JPH07179471A - チエノトリアゾロジアゼピン化合物 - Google Patents
チエノトリアゾロジアゼピン化合物Info
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- JPH07179471A JPH07179471A JP6279036A JP27903694A JPH07179471A JP H07179471 A JPH07179471 A JP H07179471A JP 6279036 A JP6279036 A JP 6279036A JP 27903694 A JP27903694 A JP 27903694A JP H07179471 A JPH07179471 A JP H07179471A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、Ａｒはフェニル、ハロゲン置換フェニル等を、
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 はメチル等を、Ｒ4 ，Ｒ5 はヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル等を
示すか、Ｒ4 ，Ｒ5 は結合して環を形成する。）により
表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物。 【効果】 本化合物は白血球接着阻害作用を有し、細胞
接着がその発症、進行に関与する種々の炎症性疾患、ア
レルギー性疾患、関節リウマチ、自己免疫性疾患、臓器
移植時の拒絶反応等に対する予防・治療薬として有用で
ある。また、腫瘍細胞の転移を予防するためにも使用で
きる。
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 はメチル等を、Ｒ4 ，Ｒ5 はヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル等を
示すか、Ｒ4 ，Ｒ5 は結合して環を形成する。）により
表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物。 【効果】 本化合物は白血球接着阻害作用を有し、細胞
接着がその発症、進行に関与する種々の炎症性疾患、ア
レルギー性疾患、関節リウマチ、自己免疫性疾患、臓器
移植時の拒絶反応等に対する予防・治療薬として有用で
ある。また、腫瘍細胞の転移を予防するためにも使用で
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は白血球接着阻害作用を有
する新規チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関する。
する新規チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際公開ＷＯ９３／１２１１７号によ
り、細胞接着阻害作用を有するチエノトリアゾロジアゼ
ピン化合物が知られている。また、特開平２−２８１８
１号公報、特開平３−２２３２９０号公報にはコレシス
トキニン（ＣＣＫ）およびガストリンに対し拮抗作用を
有するチエノジアゼピン化合物が開示されている。さら
に、国際公開ＷＯ９３／０７１２９号には骨粗鬆症治療
用途に用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が
開示されている。
り、細胞接着阻害作用を有するチエノトリアゾロジアゼ
ピン化合物が知られている。また、特開平２−２８１８
１号公報、特開平３−２２３２９０号公報にはコレシス
トキニン（ＣＣＫ）およびガストリンに対し拮抗作用を
有するチエノジアゼピン化合物が開示されている。さら
に、国際公開ＷＯ９３／０７１２９号には骨粗鬆症治療
用途に用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が
開示されている。
【０００３】種々の炎症・アレルギー性疾患において
は、多形核白血球、マクロファージおよびリンパ球など
のいわゆる炎症性細胞（広義の白血球）の浸潤がその病
態に深く関与している。白血球浸潤のファースト・ステ
ップとして、白血球が血管内皮細胞へ接着することが重
要であると古くから考えられていたが、そのメカニズム
に関しては不明であった。近年の分子生物学の進歩によ
り、接着に関与する分子が次々に同定され、それらの機
能的意義、すなわち、血管内皮細胞上に発現したある特
定の接着分子と、それに特異的に結合する白血球上の接
着分子を介して白血球接着が起こり、それに引き続いて
炎症組織への白血球浸潤が起こるという現象が明らかに
された。血管内皮細胞への白血球接着に関与する分子と
しては、以下の組み合わせが特に重要であると考えられ
ているが、種々の炎症・アレルギー性疾患における各々
の接着分子の関与の程度などについては必ずしも明らか
ではない。
は、多形核白血球、マクロファージおよびリンパ球など
のいわゆる炎症性細胞（広義の白血球）の浸潤がその病
態に深く関与している。白血球浸潤のファースト・ステ
ップとして、白血球が血管内皮細胞へ接着することが重
要であると古くから考えられていたが、そのメカニズム
に関しては不明であった。近年の分子生物学の進歩によ
り、接着に関与する分子が次々に同定され、それらの機
能的意義、すなわち、血管内皮細胞上に発現したある特
定の接着分子と、それに特異的に結合する白血球上の接
着分子を介して白血球接着が起こり、それに引き続いて
炎症組織への白血球浸潤が起こるという現象が明らかに
された。血管内皮細胞への白血球接着に関与する分子と
しては、以下の組み合わせが特に重要であると考えられ
ているが、種々の炎症・アレルギー性疾患における各々
の接着分子の関与の程度などについては必ずしも明らか
ではない。
【０００４】
【表１】
【０００５】これらの接着分子の中で、特にＩＣＡＭ−
１およびＬＦＡ−１は細胞浸潤のみならず、リンパ球間
の接着およびその活性化にも深く関与していることが明
らかとなっている（たとえば、マクロファージ上のＩＣ
ＡＭ−１にＴリンパ球上のＬＦＡ−１が結合することに
よってＴリンパ球が活性化される）。したがって、ＩＣ
ＡＭ−１とＬＦＡ−１の結合を阻害する物質は、広義の
免疫抑制作用を有することも期待できる。
１およびＬＦＡ−１は細胞浸潤のみならず、リンパ球間
の接着およびその活性化にも深く関与していることが明
らかとなっている（たとえば、マクロファージ上のＩＣ
ＡＭ−１にＴリンパ球上のＬＦＡ−１が結合することに
よってＴリンパ球が活性化される）。したがって、ＩＣ
ＡＭ−１とＬＦＡ−１の結合を阻害する物質は、広義の
免疫抑制作用を有することも期待できる。
【０００６】疾患との関連では、炎症性皮膚炎（接触性
過敏症、光線過敏症など）および慢性関節リウマチなど
において、炎症部位でのＩＣＡＭ−１ならびにE-select
in発現の亢進が報告されている他、喘息においてもＩＣ
ＡＭ−１、Ｍａｃ−１などの関与が示唆されている。ま
た、臓器移植後の拒絶反応においてもＩＣＡＭ−１など
を介した細胞接着が重要な役割を果たしていることが報
告されている。さらに、癌転移においても接着分子が関
与していることが示されている。
過敏症、光線過敏症など）および慢性関節リウマチなど
において、炎症部位でのＩＣＡＭ−１ならびにE-select
in発現の亢進が報告されている他、喘息においてもＩＣ
ＡＭ−１、Ｍａｃ−１などの関与が示唆されている。ま
た、臓器移植後の拒絶反応においてもＩＣＡＭ−１など
を介した細胞接着が重要な役割を果たしていることが報
告されている。さらに、癌転移においても接着分子が関
与していることが示されている。
【０００７】実験動物においても、種々の炎症モデル
（遅延型過敏症、自己免疫性腎炎モデルなど）で接着分
子の発現が亢進していること、ならびに抗ＩＣＡＭ−１
抗体、抗ＬＦＡ−１抗体が炎症反応（アジュバント関節
炎、コラーゲン関節炎など）を抑制することが報告され
ている。また、サル喘息モデルでの好酸球活性化におけ
る接着分子の役割も明らかにされている。さらに、マウ
ス異所性心移植モデルにおいても抗ＬＦＡ−１および抗
ＩＣＡＭ−１抗体の有効性が報告されており、ヒトの場
合と同様に、移植片拒絶における接着分子の重要性が示
唆されている。
（遅延型過敏症、自己免疫性腎炎モデルなど）で接着分
子の発現が亢進していること、ならびに抗ＩＣＡＭ−１
抗体、抗ＬＦＡ−１抗体が炎症反応（アジュバント関節
炎、コラーゲン関節炎など）を抑制することが報告され
ている。また、サル喘息モデルでの好酸球活性化におけ
る接着分子の役割も明らかにされている。さらに、マウ
ス異所性心移植モデルにおいても抗ＬＦＡ−１および抗
ＩＣＡＭ−１抗体の有効性が報告されており、ヒトの場
合と同様に、移植片拒絶における接着分子の重要性が示
唆されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】種々の炎症性疾患なら
びにアレルギー性疾患に対する治療薬としては、様々な
ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤および炎症・ア
レルギー関連メディエーター遊離抑制剤などが使用され
ている。これらの薬剤のうち、ステロイド剤ではしばし
ば重篤な副作用が発現すること、また他の薬剤において
は必ずしも十分な治療効果が得られないことなどが問題
となっていた。
びにアレルギー性疾患に対する治療薬としては、様々な
ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤および炎症・ア
レルギー関連メディエーター遊離抑制剤などが使用され
ている。これらの薬剤のうち、ステロイド剤ではしばし
ば重篤な副作用が発現すること、また他の薬剤において
は必ずしも十分な治療効果が得られないことなどが問題
となっていた。
【０００９】一方、近年になって、いくつかの炎症性疾
患およびアレルギー性疾患の発症・進行に対し種々の細
胞接着分子が深く関与していることが明らかになってき
ており、細胞接着阻害作用を有する化合物が優れた抗炎
症薬または抗アレルギー薬となり得ることが期待されて
いる。たとえば、プロシーティングス・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー
(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.) 、第８８巻（１９９
１年）３５５〜３５９頁には、Ｎ−（フルオレニル−９
−メトキシカルボニル）アミノ酸類が白血球接着を阻害
することにより種々の動物炎症モデルにおける反応を抑
制することが、また、アメリカン・フェデレーション・
フォー・クリニカル・リサーチ・アニュアル・ミーティ
ング（American Federation for Clinical Research An
nual Meeting, １９９１年５月６日）の抄録には同系化
合物が白血球上の接着分子（ＣＤ１８など）発現を抑制
することにより血管内皮細胞への白血球接着が阻害され
ることなどが記載されている。
患およびアレルギー性疾患の発症・進行に対し種々の細
胞接着分子が深く関与していることが明らかになってき
ており、細胞接着阻害作用を有する化合物が優れた抗炎
症薬または抗アレルギー薬となり得ることが期待されて
いる。たとえば、プロシーティングス・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー
(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.) 、第８８巻（１９９
１年）３５５〜３５９頁には、Ｎ−（フルオレニル−９
−メトキシカルボニル）アミノ酸類が白血球接着を阻害
することにより種々の動物炎症モデルにおける反応を抑
制することが、また、アメリカン・フェデレーション・
フォー・クリニカル・リサーチ・アニュアル・ミーティ
ング（American Federation for Clinical Research An
nual Meeting, １９９１年５月６日）の抄録には同系化
合物が白血球上の接着分子（ＣＤ１８など）発現を抑制
することにより血管内皮細胞への白血球接着が阻害され
ることなどが記載されている。
【００１０】しかし、上記文献をを含む種々の公知文献
に記載された化合物では未だに十分な細胞接着阻害作用
を得ることができず、さらに強力な阻害剤の開発が望ま
れている。
に記載された化合物では未だに十分な細胞接着阻害作用
を得ることができず、さらに強力な阻害剤の開発が望ま
れている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管内皮
細胞への白血球接着を強力に阻害する化合物の探索を目
的として、ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞（human um
bilical vein-derivedendothelial cells,HUVEC)とヒト
白血病細胞株を用いた細胞接着のアッセイ系を確立し、
上記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、一
般式(I) で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物
が強い白血球接着阻害作用を有していることを見出し、
本発明を完成させるに至った。
細胞への白血球接着を強力に阻害する化合物の探索を目
的として、ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞（human um
bilical vein-derivedendothelial cells,HUVEC)とヒト
白血病細胞株を用いた細胞接着のアッセイ系を確立し、
上記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、一
般式(I) で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物
が強い白血球接着阻害作用を有していることを見出し、
本発明を完成させるに至った。
【００１２】すなわち、本発明は以下の通りである。 （１）一般式
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中、Ａｒはフェニル、ピリジル、チエ
ニル、置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキ
ル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、アミノおよ
びトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有するフェニ
ル、または置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のア
ルキルおよび炭素数１〜６個のアルコキシから選ばれる
１〜３個を有するピリジルまたはチエニルを示す。
ニル、置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキ
ル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、アミノおよ
びトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有するフェニ
ル、または置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のア
ルキルおよび炭素数１〜６個のアルコキシから選ばれる
１〜３個を有するピリジルまたはチエニルを示す。
【００１５】Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なって水素、ハ
ロゲン、炭素数１〜６個のアルキルまたは式 −（ＣＨ2 ）ｍ−ＣＯＮ（Ｒ6 ）（Ｒ7 ） （式中、ｍは１〜６の整数を示す。Ｒ6 ，Ｒ7 は同一ま
たは異なって、水素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素
数２〜７個のアルカノイルまたはシクロアルキルを示す
か、またはＲ6 ，Ｒ7 は結合して隣接する窒素原子とと
もに環状アミンを形成する。）により表される基を示す
か、またはＲ1 ，Ｒ2 は互いに結合して炭素数５〜７個
の環を形成するかもしくは環中にＮ（Ｒ8 ）（Ｒ8 は炭
素数２〜７個のアルカノイルまたはシクロアルキルカル
ボニルを示す。）を有する５〜７員環を形成する基を示
す。
ロゲン、炭素数１〜６個のアルキルまたは式 −（ＣＨ2 ）ｍ−ＣＯＮ（Ｒ6 ）（Ｒ7 ） （式中、ｍは１〜６の整数を示す。Ｒ6 ，Ｒ7 は同一ま
たは異なって、水素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素
数２〜７個のアルカノイルまたはシクロアルキルを示す
か、またはＲ6 ，Ｒ7 は結合して隣接する窒素原子とと
もに環状アミンを形成する。）により表される基を示す
か、またはＲ1 ，Ｒ2 は互いに結合して炭素数５〜７個
の環を形成するかもしくは環中にＮ（Ｒ8 ）（Ｒ8 は炭
素数２〜７個のアルカノイルまたはシクロアルキルカル
ボニルを示す。）を有する５〜７員環を形成する基を示
す。
【００１６】Ｒ3 は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６
個のアルキルを示す。Ｒ4 ，Ｒ5 は一方が水素を示し、
他方または場合により両者は式
個のアルキルを示す。Ｒ4 ，Ｒ5 は一方が水素を示し、
他方または場合により両者は式
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中、ｎは０または１〜６の整数を示
す。Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｒ9 は炭素数
１〜６個のアルキルを示す。Ｒ10，Ｒ11は同一または異
なって水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、ヘ
テロアリール、置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個
のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、ア
ミノおよびトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有す
るフェニルまたは置換基としてハロゲン、炭素数１〜６
個のアルキルおよび炭素数１〜６個のアルコキシから選
ばれる１〜３個を有するヘテロアリールを示す。Ｒ12は
水素または炭素数１〜６個のアルキルを示す。Ｘはハロ
ゲンを示す。Ｒ13は水素、炭素数１〜６個のアルキル、
アラルキルまたは置換基としてハロゲン、炭素数１〜６
個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、
アミノおよびトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有
するアラルキルを示す。）により表される基を示すか、
またはＲ4 ，Ｒ5 は互いに結合し、環中にヘテロ原子と
して酸素原子、硫黄原子またはＮ（Ｒ14）（Ｒ14は水
素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のヒド
ロキシアルキル、フェニルまたは置換基としてハロゲ
ン、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアル
コキシ、シアノ、アミノおよびトリハロメチルから選ば
れる１〜３個を有するフェニルを示す。）を含んでいて
もよく、さらに置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個
のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、水酸基、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノま
たはモノまたはジ置換アミノから選ばれる１〜３個を有
していてもよい窒素含有環を形成する基を示す。〕によ
り表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
す。Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｒ9 は炭素数
１〜６個のアルキルを示す。Ｒ10，Ｒ11は同一または異
なって水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、ヘ
テロアリール、置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個
のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、ア
ミノおよびトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有す
るフェニルまたは置換基としてハロゲン、炭素数１〜６
個のアルキルおよび炭素数１〜６個のアルコキシから選
ばれる１〜３個を有するヘテロアリールを示す。Ｒ12は
水素または炭素数１〜６個のアルキルを示す。Ｘはハロ
ゲンを示す。Ｒ13は水素、炭素数１〜６個のアルキル、
アラルキルまたは置換基としてハロゲン、炭素数１〜６
個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、
アミノおよびトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有
するアラルキルを示す。）により表される基を示すか、
またはＲ4 ，Ｒ5 は互いに結合し、環中にヘテロ原子と
して酸素原子、硫黄原子またはＮ（Ｒ14）（Ｒ14は水
素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のヒド
ロキシアルキル、フェニルまたは置換基としてハロゲ
ン、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアル
コキシ、シアノ、アミノおよびトリハロメチルから選ば
れる１〜３個を有するフェニルを示す。）を含んでいて
もよく、さらに置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個
のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、水酸基、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノま
たはモノまたはジ置換アミノから選ばれる１〜３個を有
していてもよい窒素含有環を形成する基を示す。〕によ
り表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
【００１９】本明細書において、ピリジルとは２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルを示す。チエニルと
は２−チエニル、３−チエニルを示す。ハロゲンとは塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。炭素数１〜６個のア
ルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、第３級
ペンチル、１−メチルブチル、ヘキシル、１−メチルペ
ンチルなどを示し、炭素数１〜４個のアルキルが好まし
く、メチルが特に好ましい。炭素数１〜６個のアルコキ
シとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、第３級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど
を示し、炭素数１〜４個のアルコキシが好ましく、メト
キシが特に好ましい。トリハロメチルとはトリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルなどを示
し、トリフルオロメチルが好ましい。炭素数２〜７個の
アルカノイルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイルなどを示し、炭素数２〜５
個のアルカノイルが好ましく、アセチル、プロピオニル
が特に好ましい。シクロアルキルとはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどを示し、シクロプロピル、シクロヘキシ
ルが好ましい。シクロアルキルカルボニルとはシクロプ
ロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロ
ヘプチルカルボニルなどを示し、シクロプロピルカルボ
ニルが好ましい。ヘテロアリールとはピリジル（２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チエニル（２
−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３
−フリル）などを示す。アラルキルとはベンジル、１−
フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチルなどを示し、ベンジルが好
ましい。炭素数１〜６個のヒドロキシアルキルとはヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチ
ル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル
などを示し、炭素数１〜４個のヒドロキシアルキルが好
ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが特
に好ましい。アルコキシカルボニルとはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級
ブトキシカルボニルなどを示し、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルが好ましい。モノまたはジ置換アミ
ノとはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、
ブチルアミノ、ジブチルアミノなどを示し、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノが好ましい。
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルを示す。チエニルと
は２−チエニル、３−チエニルを示す。ハロゲンとは塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。炭素数１〜６個のア
ルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、第３級
ペンチル、１−メチルブチル、ヘキシル、１−メチルペ
ンチルなどを示し、炭素数１〜４個のアルキルが好まし
く、メチルが特に好ましい。炭素数１〜６個のアルコキ
シとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、第３級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど
を示し、炭素数１〜４個のアルコキシが好ましく、メト
キシが特に好ましい。トリハロメチルとはトリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルなどを示
し、トリフルオロメチルが好ましい。炭素数２〜７個の
アルカノイルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイルなどを示し、炭素数２〜５
個のアルカノイルが好ましく、アセチル、プロピオニル
が特に好ましい。シクロアルキルとはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどを示し、シクロプロピル、シクロヘキシ
ルが好ましい。シクロアルキルカルボニルとはシクロプ
ロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロ
ヘプチルカルボニルなどを示し、シクロプロピルカルボ
ニルが好ましい。ヘテロアリールとはピリジル（２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チエニル（２
−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３
−フリル）などを示す。アラルキルとはベンジル、１−
フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチルなどを示し、ベンジルが好
ましい。炭素数１〜６個のヒドロキシアルキルとはヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチ
ル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル
などを示し、炭素数１〜４個のヒドロキシアルキルが好
ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルが特
に好ましい。アルコキシカルボニルとはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級
ブトキシカルボニルなどを示し、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルが好ましい。モノまたはジ置換アミ
ノとはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、
ブチルアミノ、ジブチルアミノなどを示し、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノが好ましい。
【００２０】Ｒ6 とＲ7 が結合して隣接する窒素原子と
ともに形成する環状アミンとは１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは１−ピペラ
ジニルを示し、ピペリジノ、モルホリノが好ましい。Ｒ
1 ，Ｒ2 が互いに結合して形成する炭素数５〜７個の環
または環中にＮ（Ｒ8 ）（Ｒ8 は前記と同義）を有する
５〜７員環とはシクロペンテン環、ピロリン環、ピラゾ
リン環、シクロペンタジエン環、シクロヘキセン環、テ
トラヒドロピリジン環、シクロヘキサジエン環、ベンゼ
ン環、シクロヘプテン環、シクロヘプタジエン環、シク
ロヘプタトリエン環などを示し、シクロヘキセン環、テ
トラヒドロピリジン環が好ましい。Ｒ4，Ｒ5 が互いに
結合して形成する環中にヘテロ原子として酸素原子、硫
黄原子またはＮ（Ｒ14）（Ｒ14は前記と同義）を含んで
いてもよい窒素含有環とは１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−Ｒ14−１−ピペ
ラジニル、１−ピラゾリルなどを示し、これらは置換基
としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル（前記の通
り）、炭素数１〜６個のアルコキシ（前記の通り）、水
酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル（前記の通
り）、シアノ、アミノまたはモノまたはジ置換アミノ
（前記の通り）から選ばれる１〜３個を有していてもよ
い。
ともに形成する環状アミンとは１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは１−ピペラ
ジニルを示し、ピペリジノ、モルホリノが好ましい。Ｒ
1 ，Ｒ2 が互いに結合して形成する炭素数５〜７個の環
または環中にＮ（Ｒ8 ）（Ｒ8 は前記と同義）を有する
５〜７員環とはシクロペンテン環、ピロリン環、ピラゾ
リン環、シクロペンタジエン環、シクロヘキセン環、テ
トラヒドロピリジン環、シクロヘキサジエン環、ベンゼ
ン環、シクロヘプテン環、シクロヘプタジエン環、シク
ロヘプタトリエン環などを示し、シクロヘキセン環、テ
トラヒドロピリジン環が好ましい。Ｒ4，Ｒ5 が互いに
結合して形成する環中にヘテロ原子として酸素原子、硫
黄原子またはＮ（Ｒ14）（Ｒ14は前記と同義）を含んで
いてもよい窒素含有環とは１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−Ｒ14−１−ピペ
ラジニル、１−ピラゾリルなどを示し、これらは置換基
としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル（前記の通
り）、炭素数１〜６個のアルコキシ（前記の通り）、水
酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル（前記の通
り）、シアノ、アミノまたはモノまたはジ置換アミノ
（前記の通り）から選ばれる１〜３個を有していてもよ
い。
【００２１】Ａｒの態様としてはフェニル、２−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニルなどが挙げ
られ、フェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェ
ニルが好ましい。
フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニルなどが挙げ
られ、フェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェ
ニルが好ましい。
【００２２】Ｒ1 の態様としては水素、メチルが、Ｒ2
の態様としてはハロゲン、メチル、エチル、ヘキシル、
２−（Ｎ−アセチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−
第３級ブチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−シクロ
プロピルカルバモイル）エチル、２−モルホリノカルボ
ニル、２−ピペリジノカルボニルエチルが挙げられ、Ｒ
1 としては水素、メチル、Ｒ2 としてはメチル、２−モ
ルホリノカルボニルエチルが好ましい。また、Ｒ1 とＲ
2 が結合して形成される環としては、シクロヘキシル環
またはＮ位にシクロプロピルカルボニルが置換したテト
ラヒドロピリジン環が好ましい。
の態様としてはハロゲン、メチル、エチル、ヘキシル、
２−（Ｎ−アセチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−
第３級ブチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−シクロ
プロピルカルバモイル）エチル、２−モルホリノカルボ
ニル、２−ピペリジノカルボニルエチルが挙げられ、Ｒ
1 としては水素、メチル、Ｒ2 としてはメチル、２−モ
ルホリノカルボニルエチルが好ましい。また、Ｒ1 とＲ
2 が結合して形成される環としては、シクロヘキシル環
またはＮ位にシクロプロピルカルボニルが置換したテト
ラヒドロピリジン環が好ましい。
【００２３】Ｒ3 の態様としてはメチル、ブチル、ヘキ
シルなどが挙げられ、メチルが好ましい。
シルなどが挙げられ、メチルが好ましい。
【００２４】Ｒ4 ，Ｒ5 の態様としてはＲ4 が水素を示
し、Ｒ5 が前記（１）〜（６）の基であるか、Ｒ4 ，Ｒ
5 が共に前記（１）であるものが挙げられ、Ｒ4 が水素
を示し、Ｒ5 が前記（１）を示し、ｎが２、Ｙが酸素原
子であるものが好ましい。または、Ｒ4 ，Ｒ5 が結合し
て形成される環の態様としてはモルホリノ、ピペリジ
ノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−ジメチルアミノピ
ペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル、４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル、２−カルボキシ−１−ピロリジニル、２−エトキ
シカルボニル−１−ピロリジニルなどが挙げられ、モノ
ホリノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノが好ま
しい。
し、Ｒ5 が前記（１）〜（６）の基であるか、Ｒ4 ，Ｒ
5 が共に前記（１）であるものが挙げられ、Ｒ4 が水素
を示し、Ｒ5 が前記（１）を示し、ｎが２、Ｙが酸素原
子であるものが好ましい。または、Ｒ4 ，Ｒ5 が結合し
て形成される環の態様としてはモルホリノ、ピペリジ
ノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−ジメチルアミノピ
ペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル、４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル、２−カルボキシ−１−ピロリジニル、２−エトキ
シカルボニル−１−ピロリジニルなどが挙げられ、モノ
ホリノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノが好ま
しい。
【００２５】一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されう
る塩としては無機酸または有機酸との酸付加塩、および
無機塩基、有機塩基またはアミノ酸との塩があげられ、
本発明の目的からするとそれら塩は実質的に無毒性のも
のが望ましい。また、水和物（１／２水和物、１水和
物、３／２水和物等）やその他の溶媒和物も包含され
る。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の
キラルな炭素原子を有していることから、それに基づく
ラセミ体、光学活性体またはジアステレオマーなどはす
べて本発明に包含されるものである。
る塩としては無機酸または有機酸との酸付加塩、および
無機塩基、有機塩基またはアミノ酸との塩があげられ、
本発明の目的からするとそれら塩は実質的に無毒性のも
のが望ましい。また、水和物（１／２水和物、１水和
物、３／２水和物等）やその他の溶媒和物も包含され
る。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の
キラルな炭素原子を有していることから、それに基づく
ラセミ体、光学活性体またはジアステレオマーなどはす
べて本発明に包含されるものである。
【００２６】一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば下記化
５に示す方法によって製造することができる。
５に示す方法によって製造することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】方法１の反応は、一般式（ＩＩ）の化合物
と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反
応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、−２０℃か
ら溶媒の沸点、好ましくは室温で２時間から５時間反応
させてカルバモイルイミダゾール誘導体とし、次いで一
般式（ＩＩＩ）のアミンを−２０℃から溶媒の沸点、好
ましくは室温で反応させることにより進行する。
と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反
応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、−２０℃か
ら溶媒の沸点、好ましくは室温で２時間から５時間反応
させてカルバモイルイミダゾール誘導体とし、次いで一
般式（ＩＩＩ）のアミンを−２０℃から溶媒の沸点、好
ましくは室温で反応させることにより進行する。
【００２９】方法２の反応は、一般式（ＩＩ）の化合物
とトリホスゲンを適当な溶媒（トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジンなど）の存在下、本反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）中、−２０℃から溶媒の沸点で１時間から
２４時間反応させて、イソシアネート誘導体とし、次い
で一般式（ＩＩＩ）のアミンを−２０℃から溶媒の沸点
で１時間から２４時間反応させることにより進行する。
とトリホスゲンを適当な溶媒（トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジンなど）の存在下、本反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）中、−２０℃から溶媒の沸点で１時間から
２４時間反応させて、イソシアネート誘導体とし、次い
で一般式（ＩＩＩ）のアミンを−２０℃から溶媒の沸点
で１時間から２４時間反応させることにより進行する。
【００３０】方法３の反応は、一般式（ＩＩ）の化合物
と４−ニトロフェニルクロロホルメートを適当な塩基
（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下、本反
応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、−２０℃か
ら溶媒の沸点で１時間から２４時間反応させて活性カル
バメート体とし、次いで一般式（ＩＩＩ）のアミンを−
２０℃から溶媒の沸点で１時間から２４時間反応させる
ことにより進行する。
と４−ニトロフェニルクロロホルメートを適当な塩基
（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下、本反
応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、−２０℃か
ら溶媒の沸点で１時間から２４時間反応させて活性カル
バメート体とし、次いで一般式（ＩＩＩ）のアミンを−
２０℃から溶媒の沸点で１時間から２４時間反応させる
ことにより進行する。
【００３１】このようにして得られた一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、カラムクロマトグラフィーなどのそれ自
体公知の方法により、反応混合物から分離、精製するこ
とができる。一般式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸
（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機
酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコル
ビン酸など）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸
化亜鉛、水酸化アンモニウムなど）、有機塩基（メチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、キニー
ネ、グアニジン、シンコニンなど）またはアミノ酸（リ
ジン、オルニチン、アルギニン、アラニンなど）と処理
することにより医薬上許容される塩とすることができ
る。
合物は再結晶、カラムクロマトグラフィーなどのそれ自
体公知の方法により、反応混合物から分離、精製するこ
とができる。一般式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸
（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機
酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコル
ビン酸など）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸
化亜鉛、水酸化アンモニウムなど）、有機塩基（メチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、キニー
ネ、グアニジン、シンコニンなど）またはアミノ酸（リ
ジン、オルニチン、アルギニン、アラニンなど）と処理
することにより医薬上許容される塩とすることができ
る。
【００３２】本発明化合物中、キラルな炭素原子を有す
る場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は
常法により光学異性体に分割することができる。そのよ
うな光学異性体は光学活性な出発物質を使用することに
よっても製造することができる。個々のジアステレオマ
ーは分別結晶またはクロマトグラフィーによって精製で
きる。
る場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は
常法により光学異性体に分割することができる。そのよ
うな光学異性体は光学活性な出発物質を使用することに
よっても製造することができる。個々のジアステレオマ
ーは分別結晶またはクロマトグラフィーによって精製で
きる。
【００３３】本発明の一般式（Ｉ）に包含される化合物
を例示すると、以下の表の通りである。表中、Ｃｌは塩
素を、Ｅｔはエチルを、Ｍｅはメチルを、ＭｅＯはメト
キシを、Ｐｈはフェニルを示す。
を例示すると、以下の表の通りである。表中、Ｃｌは塩
素を、Ｅｔはエチルを、Ｍｅはメチルを、ＭｅＯはメト
キシを、Ｐｈはフェニルを示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
実験例１：ヒト組織球性白血病細胞株Ｕ９３７のＣＤ１
１ｂ発現に対する作用 白血球系細胞の表面に発現する接着分子の一つであるＭ
ａｃ−１のα鎖を構成するＣＤ１１ｂ抗原の発現に対す
る作用を検討した。Ｕ９３７細胞を、牛胎児血清を２０
％含むＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させた後、フォルボ
ール−１２，１３−ジブチレイト（ＰＤＢ、１０ｎｇ／
ｍｌ）および試験化合物とともに９６ウェル濾過用プレ
ートに添加した（３００００細胞／ウェル）。３７℃、
５％二酸化炭素存在下で３日間培養した後、ＲＰＭＩ１
６４０培地にて１回洗浄し、ラット抗ヒトＣＤ１１ｂモ
ノクローナル抗体（２μｇ／ｍｌ）を添加した。氷冷下
で１時間放置した後、２回洗浄し、パーオキシダーゼ標
識抗ラットイムノグロブリン抗体（１μｇ／ｍｌ）を添
加した。氷冷下で１時間放置した後、３回洗浄し、パー
オキシダーゼ用発色基質（オルトフェニレンジアミン）
を添加した。室温で１５分間放置した後、９６ウェルプ
レート用吸光度計を用いて４９０ｎｍの吸光度を測定
し、ＣＤ１１ｂ抗原発現の指標とした。
１ｂ発現に対する作用 白血球系細胞の表面に発現する接着分子の一つであるＭ
ａｃ−１のα鎖を構成するＣＤ１１ｂ抗原の発現に対す
る作用を検討した。Ｕ９３７細胞を、牛胎児血清を２０
％含むＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させた後、フォルボ
ール−１２，１３−ジブチレイト（ＰＤＢ、１０ｎｇ／
ｍｌ）および試験化合物とともに９６ウェル濾過用プレ
ートに添加した（３００００細胞／ウェル）。３７℃、
５％二酸化炭素存在下で３日間培養した後、ＲＰＭＩ１
６４０培地にて１回洗浄し、ラット抗ヒトＣＤ１１ｂモ
ノクローナル抗体（２μｇ／ｍｌ）を添加した。氷冷下
で１時間放置した後、２回洗浄し、パーオキシダーゼ標
識抗ラットイムノグロブリン抗体（１μｇ／ｍｌ）を添
加した。氷冷下で１時間放置した後、３回洗浄し、パー
オキシダーゼ用発色基質（オルトフェニレンジアミン）
を添加した。室温で１５分間放置した後、９６ウェルプ
レート用吸光度計を用いて４９０ｎｍの吸光度を測定
し、ＣＤ１１ｂ抗原発現の指標とした。
【００３９】ＰＤＢ添加時の発現量を１００％、非添加
時の発現量を０％として算出した５０％抑制濃度（ＩＣ
50値、μＭ）を以下の表６に示す。
時の発現量を０％として算出した５０％抑制濃度（ＩＣ
50値、μＭ）を以下の表６に示す。
【００４０】 表 ６ ──────────────────────────────────── 試験化合物 ＣＤ１１ｂ発現に対するＩＣ50値（μＭ） ──────────────────────────────────── Ａ ０．０４ Ｂ ０．３８ Ｃ ０．４０ ────────────────────────────────────
【００４１】上記の表６のように、化合物Ａ，Ｂおよび
ＣはＵ９３７細胞のＣＤ１１ｂ発現を強力に抑制した。
なお、化合物Ａは実施例１の化合物、化合物Ｂは実施例
５の化合物、化合物Ｃは実施例１３の化合物を示す。
ＣはＵ９３７細胞のＣＤ１１ｂ発現を強力に抑制した。
なお、化合物Ａは実施例１の化合物、化合物Ｂは実施例
５の化合物、化合物Ｃは実施例１３の化合物を示す。
【００４２】実験例２：オキサゾロン誘発マウス耳浮腫
に対する作用 体毛を除去したマウス腹部にオキサゾロン溶液（アセト
ン中５０ｍｇ／ｍｌ）を５０μｌ塗布することによって
感作した後、７日目にマウス右耳の表裏に５μｌずつオ
キサゾロンを塗布した。２４時間後に左右の耳を直径６
ｍｍのパンチャーを用いてくり抜き、その重量を直示天
秤にて測定した。処置耳（右耳）の重量から未処置耳
（左耳）の重量を差し引いた値を浮腫の指標とした。試
験化合物Ａは０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、
感作後０〜８日目に経口投与した（０．１ｍｌ／体重１
０ｇ）。結果を表７に示す。
に対する作用 体毛を除去したマウス腹部にオキサゾロン溶液（アセト
ン中５０ｍｇ／ｍｌ）を５０μｌ塗布することによって
感作した後、７日目にマウス右耳の表裏に５μｌずつオ
キサゾロンを塗布した。２４時間後に左右の耳を直径６
ｍｍのパンチャーを用いてくり抜き、その重量を直示天
秤にて測定した。処置耳（右耳）の重量から未処置耳
（左耳）の重量を差し引いた値を浮腫の指標とした。試
験化合物Ａは０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、
感作後０〜８日目に経口投与した（０．１ｍｌ／体重１
０ｇ）。結果を表７に示す。
【００４３】 表 ７ ──────────────────────────────────── 処 置 化合物Ａ 耳重量の増加 (mg/kg/day) （mg, 平均±S.D.) ──────────────────────────────────── 未感作 ０ ５．８±０．８ 感作 ０ １７．７±０．５ 感作 １ １４．８±０．８＊＊ 感作 ３ １３．０±０．６＊＊ 感作 １０ １１．２±０．８＊＊ ──────────────────────────────────── ＊＊：Ｐ＜０．０１（一元配置分散分析でオキサゾロン
感作群と比較 n=6）
感作群と比較 n=6）
【００４４】上記の表７のように、化合物Ａはマウス耳
浮腫を用量依存的に抑制し、in vivo においても細胞接
着を阻害することによって炎症部位への白血球浸潤を抑
制することが示唆された。
浮腫を用量依存的に抑制し、in vivo においても細胞接
着を阻害することによって炎症部位への白血球浸潤を抑
制することが示唆された。
【００４５】本発明の医薬は、血管内皮細胞への白血球
接着反応がその発症・進行に関与する種々の炎症性疾
患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、関節リウマチ
ならびに臓器移植時の拒絶反応を予防または治療するた
めに、さらに、腫瘍細胞の転移を予防するために使用さ
れる。
接着反応がその発症・進行に関与する種々の炎症性疾
患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、関節リウマチ
ならびに臓器移植時の拒絶反応を予防または治療するた
めに、さらに、腫瘍細胞の転移を予防するために使用さ
れる。
【００４６】本発明の医薬を製するにあたって、一般式
（Ｉ）の化合物は治療上有効な量が含有されているのが
好ましく、通常０．１〜５０ｍｇ程度でよい。当該医薬
はこれら有効成分の他に、医薬上許容されうる担体、賦
形剤、希釈剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤などと混合
して錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、点滴剤な
どとすることにより経口的または非経口的に安全に患者
に投与することができる。投与量は、通常１日当たり成
人に対し、経口投与で５〜１００ｍｇ、静脈投与で１〜
５０ｍｇ程度である。
（Ｉ）の化合物は治療上有効な量が含有されているのが
好ましく、通常０．１〜５０ｍｇ程度でよい。当該医薬
はこれら有効成分の他に、医薬上許容されうる担体、賦
形剤、希釈剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤などと混合
して錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、点滴剤な
どとすることにより経口的または非経口的に安全に患者
に投与することができる。投与量は、通常１日当たり成
人に対し、経口投与で５〜１００ｍｇ、静脈投与で１〜
５０ｍｇ程度である。
【００４７】
【実施例】以下、原料調製例、実施例、製剤処方例によ
り本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されものではない。
り本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されものではない。
【００４８】原料調製例１ 炭酸ジエチル１５０ｍｌに４−（４−クロロフェニル）
−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン１２ｇおよび水素化ナトリウム２．４ｇ
を加え加熱する。１００℃前後で水素ガスの発泡が始ま
り、反応液は徐々に紫色を呈してくる。１時間還流した
後、２０℃に冷却し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニ
ル）ヒドロキシルアミン８ｇを加え、２時間攪拌する。
反応後、氷水にあけ、炭酸ジエチル層を分取し、２回水
洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。炭酸ジエ
チルを減圧下に留去して得られた残渣にジイソプロピル
エーテルを加え析出する結晶を濾取し、エチル （６−
アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−ト
リメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
イル）カルボキシレート１１ｇを得た。
−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン１２ｇおよび水素化ナトリウム２．４ｇ
を加え加熱する。１００℃前後で水素ガスの発泡が始ま
り、反応液は徐々に紫色を呈してくる。１時間還流した
後、２０℃に冷却し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニ
ル）ヒドロキシルアミン８ｇを加え、２時間攪拌する。
反応後、氷水にあけ、炭酸ジエチル層を分取し、２回水
洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。炭酸ジエ
チルを減圧下に留去して得られた残渣にジイソプロピル
エーテルを加え析出する結晶を濾取し、エチル （６−
アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−ト
リメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
イル）カルボキシレート１１ｇを得た。
【００４９】エタノール２５０ｍｌおよび水８０ｍｌの
混合液にエチル （６−アミノ−４−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）カルボキシレート１
１ｇを溶解し、水酸化バリウム８水和物８．４ｇを加
え、室温で２４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
て、水１００ｍｌを加え、１規定塩酸にてｐＨ２に調整
し２０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて
中和し、クロロホルムにて２回抽出する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。溶媒
留去後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結
晶化させ、濾取し、６−アミノ−４−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン７ｇを得た。
混合液にエチル （６−アミノ−４−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）カルボキシレート１
１ｇを溶解し、水酸化バリウム８水和物８．４ｇを加
え、室温で２４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
て、水１００ｍｌを加え、１規定塩酸にてｐＨ２に調整
し２０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて
中和し、クロロホルムにて２回抽出する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。溶媒
留去後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結
晶化させ、濾取し、６−アミノ−４−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン７ｇを得た。
【００５０】原料調製例２ 原料調製例１と同様にして、２，３，９−トリメチル−
４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンか
ら６−アミノ−２，３，９−トリメチル−４−フェニル
−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンを得た。
４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンか
ら６−アミノ−２，３，９−トリメチル−４−フェニル
−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンを得た。
【００５１】原料調製例３ 原料調製例１と同様にして、４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−２−（２−モルホリノカルボニルエ
チル）−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンから６−
アミノ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２
−（２−モルホリノカルボニルエチル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンを得た。
ル）−９−メチル−２−（２−モルホリノカルボニルエ
チル）−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンから６−
アミノ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２
−（２−モルホリノカルボニルエチル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンを得た。
【００５２】原料調製例４ 原料調製例１と同様にして、６−（２−クロロフェニ
ル）−３−シクロプロピルカルボニル−１１−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド〔４’，
３’：４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンから８−
アミノ−５−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロ
ピルカルボニル−１１−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−８Ｈ−ピリド〔４’，３’：４，５〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンを得た。
ル）−３−シクロプロピルカルボニル−１１−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド〔４’，
３’：４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンから８−
アミノ−５−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロ
ピルカルボニル−１１−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−８Ｈ−ピリド〔４’，３’：４，５〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンを得た。
【００５３】実施例１ クロロホルム４０ｍｌに６−アミノ−４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン６ｇを溶解し、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール４．１ｇを加え室温で２時間攪
拌したのち、氷冷下エタノールアミン１．３ｍｌを加え
室温で６時間撹拌した。反応液を０．３規定塩酸次いで
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを
加え結晶とし、メタノール−水にて再結晶を行うと、融
点２４０〜２４２℃（分解）のＮ−（４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（２−
ヒドロキシエチル）ウレア３．５ｇを得た。
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン６ｇを溶解し、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール４．１ｇを加え室温で２時間攪
拌したのち、氷冷下エタノールアミン１．３ｍｌを加え
室温で６時間撹拌した。反応液を０．３規定塩酸次いで
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを
加え結晶とし、メタノール−水にて再結晶を行うと、融
点２４０〜２４２℃（分解）のＮ−（４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（２−
ヒドロキシエチル）ウレア３．５ｇを得た。
【００５４】実施例２ 実施例１と同様にして、６−アミノ−２，３，９−トリ
メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンとエタノールアミンから融点２２７〜２２８℃
のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３，９
−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）ウレアを得た。
メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンとエタノールアミンから融点２２７〜２２８℃
のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３，９
−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）ウレアを得た。
【００５５】実施例３ 実施例１と同様にして、６−アミノ−４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンと４−アミノ−１−ブタノー
ルから融点２２３〜２２６℃のＮ−（４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（４−
ヒドロキシブチル）ウレアを得た。
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンと４−アミノ−１−ブタノー
ルから融点２２３〜２２６℃のＮ−（４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（４−
ヒドロキシブチル）ウレアを得た。
【００５６】実施例４ 実施例１と同様にして、６−アミノ−４−（４−クロロ
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンと６−アミノ−１−ヘキサノ
ールから融点２３７〜２３８℃のＮ−（４−（４−クロ
ロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（６−
ヒドロキシヘキシル）ウレアを得た。
フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピンと６−アミノ−１−ヘキサノ
ールから融点２３７〜２３８℃のＮ−（４−（４−クロ
ロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（６−
ヒドロキシヘキシル）ウレアを得た。
【００５７】実施例１と同様にして、次の化合物が得ら
れる。 （５） Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，
９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−６−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、融点
１６７〜１７０℃
れる。 （５） Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，
９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−６−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、融点
１６７〜１７０℃
【００５８】（６） Ｎ−（２，３，９−トリメチル−
４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、融点２４
７〜２４８℃
４−フェニル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、融点２４
７〜２４８℃
【００５９】（７） エチル Ｎ−（３―（４−（４−
クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）ウレイド）ア
セテート、融点２３３〜２３５℃
クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）ウレイド）ア
セテート、融点２３３〜２３５℃
【００６０】（８） Ｎ−（４―（４―クロロフェニ
ル）―２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキ
サミド、融点２３２〜２３６℃
ル）―２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキ
サミド、融点２３２〜２３６℃
【００６１】（９） Ｎ−（２―クロロエチル）―Ｎ’
―（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イ
ル）ウレア、融点２４７〜２５１℃（分解）
―（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イ
ル）ウレア、融点２４７〜２５１℃（分解）
【００６２】（１０） Ｎ−（４−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’，Ｎ’−（ビス（２
−ヒドロキシエチル））ウレア、融点１７２〜１７５℃
ル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’，Ｎ’−（ビス（２
−ヒドロキシエチル））ウレア、融点１７２〜１７５℃
【００６３】（１１） Ｎ−（４−（２―クロロフェニ
ル）−９−メチル−２―（２―モルホリニルカルボニル
エチル）―６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
イル）−Ｎ’―（２―ヒドロキシエチル）ウレア、
ル）−９−メチル−２―（２―モルホリニルカルボニル
エチル）―６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
イル）−Ｎ’―（２―ヒドロキシエチル）ウレア、
【００６４】（１２） Ｎ−（６―（２―クロロフェニ
ル）―３―シクロプロピルカルボニル―１１―メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド〔４’，
３’：４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イ
ル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）ウレア、
ル）―３―シクロプロピルカルボニル―１１―メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド〔４’，
３’：４，５〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−８−イ
ル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）ウレア、
【００６５】（１３） Ｎ−（４−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（２−ジメチルア
ミノエチル）ウレア、融点２７２〜２７４℃
ル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（２−ジメチルア
ミノエチル）ウレア、融点２７２〜２７４℃
【００６６】（１４） Ｎ−（４−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボキサミド、融点２０２〜２０７℃
ル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボキサミド、融点２０２〜２０７℃
【００６７】（１５） Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）−２，
３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−イル）ウレア、融点２４７〜２５０℃ 実施例１と同様にして前記の表２〜表５に示す化合物が
得られる。
リジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）−２，
３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−イル）ウレア、融点２４７〜２５０℃ 実施例１と同様にして前記の表２〜表５に示す化合物が
得られる。
【００６８】製剤処方例１ 実施例１の化合物０．５部、乳糖２５部、結晶セルロー
ス３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和したの
ち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過した。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部お
よびタルク９部とをよく混合したのち、圧搾打錠して１
錠当たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得る。
ス３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和したの
ち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過した。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部お
よびタルク９部とをよく混合したのち、圧搾打錠して１
錠当たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得る。
【００６９】製剤処方例２ 実施例１の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍ
ｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、
濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封する
ことにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。
ｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、
濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封する
ことにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。
【００７０】
【発明の効果】上記明細書、特に実験例から明らかなよ
うに、本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、
白血球上のＣＤ１１ｂ発現を抑制することによって血管
内皮細胞への白血球接着を阻害する作用を有しており、
またin vivo における白血球浸潤をも抑制する。この作
用により、本化合物が、細胞接着がその発症・進行に関
与する種々の炎症性疾患、アレルギー性疾患、関節リウ
マチ等に対する治療薬または予防薬として有用であると
期待される。また、自己免疫性疾患ならびに臓器移植時
の拒絶反応を予防または治療するために、さらに、腫瘍
細胞の転移を予防するためにも使用できる。
うに、本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、
白血球上のＣＤ１１ｂ発現を抑制することによって血管
内皮細胞への白血球接着を阻害する作用を有しており、
またin vivo における白血球浸潤をも抑制する。この作
用により、本化合物が、細胞接着がその発症・進行に関
与する種々の炎症性疾患、アレルギー性疾患、関節リウ
マチ等に対する治療薬または予防薬として有用であると
期待される。また、自己免疫性疾患ならびに臓器移植時
の拒絶反応を予防または治療するために、さらに、腫瘍
細胞の転移を予防するためにも使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 495/22 //(Ｃ０７Ｄ 495/14 243:08 249:08 333:10） (72)発明者 小松 弘嗣 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社創薬第一研究所内 (72)発明者 長澤 真理子 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社創薬第一研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａｒはフェニル、ピリジル、チエニル、置換基
としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１
〜６個のアルコキシ、シアノ、アミノおよびトリハロメ
チルから選ばれる１〜３個を有するフェニル、または置
換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキルおよび
炭素数１〜６個のアルコキシから選ばれる１〜３個を有
するピリジルまたはチエニルを示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同一
または異なって水素、ハロゲン、炭素数１〜６個のアル
キルまたは式 −（ＣＨ2 ）ｍ−ＣＯＮ（Ｒ6 ）（Ｒ7 ） （式中、ｍは１〜６の整数を示す。Ｒ6 ，Ｒ7 は同一ま
たは異なって、水素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素
数２〜７個のアルカノイルまたはシクロアルキルを示す
か、またはＲ6 ，Ｒ7 は結合して隣接する窒素原子とと
もに環状アミンを形成する。）により表される基を示す
か、またはＲ1 ，Ｒ2 は互いに結合して炭素数５〜７個
の環を形成するかもしくは環中にＮ（Ｒ8 ）（Ｒ8 は炭
素数２〜７個のアルカノイルまたはシクロアルキルカル
ボニルを示す。）を有する５〜７員環を形成する基を示
す。Ｒ3 は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６個のアル
キルを示す。Ｒ4 ，Ｒ5 は一方が水素を示し、他方また
は場合により両者は式 【化２】 （式中、ｎは０または１〜６の整数を示す。Ｙは酸素原
子または硫黄原子を示す。Ｒ9 は炭素数１〜６個のアル
キルを示す。Ｒ10，Ｒ11は同一または異なって水素、炭
素数１〜６個のアルキル、フェニル、ヘテロアリール、
置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、炭
素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、アミノおよびトリ
ハロメチルから選ばれる１〜３個を有するフェニルまた
は置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキルお
よび炭素数１〜６個のアルコキシから選ばれる１〜３個
を有するヘテロアリールを示す。Ｒ12は水素または炭素
数１〜６個のアルキルを示す。Ｘはハロゲンを示す。Ｒ
13は水素、炭素数１〜６個のアルキル、アラルキルまた
は置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、アミノおよびト
リハロメチルから選ばれる１〜３個を有するアラルキル
を示す。）により表される基を示すか、またはＲ4 ，Ｒ
5 は互いに結合し、環中にヘテロ原子として酸素原子、
硫黄原子またはＮ（Ｒ14）（Ｒ14は水素、炭素数１〜６
個のアルキル、炭素数１〜６個のヒドロキシアルキル、
フェニルまたは置換基としてハロゲン、炭素数１〜６個
のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、ア
ミノおよびトリハロメチルから選ばれる１〜３個を有す
るフェニルを示す。）を含んでいてもよく、さらに置換
基としてハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数
１〜６個のアルコキシ、水酸基、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、シアノ、アミノまたはモノまたはジ置
換アミノから選ばれる１〜３個を有していてもよい窒素
含有環を形成する基を示す。〕により表されるチエノト
リアゾロジアゼピン化合物またはその医薬上許容される
塩。
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (3)
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| JP28532893 | 1993-11-15 | ||
| JP5-285328 | 1993-11-15 | ||
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| JP3633008B2 JP3633008B2 (ja) | 2005-03-30 |
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ID=34436878
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011111A1 (en) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienotriazolodiazepine compounds and medicinal uses thereof |
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-
1994
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