル３
０ｍ１の混合物を１００℃で７時間加熱する。冷却後、
反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾過、水及びエーテ
ルで洗浄、乾燥することにより２−ベンジル−６−（（
２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−３−オキソー１．４−ベンゾオキサジン３．７８
ｇを得る。
収率 ７６％
＋ｍ、ｐ、２５１−２５４℃（分解）
Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）３６７（Ｍ” ）、２５２（３）
本品３．７８ｇ、ｐ−１ルエンスルホン酸・モノハイ
ドレート２．８６ｇ、水６ｍｌ及びエチレングリコール
モノメチルエーテル３０ｍ１の混合物を４時間加熱還流
する０反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）にて精製することにより２−ベンジル
−６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチルツー３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン３．
２ｇを淡褐色泡状物として得る。
本品３．７８ｇ、ｐ−１ルエンスルホン酸・モノハイ
ドレート２．８６ｇ、水６ｍｌ及びエチレングリコール
モノメチルエーテル３０ｍ１の混合物を４時間加熱還流
する０反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）にて精製することにより２−ベンジル
−６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチルツー３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン３．
２ｇを淡褐色泡状物として得る。
収率 ８４％
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３６８（Ｍ” ）、２５３．２５２
実施例 ２〜４ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して下記第１表記載の化合物を得る。
実施例 ２〜４ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して下記第１表記載の化合物を得る。
第１表
（Ｘ富−ＣＩ）
（２）対応原料化合物を実施例１−（２）と同様に処理
して下記第２表記載の化合物を得る。
して下記第２表記載の化合物を得る。
第２表
（Ｘ”＝ＣＩ）
（３）対応原料化合物を実施例１−（３）と同様に処理
して下記第３表記載の化合物を得る。
して下記第３表記載の化合物を得る。
第３表
実施例５〜８
対応原料化合物から各中間体生成物を取り出すことな〈
実施例１−（１）〜（３）と同様に処理して上記第°４
表記載の化合物を得る。
実施例１−（１）〜（３）と同様に処理して上記第°４
表記載の化合物を得る。
第４表
υ
（Ｖ） （Ｉ ）
参考例１
（１）３−フェニルプロピオン酸１２．０ｇ、チオニル
クロリド２５ ｍ ｌ及び四塩化炭素８ ｍ ｌの混合
物を７０℃で４５分間加熱する。該混合物にＮ−ブロモ
スクシンイミド１０．７ｇ、四塩化炭素４０ｍ１及び４
８％臭化水素酸６滴を加え、１時間加熱還流し、さらに
Ｎ−ブロモスクシンイミド１０．７ｇを追加し、１時間
加熱還流する。
クロリド２５ ｍ ｌ及び四塩化炭素８ ｍ ｌの混合
物を７０℃で４５分間加熱する。該混合物にＮ−ブロモ
スクシンイミド１０．７ｇ、四塩化炭素４０ｍ１及び４
８％臭化水素酸６滴を加え、１時間加熱還流し、さらに
Ｎ−ブロモスクシンイミド１０．７ｇを追加し、１時間
加熱還流する。
冷却後不溶物を濾過し、ろ液を濃縮し、残香をテトラヒ
ドロフラン２０ｍ１に溶解し、２−アミノ−４−ニトロ
フェノール１２．３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１
４．５ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍＨ８液に水冷上
滴下する。室温で４０分間攪拌後、溶媒を留去し、残香
に水を加え、酢酸エチル抽出、乾燥後溶媒を留去する。
ドロフラン２０ｍ１に溶解し、２−アミノ−４−ニトロ
フェノール１２．３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１
４．５ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍＨ８液に水冷上
滴下する。室温で４０分間攪拌後、溶媒を留去し、残香
に水を加え、酢酸エチル抽出、乾燥後溶媒を留去する。
残香をアセトン２００ｍ１に溶解し、炭酸カリウム４１
゜４ｇを加え、１時間加熱還流する。冷却後、反応液を
水に注ぎ、析出物を濾過、水洗、乾燥し、酢酸エチル−
ｎニヘキサンから再結晶することにより２−ベンジル−
６−二トロー３−オキソ−１゜４−ベンゾオキサジン１
２．２５ｇを得る。
゜４ｇを加え、１時間加熱還流する。冷却後、反応液を
水に注ぎ、析出物を濾過、水洗、乾燥し、酢酸エチル−
ｎニヘキサンから再結晶することにより２−ベンジル−
６−二トロー３−オキソ−１゜４−ベンゾオキサジン１
２．２５ｇを得る。
収率 ５４％
麟、ｐ、 １９４．５−１９７．５℃
ｕＪｏＬ
ＩＲν、、、 （ａｍ−’）：１６Ｂ５．１５２０．
１３４０Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２８４（Ｍ” ） （２） 本島６．５ｇ、ヨウ化メチル５．０ｇ、炭酸カ
リウム１０．０ｇ及びジメチルホルムアミド５０ｍ１の
混合物を室温で１時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、析出
する結晶をろ取、水洗、乾燥することにより２−ベンジ
ル−４−メチル−６−二トロー３−オキソ−１，４−ベ
ンゾオキサジン５．８６ｇを得る。
１３４０Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２８４（Ｍ” ） （２） 本島６．５ｇ、ヨウ化メチル５．０ｇ、炭酸カ
リウム１０．０ｇ及びジメチルホルムアミド５０ｍ１の
混合物を室温で１時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、析出
する結晶をろ取、水洗、乾燥することにより２−ベンジ
ル−４−メチル−６−二トロー３−オキソ−１，４−ベ
ンゾオキサジン５．８６ｇを得る。
収率 ８６％
霧、ｐ、 １６６−１６９℃
Ｍａｓｓ、（ｍ／ｅ）２９Ｂ（Ｍ” ）（３） 本島６
．２ｇをメタノール１ｏｏｍｌ−テトラヒドロフラン１
００ｍ１混液に溶解し、１０％パラジウム−カーボン３
．０ｇを加え、常圧接触還元する。反応後触媒をろ去、
ろ液を濃縮することにより６−アミノ−２−ベンジル−
４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンを
得る。
．２ｇをメタノール１ｏｏｍｌ−テトラヒドロフラン１
００ｍ１混液に溶解し、１０％パラジウム−カーボン３
．０ｇを加え、常圧接触還元する。反応後触媒をろ去、
ろ液を濃縮することにより６−アミノ−２−ベンジル−
４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンを
得る。
収率 ９１．５％
園、ｐ、８２−８５℃（エーテル−ｎ−ヘキサン）ＩＲ
νｓａｍ （ＣＴｎ−リ：３４３０．３３４０．１６
８０．１６１０参考例 ２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第５表
記載の化合物を得る。（但し、参考例２゜４．５．７は
参考例１− （１）及び（３）、参考例３．６．８は参
考例１− （１）〜（３）に従って処理した。
νｓａｍ （ＣＴｎ−リ：３４３０．３３４０．１６
８０．１６１０参考例 ２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第５表
記載の化合物を得る。（但し、参考例２゜４．５．７は
参考例１− （１）及び（３）、参考例３．６．８は参
考例１− （１）〜（３）に従って処理した。
第５表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１はフェニル基又は置換チアゾリル基、Ｒ
＾２は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は
低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩。
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|---|---|---|---|
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| US07/167,344 US4824833A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-14 | Benzoxazine derivatives |
| CA000561557A CA1305706C (en) | 1987-03-18 | 1988-03-16 | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof |
| IE77288A IE60522B1 (en) | 1987-03-18 | 1988-03-16 | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof |
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| FR8803571A FR2612517B1 (fr) | 1987-03-18 | 1988-03-18 | Derives de benzoxazine, procedes de preparation de ces derives et compositions pharmaceutiques les contenant |
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| HU95P/P00600P HU211596A9 (en) | 1987-03-18 | 1995-06-29 | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63230689A true JPS63230689A (ja) | 1988-09-27 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0283036B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63230689A (ja) |
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| DE (1) | DE3864707D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018805A1 (en) * | 1992-09-21 | 1995-07-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, process for producing the same, and use thereof |
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|---|---|---|---|---|
| US5332733A (en) * | 1990-11-24 | 1994-07-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them |
| US5635505A (en) * | 1994-01-06 | 1997-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, method for production thereof and use thereof |
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| US7265139B2 (en) * | 2001-03-08 | 2007-09-04 | Incyte San Diego Inc. | RXR activating molecules |
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| CA2508601A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
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| CN100455573C (zh) * | 2005-11-11 | 2009-01-28 | 华东理工大学 | 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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