JPH0751577B2 - 複素環キナゾリン化合物、その製造方法、並びに用途 - Google Patents

複素環キナゾリン化合物、その製造方法、並びに用途

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JPH0751577B2
JPH0751577B2 JP61247308A JP24730886A JPH0751577B2 JP H0751577 B2 JPH0751577 B2 JP H0751577B2 JP 61247308 A JP61247308 A JP 61247308A JP 24730886 A JP24730886 A JP 24730886A JP H0751577 B2 JPH0751577 B2 JP H0751577B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療学上活性な複素環化合物、そのような化合
物の製法、製薬組成物及びそのような製薬組成物の用途
に関する。この新規化合物は精神病の製薬上の用途、た
とえば鎮痙薬又は不安緩解剤として中枢神経系の病気の
治療に有用である。
脊椎動物の中枢神経系における特定サイトが1,4−及び
1,5−ベンゾジアゼピンとの結合に関して特定の強い親
和性を示すことは公知である（アール・エフ・スクワイ
ァーズ（Squires,R.F.）及びシー・ブレアーストラップ
（Braestrup,C.）によるNature（ロンドン）第266巻（1
977年）第732乃至734頁参照）。これらのサイトはベン
ゼンジアゼピン受容体と呼ばれている。
新規キナゾリン化合物群がベンゾジアゼピン受容体に対
して強い親和性を示し、精神病の薬剤に有用であること
が見い出された。
本発明のキナゾリン化合物は、構造式（Ｉ） を有し、式中のＸが 又はCO2Ｒ′であり、Ｒ′がC1〜C6のアルキル、C3〜C7
のシクロアルキル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルで
あり、R6及びR7が各々水素、ハロゲン、アルコキシ又は
トリフルオロメチルであり、Ｒ″が水素、C1〜C6のアル
キル又はC3〜C7のシクロアルキルである複素環化合物で
ある。
本発明はまた前述の化合物の調製法に関する。この方法
は以下のａ）〜ｄ）の反応のいずれかを含む。
ａ）構造式（II） を有し、式中のＲ″、R6及びR7が前述のとおりであり、
Ｙが脱離基である化合物を、構造式（III） CN-CH2−Ｘ （III） を有し、式中のＸが前述のとおりである化合物と反応さ
せる。
ｂ）構造式（IV） を有し、式中のＲ″、R6及びR7が前述のとおりである化
合物の反応性誘導体を、構造式（Ｖ） を有し、式中のＲ′が前述のとおりである化合物と反応
させて、Ｘが であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（Ｉ）
の化合物を合成する。
ｃ） 構造式（VI） を有し、式中のＲ″、R6及びR7が前述のとおりである化
合物を、構造式（VII） Ｒ′−C(OCH3)2N(CH3)2 （VII） を有し、式中のＲ′が前述のとおりである化合物と反応
させて、構造式（VIII） を有し、Ｒ′、Ｒ″、R6及びR7が前述のとおりである化
合物を合成し、このようにして合成された化合物をNH2O
H又は別のアミノ化剤と反応させて、Ｘが であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（１）
の化合物を合成する。
ｄ）構造式（IX） を有し、式中のＲ″、R6及びR7が前述のとおりである化
合物、NH2OHと反応させて構造式（Ｘ） を有し、式中のＲ″、R6及びR7が前述のとおりである化
合物を合成し、このようにして合成した化合物をＲ′が
前述のとおりである。
Ｒ′−COClと反応させて、Ｘが であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（Ｉ）
の化合物を合成する。
適する脱離基Ｙは、米国特許第4,031,079号及び第4,35
9,420号に開示されている。このような脱離基の例に
は、ハロゲン、メチルチオのようなアルキルチオ、アラ
ルキルチオ、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ、アルコキ
シ、メルカプト、−OP(O)(OR)2（但し、式中のＲは低級
アルキル）又は−OP（Ｏ）NR′Ｒ″（但し、式中のＲ′
及びＲ″は各々が低級アルキル又はフェニルを表わす
か、結合している窒素原子と共にモルホリノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ又はメチルピペラジノのような複素環基
を表わす）がある。反応ａ）は好ましくはアルカリ条件
下、すなわち塩基の存在下、とりわけカリウム又はナト
リウムのようなアルカリ金属のアルコキシド又は水素化
物の存在下で実施する。反応は好ましくは反応条件下で
反応体及び反応生成物とは非反応性の有機溶媒の存在下
で実施する。溶媒は好ましくは無水物であり、特にジメ
チルホルムアミド（DMF）等のような無水非プロトン溶
媒を使用するのが好ましい。使用する温度範囲は、過度
に遅延したり分解することなく適度な速度で進行する反
応に適する範囲であればよく、通常−40℃乃至ほぼ室温
の範囲が特に適する。
出発原料は、市販のベンゼン誘導体から公知の合成法に
より、Synthesis第10巻第681乃至682頁に記載されてい
るようにして調製しうる。
本発明の化合物は、従来の補薬、キャリャー、又は希釈
剤と共に、所望に応じて薬学的に許容しうる酸添加塩の
形で製薬調合物又はその単位薬用量に配合でき、錠剤又
は充填カプセルのような固体、又は溶液、懸濁液、乳濁
液、エリキシル、又は液体を充填したカプセルのような
液体の形（全て経口用途）、直腸投薬用の座薬の形、又
は非経口用の滅菌注射溶液（皮下を含む）の形で使用し
うる。そのような製薬調合物又はその単位薬用量は別の
活性化合物又は成分を含む場合も含まない場合も従来の
成分を従来の割合で含有しうるし、そのような単位薬用
量は使用される一日の薬用量に相当する、効力のある中
枢神経系の病気を軽減する量の活性成分を含むべきであ
る。10mgの活性成分を含む錠剤、更に広範囲には10乃至
30mgの活性成分を含む錠剤が適する代表的な単位薬用量
である。
このようにして本発明の化合物はGalen式薬学の従来の
方法に従って、たとえばヒトを含む哺乳動物に経口及び
非経口的に投薬する製薬調合物の配合に使用しうる。
従来の賦形剤は、活性化合物とは反応しない非経口又は
経口用途に適する薬学的に許容しうる有機又は無機キャ
リャー物質である。
そのようなキャリャーの例には、水、塩溶液、アルコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ
化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリ
セリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸
エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニル
ピロリドンがある。
製薬調合物は滅菌、及び所望に応じて潤滑剤、防腐剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩
衝剤及び／又は着色剤等のような活性化合物とは反応し
ない補助剤との混合が可能である。
ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物の
注射溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が非経口用途に
は特に好ましい。
アンプルは従来単位薬用量である。
タルク及び／又は炭水化物キャリャー又は結合剤等（キ
ャリャーは好ましくはラクトース及び／又はコーンスタ
ーチ及び／又はジャガイモでんぷんである）を有する錠
剤、糖衣錠又はカプセルは特に経口用途に適する。シロ
ップ、エリキシル等は甘くしたビヒクルを使用しうる場
合には使用できる。一般的に、本発明の化合物は単位薬
用量当り0.05乃至100mgの活性化合物を薬学的に許容し
うるキャリャーに含むように調剤される。
従来の錠剤化技術により調製しうる典型的な錠剤は以下
のものを含む。
活性化合物 1.0mg ラクトース 67.8mg Ph.Eur. Avicel 31.4mg Amberlite IRP88 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg Ph.Eur. 本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して強い
親和性を示すため、中枢神経系の病気又は不調を緩和、
改良又は除去する量だけ投薬した場合にそれらの病気又
は不調の治療に有用である。本発明の化合物の重要なCN
S活性は低毒性であるとともに鎮痙薬及び不安緩解活性
があるので最も好適な治療指数を示す。本発明の化合物
は、中枢神経系及びベンゾジアゼピン受容体に関連する
徴候の治療、緩和、改良又は除去に対して本発明の化合
物が必要なヒト及びけいれん及び／又は不安状態の人間
のような精神製薬的治療が必要なヒトのような患者に投
薬しうる。所望に応じて化合物は、たとえば蒸発により
遊離塩基の溶液及び酸を乾燥させて調製した薬学的に許
容しうる酸添加塩の形（たとえば臭化水素酸塩、塩酸塩
又は硫酸塩）でも使用しうる。
本発明の化合物の製薬上の性質は、ベンゾジアゼピン受
容体から放射能ラベルしたフルニトラゼパムを置換する
能力を決定することにより説明しうる。
本発明の化合物の置換活性は、ED50値を決定することに
より測定しうる。ED50値は、フルニトラゼパムの生きて
いる脳内のベンゾジアゼピン受容体との特異的結合が対
照値の50％に減少する試験物質の薬用量（mg/kg）を表
わす。
そのような生体内試験は以下のようにして実施する。
原理 一薬用量の3Ｈ−フルニトラゼパム （3H-FNM）（200μci/kg,生体内）を投薬した20分後に
は脳のベンゾジアアゼピン受容体との特異的3H-FNM結合
の量は最大値に達した。この3H-FNMの特異的結合は、製
薬的に活性なベンゾジアゼピン及びある種のベンゾジア
アゼピン様薬剤を同時又は予め投薬することにより部分
的又は完全に防ぐことができる（チャング（Chang）及
びスナイダー（snyder）によるEur.J.Pharmacol.第48巻
（1978年）第212乃至218頁の文献参照）。
試験方法 試験物質の懸濁液（2mg/ml）は、BransonB15ミクロチッ
プウルトラソニファー（７にセッティング）を用い10分
間音波処理することにより５％のDuphasol−Ｘ（乳化及
び可溶化オイル用のヒマシ油−エチレンオキシド誘導体
とその他の水不溶性物質）中で調製する。３群のハツカ
ネズミ（メス、NMR、18〜22g）に100mg/kgの試験物質を
腹腔内に注射する。試験物質投薬の15分後にハツカネズ
ミの静脈内に、４μciの3H-FNM（70〜90ci/モル）を200
μｌの生理学的食塩水に溶解させたものを注射する。3H
-FNMの投薬の20分後には、ハツカネズミの首を切り、前
脳を迅速に切りとり（30秒以内）、N10シャフトを具備
するUltra-Turraxホモジナイザーを用い12mlの冷たい25
mMのKH2PO4（pH7.1）中で均質化させる。２つの1mlのア
リコートをただちにWhatman GF/Cガラス繊維フィルター
で濾過し、前述の緩衝液5mlで２回洗浄する。フィルタ
ー上の放射能の量を従来のシンチレーション計数により
決定する。１群の未治療のハツカネズミを対照標準とす
る。１〜３匹のハツカネズミには、全結合の８乃至15％
であるはずの非特異的3H-FNM結合の量を決定するために
3H-FNMの30分前に25g/kgのクロナゼパムを腹腔内に注射
する。特異的3H−フルニトラゼパム結合の50％以上を10
0mg/kgの薬用量が阻害する場合には、試験物質は、100m
g/kgより3.16倍低い投与量で、複数回投薬した。前述の
ように、試験物質のED50値は、特異的3-FNM結合の50％
を阻害する薬用量として定義される。特異的結合は、対
照標準の結合量からクロナゼパム処理ハツカネズミの結
合量を引いたものである。
結果 ED50値は、薬用量応答曲線から決定する。試験物質の一
薬用量を投薬する場合には、特異的結合の阻害が25〜75
％の範囲内であればED50値は以下のようにして計算す
る。
但し、式中のCoは対照標準の特異的結合であり、Cxは試
験物質で治療したハツカネズミの特異的結合である。
数種の本発明の化合物を試験することにより得られた結
果は第１表から明らかとなろう。
本発明を以下の例により更に詳細に記載する。
例１ A.イサト酸無水物 7.5gの２−アミノ安息香酸塩酸塩を10mlのジホスゲンと
混合し、混合物を150mlのジオキサン中で40分間環流し
た。得られた混合物を冷却し濾過した。収量：標題化合
物5.6g。
同様にして適するアミノ安息香酸から以下の化合物を合
成した。
６−フルオロイサト酸無水物 ６−クロロイサト酸無水物 ６−ブロモイサト酸無水物 ６−トリフルオロメチルイサト酸無水物 ５−クロロイサト酸無水物 ５−フルオロイサト酸無水物 B.1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン 6gのイサト酸無水物を100mlの乾燥テトラヒドロフラン
（THF）中で攪拌し、混合物中に５分間メチルアミンを
通過させた。得られた溶液を蒸発させ、残留物を再びTH
F（100ml）中に溶解させ、ホスゲンの30％トルエン溶液
15mlと共に反応器に入れた。混合物を環流温度に加熱
し、更に15mlのホスゲン溶液を添加した。４時間の環流
後、混合物を冷却し、蒸発させて乾燥した。残留物を水
で処理し、濾過により結晶を回収した。収量は3.5gであ
り、融点は240.4乃至240.5℃であった。
３−メチル−５−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン。融点226乃至９℃。
３−メチル−６−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン。融点280。
３−メチル−６−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン。
３−メチル−６−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン。
３−メチル−５−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン。
３−メチル−５−トリフルオロメチル−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン。
C.3−メチル−５−ヨード−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン 1.81gの３−メチル−５−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリン、11.8gのよう化カリウム
及び6.76gのよう化第一銅を窒素雰囲気下150℃において
40mlのHMPA（ヘキサメチルホスホルアミド）中で７時間
攪拌した。次いで混合物を室温において一昼夜放置し
た。翌日40mlの1M塩酸、40mlの水及び50mlの塩化メチレ
ンを添加した。混合物を濾過し、濾液の塩化メチレン層
を真空下で蒸発させ、1.3gの残留物を得た。残留物をア
セトンから再結晶させた。収量：標題化合物0.77g。融
点＞300℃。
D.3−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール a.3−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−1,
2,4−オキサジアゾール （150mmol）及びシクロプロピルカルボックスアミドオ
キシム（100mmol）を100％のEtOH（100ml）に溶解させ
た溶液にNa（200mg）及び粉砕分子篩（４Å）（10g）を
添加した。このようにして得られた混合物を攪拌及び加
熱し、８時間環流した。混合物を室温に冷却し、濾過助
剤により濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。このよう
にして形成した油状残留物をCHCl3層に分配し、Na2SO4
で乾燥し蒸発させた。
b.3−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール ３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール（60mmol）及びトリエチルアミン
（176mmol）をCH2Cl2（100ml）に溶解させた攪拌溶液に
０℃においてPOCl3（60mmol）を滴下した。次いで混合
物を０℃において30分間攪拌しながら放置した後、Na2C
O3（60mmol）のH2O（50ml）溶液を添加した。混合物を
室温に加熱し、その後有機層を分離、乾燥し，真空下で
蒸発させた。残留物をエーテルで処理し、デカントして
溶液を蒸発させ、油状の標題化合物を得た。更に精製す
ることなくオイルを処理した。化合物は2160-1における
IR吸収バンドにより特性決定した。
同様にして３−エチル−５−ホルミルアミノエチル−1,
2,4−オキサジアゾールから３−エチル−５−イソシア
ノメチル−1,2,4−オキサジアゾールを調製した。IR:21
70cm-1。
E.5−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール a.ホルミルアミノメチルアカルボックスアミドオキシム 0.55mmolの新たに遊離させたヒドロキシルアミンを370m
lのメタノールに溶解させたものを、53.6g（0.638mmo
l）のＮ−ホルミルアミノアセトニトリルに添加した。
添加中20℃以下の温度の保存するのに氷浴を用いた。溶
液を室温において一昼夜放置した後、蒸発させて青白い
結晶として標題化合物を得た。
分解温度:104乃至110℃。
b.3−ホルミルアミノメチル−５−シクロプロピル−1,
2,4−オキサジアゾール 35mlのシクロプロピルカルボン酸エチル、20gのホルミ
ルアミノメチルカルボックスアミドオキシム、1gのナト
リウム及び30gの粉砕分子篩（４Å）の混合物を300mlの
無水EtOH中で８時間環流し、その後更に1gのナトリウム
を添加した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。
このようにして得られた黒い油状の残留物を300mlのCHC
l3中に懸濁させ、濾過し、濾液を蒸発させて油状の標題
化合物を得た。
Ｈ−NMR（60MHz,CDCl3）（ppm）:1.2（4H,m）、2.8（1
H,m）、 4.5（2H,d,J＝Hz）、7.8（1H,幅広−NH）、8.2（1H,
s）。
同様にして適するエチルエステルから以下の化合物を合
成した。
３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−1,2,4−オキ
サジアゾール。
Ｈ−NMR（60MHz,CDCl3（ppm）： 1.4（3H,t,J＝8Hz）、2.9（2H,q,J＝8Hz）、4.55（2H,
s）、7.8（1H,幅広−NH）、8.25（1H,s）。
３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール。
Ｈ−NMR（60MHz,CDCl3（ppm）： 2,6（3H,s）、4.6（2H,d,J＝3Hz）、7.4（1H,幅広−N
H）、8.25（1H,s）。
３−ホルミルアミノエチル−５−メトキシメチル−1,2,
4−オキサジアゾール。
Ｈ−NMR（60MHz,CDCl3）（ppm）： 3.5（3H,s）、4.7（4H,s＋ｄ、Ｊ＝6Hz）、7.8（1H,幅
広−NH）、8.25（1H,s）。
c.5−シクロプロピル−３−アイソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾール ５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール（60mmol）及びトリエチルアミン
（176mmol）をCH2Cl2（100ml）に溶解させた攪拌溶液に
０℃においてPOCl3（60mmol）を滴下した。次いで混合
物を０℃において30分間攪拌しながら放置した後、Na2C
O3（60mmol）のH2O（50ml）溶液を添加した。混合物を
室温に加熱し、その後有機層を分離、乾燥し、真空下で
蒸発させた。このようにして得られた残留物をエーテル
で処理し、デカントして溶液を蒸発させ、油状の標題化
合物を得た。更に精製することなくオイルを処理した。
化合物は2160cm-1におけるIR吸収バンドにより特性決定
した。
５−エチル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジ
アゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾール及び５−メトキシメチル−３−イソ
シアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールは同様にして
調製された。全ての化合物は油状で、2160cm-1における
IR伸縮バンドにより特性決定した。
F.3−（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソイミダ
ゾ（1,5−ａ）キナゾリン ３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキ
ナゾリン（5mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）
（20ml）に溶解させ、水素化ナトリウム（6mmol）を添
加した。得られた溶液をN2雰囲気下−20℃に冷却し、そ
の後クロロジエチルホスフェート（6mmol）を添加し
た。反応混合物をN2雰囲気下で攪拌しながら室温に加熱
し、次いで５−エチルあ−３−イソシアノメチル−1,2,
4−オキサジアゾール（6mmol）及びＫ−ｔ−ブチレート
（6mmol）の乾燥DMF（15ml）溶液（−30℃）を添加し
た。得られた混合物を室温において１時間攪拌し、その
後反応混合物を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ル及び4M水酸化ナトリウムに分配した。有機層を乾燥さ
せ蒸発させた。収量：標題化合物120mg。融点199.4乃至
202.2℃。
同様にして以下の化合物を合成した。
３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキ
ナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応によりエチル
4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソイミダゾ（1,5
−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（融点211.4
乃至211.8℃）。
３−メチル−５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応
によりエチル4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カ
ルボキシレート（融点248乃至254℃）。
３−メチル−５−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応
によりエチル4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−６−プロモイイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−
カルボキシレート（融点272℃）。
３−メチル−５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル−３−イソ
シアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応によ
り３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オ
キソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン （融点230乃至240℃（分解））。
３−メチル−５−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル−３−イソ
シアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応によ
り３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オ
キソ−６−ブロモイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン （融点206.6℃）。
３−メチル−６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンと５−エチル−３−イソシアノメ
チル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応により３−
（５−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）
−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−７−クロ
ロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン （融点196乃至198℃）。
３−メチル−５−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル−３−イソ
シアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応によ
り３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オ
キソ−６−ヨードイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン （融点217乃至220℃）。
３−メチル−５−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応
によりエチル4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−６−ヨードイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カ
ルボキシレート（融点266乃至267℃）。
３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキ
ナゾリンと５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル
−1,2,4−オキサゾールの反応により３−（５−シクロ
プロピル−1,2,4−オキサゾール−３−イル）−4,5−ジ
ヒドロ−４−メチル−５−オキソイミダゾ（1,5−ａ）
キナゾリン（融点206.7乃至206.8℃）。
３−メチル−５−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリンと５−メチル−３
−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６
−トリフルオロメチルイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン
（融点251.5乃至251.9℃）。
３−メチル−５−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリンと３−シクロプロピル−５−シア
ノメチル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応により３
−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−６−ブロモイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン （融点246乃至247℃） 例２ ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−エトキシイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン 30mgのナトリウムを10mlの乾燥エタノールに溶解させ
た。次いで３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾ
リン（0.2g、0.5mmol）を添加し、得られた混合物を７
時間環流した。反応混合物を蒸発させた。氷酢酸及び水
を残留物に添加し、その後濾過により標題化合物を単離
した。融点195乃至205℃。
例３ A.メトキシアセトアミド オキシム 2.3gのナトリウムを33mlの乾燥メタノールに溶解させた
ものを、6.55gのヒドロキシルアミン塩酸塩を66mlの乾
燥メタノールに溶解させたものと混合した。混合物を濾
過し、7.8gのメトキシアセトニトリルを濾液に滴下し
た。混合物を48時間放置した。次いで混合物を４℃に冷
却した。濾過及び濾液の蒸発により、標題化合物8.7gが
得られた。
同様にして適するニトリルから以下の化合物が合成され
た。
プロピオンアミド オキシム シクロプロピル カルボックスアミド オキシム イソプロピル カルボックスアミド、オキシム B.3−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン 及び ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−エトキシイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン 50mgのナトリウムを、3gの分子篩（４Å）を含む20mlの
乾燥エタノールに溶解させ0.5gのシクロプロピルカルボ
ックスアミドオキシムをこの混合物に添加し、次いで0.
2gのエチル4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−
６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン−３−カ
ルボキシレートを添加した。得られた混合物を２時間環
流した。生成物を濾過により単離し、真空下における反
応混合物の容量が減少したところへ氷水を添加し、濾過
した。TLCにより、生成物は２つの化合物を含有するこ
とが示され、それらはシリカゲル上に酢酸エチルを有す
るクロマトグラフィーにより分離した。
収量:6−クロロ化合物5.7mg 融点200乃至205℃ ６−エトキシ化合物5.0mg 融点328乃至340℃ 同様にしてイソプロピルカルボックスアミドオキシムか
ら３−（３−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン（融点2
08.7乃至209.3℃）が調製された。
例４ ６−シアノ−３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン。
40mgのシアン化第一銅を、140mgの６−ブロモ−３−
（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３
−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−
イミダゾ（1,5−ａ）キナゾリンを5mlのジメチルホルム
アミド（DMF）に溶解させた溶液に添加した。その後更
に5mlのDMFを添加し、得られた混合物を攪拌しながら13
0乃至150℃に60分間加熱した。110mgのシアン化ナトリ
ウムを5mlの水に溶解させた溶液をこの混合物に添加
し、その後更に30mlの水を添加した。得られた混合物を
30mlの酢酸エチルで抽出し、その後20mlの酢酸エチルで
４回抽出した。有機層を全部一緒にして水で洗浄し、塩
化カルシウムで乾燥させた。真空下における蒸発により
標題化合物24mgが得られた。
融点115乃至125℃。
例５ A.1,2,3,4−テトラヒドロ−３−エチル−2,4−ジオキソ
キナゾリン 16.3gのイサト酸無水物を、12.23gのエチルアミン塩酸
塩、35mlの4M水酸化ナトリウム及び175mlの塩化メチレ
ンの混合物に添加した。この混合物を４時間攪拌し、水
性層を4M水酸化ナトリウムでアルカリ性とした。有機層
は真空下で蒸発させた。残留物を300mlのテトラヒドロ
フラン（THF）に溶解させ、ホスゲン溶液（20％トルエ
ン溶液）を添加した。得られた混合物を80℃において２
時間攪拌した。沈殿物を濾過し、母液を蒸発させると、
5.2gの標題化合物が得られた。
融点189.8乃至189.9℃。
同様にして以下の化合物を調製した。
シクロプロピルアミン及び６−クロロイサト酸無水物か
ら1,2,3,4−テトラヒドロ−３−シクロプロピル−2,4−
ジオキソ−５−クロロキナゾリン（融点284.8乃至285.0
℃）。
エチルアミン及び６−クロロイサト酸無水物から1,2,3,
4−テトラヒドロ−３−エチル−2,4−ジオキソ−５−ク
ロロキナゾリン （融点267.2乃至267.5℃）。
B.3−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−エチル−５−オキ
ソイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン 1.9gの1,2,3,4−テトラヒドロ−３−エチル−2,4−ジオ
キソキナゾリン及び450mgの水素化ナトリウムの混合物
を50mlの乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解させ
た溶液を−20℃に冷却した。1.7mlのクロロジエチルホ
スフェートを窒素雰囲気下で添加した。1.3gのＫ−ｔ−
ブトキシド及び2.2gの３−イソシアノメチル−５−シク
ロプロピル−1,2,4−オキサジアゾールを20mlの乾燥DMF
に溶解させた−30℃の冷たい溶液をこの混合物に添加し
た。得られた混合物を20分間攪拌し、その後1mlの酢酸/
50mlの水/20mlのジエチルエーテルを添加すると生成物
が沈殿した。収量0.6g。融点180乃至181℃。
同様にして以下の化合物を調製した。
３−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−
５−クロロキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応
によりエチル4,5−ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ
−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カ
ルボキシレート（融点226.4乃至226.6℃）。
３−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジ
オキソ−５−クロロキナゾリンとイソシアノ酢酸エチル
との反応によりエチル4,5−ジヒドロ−４−シクロプロ
ピル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キ
ナゾリン−３−カルボキシレート（融点207.0乃至210.5
℃）。
３−エチル−５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4
−ジオキソキナゾリと５−シクロプロピル−３−イソシ
アノメチル−1,2,4−オキサジアゾールとの反応により
３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−エチル−５−オキ
ソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン （融点217.7乃至218.1℃）。
３−シクロプロピル−５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2,4−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル
−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールと
の反応により３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−シク
ロプロピル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5−
ａ）キナゾリン（融点232乃至235℃）。
例６ メチル4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−
クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カルボキ
シレート 1gの4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−ク
ロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カルボック
スイミダゾリド（遊離酸とN,N−カルボニルジイミダゾ
ールを反応させることにより調製）を20mlのエタノール
中60℃において17時間環流した。反応混合物を真空下で
蒸発させ、生成物を水から結晶化させた。収量：標題化
合物0.82g。融点210乃至220℃。
同様にしてイソプロパノール中で環流することによりイ
ソプロピル4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−
６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カル
ボキシレート （融点215.7乃至219.5℃）を調製した。
同様にしてシクロプロピルメタノール中で環流すること
によりシクロプロピルメチル4,5−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナ
ゾリン−３−カルボキシレート（融点214.2乃至214.3
℃）を調製した。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式（Ｉ）： （式中のＸは 又は CO2R′であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシク
    ロアルキル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであり、
    R6及びR7は各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフ
    ルオロメチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキル又
    はC3〜C7のシクロアルキルである）で示される複素環キ
    ナゾリン化合物。
  2. 【請求項２】３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキ
    サジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチ
    ル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナ
    ゾリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】構造式（Ｉ）： （式中のＸは 又は CO2R′であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシク
    ロアルキル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであり、
    R6及びR7の各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフ
    ルオロメチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキル又
    はC3〜C7のシクロアルキルである。）で示される複素環
    キナゾリン化合物を製造する方法であって、 構造式（II）： （式中、Ｒ″、R6及びR7は上記定義の通りであり、Ｙは
    脱離基である）で示される化合物を、 構造式（III）： CN-CH2-X （III） （式中、Ｘは上記定義の通りである）で示される化合物
    と反応させることを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】アルカリ条件下で前記反応を実施する特許
    請求の範囲第３項記載の方法。
  5. 【請求項５】構造式（Ｉ）： （式中のＸは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアル
    キル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであり、R6及び
    R7は各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロ
    メチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキル又はC3〜
    C7のシクロアルキルである。）で示される複素環キナゾ
    リン化合物を製造する方法であって、 構造式（IV）： （式中、Ｒ″、R6及びR7は上記定義の通りである）で示
    される化合物の反応性誘導体を、 構造式（Ｖ）： （式中、Ｒ′は上記定義の通りである）で示される化合
    物と反応させることを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】構造式（Ｉ）： （式中のＸは、 であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアル
    キル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであり、R6及び
    R7は各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロ
    メチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキル又はC3〜
    C7のシクロアルキルである。）で示される複素環キナゾ
    リン化合物を製造する方法であって、 構造式（VI）： （式中、Ｒ″、R6及びR7は上記定義の通りである）で示
    される化合物を、構造式（VII）： Ｒ′-C(OCH3)2N(CH3)2 （VII） （式中、Ｒ′は上記定義の通りである）で示される化合
    物と反応させて、構造式（VIII）： （式中Ｒ′、Ｒ″、R6及びR7は上記定義の通りである）
    で示される化合物合成し、このようにして合成された化
    合物をNH2OH又は別のアミノ化剤と反応させることを特
    徴とする方法。
  7. 【請求項７】構造式（Ｉ）： （式中のＸは、 であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアル
    キル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであり、R6及び
    R7は各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロ
    メチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキル又はC3〜
    C7のシクロアルキルである。）で示される複素環キナゾ
    リン化合物を製造する方法であって、構造式（IX）： （式中、Ｒ″、R6及びR7は上記定義の通りである）で示
    される化合物をNH2OHと反応させて、構造式（Ｘ）： （式中、Ｒ″、R6及びR7は上記定義の通りである）で示
    される化合物を合成し、このようにして合成された化合
    物を、 Ｒ′−COCl（式中、Ｒ′は上記定義の通りである）と反
    応させることを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】以下の構造式（Ｉ）で示される複素環キナ
    ゾリン化合物を含むことを特徴とする中枢神経系の病気
    治療用の製薬組成物。 構造式（Ｉ）： （式中のＸは 又は CO2Ｒ′であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシ
    クロアルキル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであ
    り、R6及びR7は各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はト
    リフルオロメチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキ
    ル又はC3〜C7のシクロアルキルである。）
  9. 【請求項９】更に、薬学的に許容し得るキャリヤー又は
    希釈剤を含む特許請求の範囲第８項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】前記キナゾリン化合物が３−（５−シク
    ロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−
    4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−クロロ
    イミダゾ（1,5−ａ）キナゾリンである特許請求の範囲
    第９項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】１乃至100mgの前記キナゾリン化合物を
    含む経口薬用量単位の形を特徴とする特許請求の範囲第
    ９項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】非ヒト哺乳類における中枢神経系の病気
    を治療する方法であって、前記病気を軽減するのに効果
    的な量で下記構造式（Ｉ）で示される複素環キナゾリン
    化合物を前記非ヒト哺乳類に投与することを特徴とする
    方法。 構造式（Ｉ）： （式中のＸは、 又は CO2Ｒ′であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル、C3〜C7のシ
    クロアルキル又はC3〜C7のシクロアルキルメチルであ
    り、R6及びR7は各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はト
    リフルオロメチルであり、Ｒ″は水素、C1〜C6のアルキ
    ル又はC3〜C7のシクロアルキルである。）
  13. 【請求項１３】前記キナゾリン化合物が３−（５−シク
    ロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−
    4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−クロロ
    イミダゾ（1,5−ａ）キナゾリンである特許請求の範囲
    第12項記載の方法。
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