JPH07188029A - 血圧降下剤 - Google Patents

血圧降下剤

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JPH07188029A
JPH07188029A JP5334066A JP33406693A JPH07188029A JP H07188029 A JPH07188029 A JP H07188029A JP 5334066 A JP5334066 A JP 5334066A JP 33406693 A JP33406693 A JP 33406693A JP H07188029 A JPH07188029 A JP H07188029A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 エンテロコッカス・フェカリス、大腸菌、酵
母、動物臓器等から得られたＲＮＡ又はその処理物を有
効成分とする血圧降下剤。 【効果】 本態性高血圧症の血圧降下に有効であり、医
薬品及び食品添加物として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、細胞より抽出された
リボ核酸（ＲＮＡ）又はその処理物を有効成分として含
有する血圧降下剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、高血圧症の予防もしくは治療のた
めに様々な種類の血圧降下剤（降圧剤）が使用されてい
る。現在臨床で使用されている降圧剤は、降圧利尿剤、
β遮断剤、交感神経抑制剤、血管拡張剤、カルシウム拮
抗剤等があるが、それぞれ多種多様な副作用が存在す
る。本態性高血圧症の治療においては、高脂血症、電解
質異常による腎障害、性機能障害、神経障害等、薬剤の
長期投与の副作用による二次疾患が問題となっている。
また、原因疾患があることによって起こる二次性高血圧
症の治療においては、更に上記薬剤投与による副作用が
重篤である。すなわち、二次性高血圧症は、原因基礎疾
患が改善されなければ高血圧症の改善は見られず、副作
用のある降圧剤の使用は困難である。
【０００３】血圧降下剤は長期にわたって投与される薬
剤であるので、そのため、副作用がなく、且つ薬理作用
の強い血圧降下剤の開発が求められている。
【０００４】最近副作用のない降圧剤として、微生物由
来のものが注目されている。微生物由来の血圧降下剤と
しては、本発明者によるエンテロコッカス・フェカリス
の菌体又はその処理物（特開平５−２０１８７１）、ク
ロレラ藻体から分離された分子量１万以上の糖蛋白質
（特公昭６０−４５６０３号）、乳酸桿菌の高分子画分
中の多糖類(M.Furushiro et al., Agric. Biol. Chem.,
54, 2193-2198(1990) ）等が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】副作用の少ない降圧剤
としての従来の微生物細胞の高分子画分は、多種多様の
構成成分を含むので品質を一定にすることが難しく、臨
床的使用に際して問題が生じやすい。本発明は、血圧降
下作用を有する構成成分を微生物から分画することによ
り、均質な降圧剤を得、更にこれを処理することによっ
て、より優れた降圧剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこの課題を
解決するため、微生物細胞から抽出した高分子画分を分
子量分画およびカラム吸着法で各種成分に分離した。そ
れらの成分をヒトの本態性高血圧症のモデル動物として
繁用されている高血圧自然発症ラット（以下ＳＨＲとい
う）に適用したところ、ＲＮＡ画分及びその処理物に顕
著に血圧を下げる作用があることを見いだし、本発明を
完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明が提供する血圧降下剤
は、細胞内のＲＮＡ画分及びその処理物を有効成分とす
るものである。
【０００８】この画分の抽出方法としては、水又は熱水
により細胞から抽出される成分を分子量分画法又はカラ
ム吸着法で分画してもよいし、有機溶媒等を使用して細
胞から直接取り出す方法等いくつかの方法があるが、Ｒ
ＮＡを分画する操作であればどのような方法を使っても
差し支えない。
【０００９】実施例に示すとおり、ＲＮＡを含有する画
分は、ＳＨＲを用いた実験により顕著な血圧降下作用を
示すことが確認された。また、このＲＮＡ画分にＲＮＡ
分解酵素を作用させた処理物を使用しても血圧降下作用
が見られた。細分化されたＲＮＡを投与しても効果が現
れた。また、微生物由来のＲＮＡだけでなく、実施例１
４に示す様に動物細胞から抽出されたＲＮＡでも血圧降
下作用が見られることより、種特有のＲＮＡの構造に関
係なく血圧降下作用がある。ＲＮＡを含む画分は腸内常
在微生物又は食用可能な物質から抽出しているため、毒
性はほとんどなく、ＳＨＲに対して経口及び静脈内に投
与を行っても何ら異常は見られなかった。また、自然物
からの精製物でも、合成物でも毒性はほとんどない。
【００１０】本発明のＲＮＡを含有する画分及びその処
理物は水溶性であるため、容易に任意の剤形とすること
ができる。また、投与方法も、経口投与（舌下投与を含
む）と、非経口投与（静脈内注射、点滴等）のいずれも
が可能である。経口投与のための錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤などにする場合は、製剤化にあたり、一般に
使用されている結合剤、抱含剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊
剤、湿潤剤等を必要に応じて用いることができる。ま
た、経口投与用液体製剤の場合も、任意の補助成分を用
いて、内用水液、振とう合剤、懸濁液剤、乳剤、シロッ
プ剤等の形態とすることができる。
【００１１】使用量は症状年齢等により異なるが、有効
成分として１日０．００１〜０．１g/kg体重を通常成人
に対して１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。
【００１２】
【実施例】以下実施例を示すが、本発明はこれらの実施
例の記載によってなんら制限されるものではない。
【００１３】実施例１．（エンテロコッカスの培養） エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecali
s ）ＮＦ−１０１１（微工研菌寄第１２５６４号）を以
下に示す組成のロゴサ液体培地に接種し（菌数：１０6
個／ml）、３７℃で１０〜１６時間培養し、生菌数約１
０9 個／mlの培養液を得た。得られた培養液を１２, ０
００×ｇで２０分間遠心分離して集菌し、蒸留水で２回
洗浄して菌体を得た。
【００１４】ロゴサ液体培地の組成を示す。 トリプチケース １０ｇ 酵母エキス ５ｇ トリプトース ３ｇ リン酸一カリウム ３ｇ リン酸二カリウム ３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン８０（界面活性剤） １ｇ グルコース ２０ｇ システイン塩酸塩 ０. ２ｇ 塩類溶液（１のとおり） ５ml 蒸留水 １０００ml （ｐＨ７．０に調整、１２１℃で１５分間加熱滅菌） （１）塩類溶液；ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ １
１. ５ｇ ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０. ６８ｇ ＭｎＳＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ ２. ４ｇ 蒸留水 １００ml
【００１５】実施例２．（大腸菌の培養） 大腸菌（E. coli)Ｋ１２株（ＡＴＣＣ１０７９８）を以
下に示す組成のＬＢ培地に接種し（菌数：１０6 個／m
l）、３７℃で生菌数約１０9 個／mlに達するまで振盪
培養した。得られた培養液を１２, ０００×ｇで２０分
間遠心分離して集菌し、蒸留水で２回洗浄して菌体を得
た。
【００１６】ＬＢ培地の組成を以下に示す。 ポリペプトン １０ｇ 酵母エキス ５ｇ ＮａＣｌ １０ｇ グルコース １ｇ 蒸留水 １０００ml （ｐＨ７．０に調整、１２１℃で１５分間加熱滅菌）
【００１７】実施例３．（エンテロコッカス生菌からの
構成成分の分画） 実施例１で得られた菌体８０ｇをｐＨ７に調整した０．
５M 塩化カリウム、４０mM酢酸アンモニウム及び１mM酢
酸マグネシウム混合溶液１Ｌに懸濁し、リゾチームを終
濃度１, ３３０μg/mlになるよう加え、３７℃で２時間
保持した後、生じたプロトプラスト細胞を４, ７５０×
ｇで２０分間遠心分離して回収した。
【００１８】プロトプラスト細胞に５０mM Ｔｒｉｓ・
ＨＣｌ溶液（ｐＨ８．５）８００ml、０．５M ＥＤＴＡ
（ｐＨ８）８０ml及びＳＬＳ（サルコシンナトリウム）
（Fluka 社製）８０mlを加えて溶菌させ、これを４℃で
一晩放置後、等量のフェノール／クロロホルム（１：１
（ｖ／ｖ））混液と混和し、１０, ０００×ｇで２０分
間遠心分離により水層と有機溶媒層に分離した。回収し
た水層を等量のフェノール／クロロホルム（１：１（ｖ
／ｖ））混液と混和し、分離させる作業を２回繰り返
し、核酸画分を抽出した。得られた水層に等量のクロロ
ホルムを混和し、不純物を除去する作業を２回繰り返し
た。得られた水層に２倍量の１００％冷エタノールを加
え、染色体ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）を析出させた。
【００１９】析出したＤＮＡをガラス棒で巻きとって除
去した後、−８０℃で１時間冷却してＲＮＡを多量に含
む画分を析出させ、４℃、１０, ０００×ｇで２０分間
遠心分離に付して沈澱物を得た。
【００２０】沈澱物を５０mMＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ
７．０）、１mMＥＤＴＡ及び１０mMＭｇＣｌ2 混液に溶
解し、ＤＮａｓｅＩ（宝酒造社製）を最終濃度が５０μ
g/mlになるように添加して３７℃で１時間反応させ、混
在するＤＮＡを除いた。フェノール処理で精製した後、
前記と同様にエタノールで沈澱させ、ＲＮＡ画分を得た
（ＲＮＡ画分Ａとする）。ＲＮＡ画分Ａは凍結乾燥に付
した。
【００２１】実施例４．（大腸菌生菌からの構成成分の
分画） 実施例２で得られた大腸菌の生菌体をｐＨ８に調整した
２５％ショ糖、５０mMＴｒｉｓ・ＨＣｌ及び０．０８M
ＥＤＴＡ混液に懸濁し、リゾチームを終濃度１mg/ml に
なるように加え、細胞のプロトプラスト化を行った。以
下の操作は実施例３に示した方法に従いＲＮＡ画分を得
た。
【００２２】実施例５．（エンテロコッカス加熱処理物
からの構成成分の分画） 実施例１で得られたエンテロコッカス菌体に湿重量の２
倍量の蒸留水を加え、１１０℃で１０分間熱処理を行っ
た後、１２, ０００×ｇで２０分間遠心分離して上清画
分を集め、凍結乾燥した。上清画分１０ｇ（乾燥重量）
を蒸留水１００mlに溶解し、分画分子量１０, ０００の
膜（アドバンテック社製）による限外濾過を行って高分
子画分を得た。
【００２３】この画分をＤＥＡＥ−トヨパール６５０カ
ラム（２．４×１３cm）（東ソー社製）による分画を行
った。図１に高分子分画パターンを示す。非吸着画分
（画分Ｂ）を溶出除去後、０〜１．４M 塩化ナトリウム
濃度勾配溶出法による溶出物質を前半（画分Ｃ）と後半
（画分Ｄ）に分けて回収した。各画分を分画分子量３,
５００の透析膜で蒸留水に対して透析後、凍結乾燥し
た。
【００２４】実施例６．（抽出物質の構成成分含有量の
測定） 実施例３で得られたＲＮＡ画分Ａの核酸量を測定した。
核酸は分光光度計（日立製作所社製 Ｕ−２０００型）
で波長２６０nmにおいて１OD260 ＝４０μg/mlＲＮＡに
換算して計算した。該画分Ａの核酸含有量は１ml当り
０．７mgであった。
【００２５】実施例３で得られたＲＮＡ画分Ａ及び酵素
処理〔ＲＮａｓｅＡ（ベーリンガー・マンハイム社製）
にて消化〕を行ったＲＮＡ画分Ａについて、１％アガロ
ースゲル電気泳動を行った。結果を図２に示す。
【００２６】実施例７．（抽出物質の構成成分含有量の
測定） 実施例５で得られた各画分について核酸量を測定した。
核酸量は前記の方法で測定、算出した。画分Ｂ、Ｃの核
酸含有量は０であり、画分Ｄは１mgあたり０．９mgであ
った。画分Ｄ及び酵素処理（ＤＮａｓｅＩ、ＲＮａｓｅ
Ａにて消化）を行った画分Ｄについて、１％アガロース
ゲル電気泳動を行った。その結果を図３に示す。画分Ｄ
をＲＮａｓｅＡ処理したものには泳動バンドが現われな
かった。
【００２７】画分Ｄ２０mgをアンプルにとり、１N −Ｈ
2 ＳＯ4 を２ml加え、減圧下で封管し、１００℃で１８
時間加水分解を行った。その後開封しＢａＣＯ3 にて中
和し、遠心でＢａＳＯ4 を除去した。この処理物１０μ
l を薄層（Whatman silicagel K5）にスポットし、酢酸
エチル：イソプロピルアルコール：水＝６５：２２：１
１（ｖ／ｖ／ｖ）の展開溶媒で薄層クロマトグラフィー
を行った。結果を図４に示す。画分Ｄの処理物はリボー
スと同じ移動度を示したことより、画分ＤはＲＮＡ含有
画分と同定した。
【００２８】実施例８．（エンテロコッカス生菌からの
ＲＮＡ画分の経口投与による血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。実施例３で得られたＲＮＡ画分Ａを生理的
食塩水に溶解し、６５mg/kg 体重を胃ゾンデによって経
口投与を行った。対照群には生理的食塩水を投与した。
３７℃で１２分間保温したラットの尾動脈の収縮期血圧
（mmHg）を投与直前、投与の４、９、２４時間後に非観
血式血圧測定装置（ＭＫ−１０００：室町機械社製）で
測定した。結果を表１に示す（測定値は平均値±ＳＤを
表わす。以下同じ）。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例９．（エンテロコッカス加熱菌体か
らのＲＮＡ画分の静脈内投与による血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。
【００３１】対照群には生理食塩水のみ、実施例５で採
取した各種画分をそれぞれ生理的食塩水に溶解し、２０
mg/kg 体重をそれぞれ尾静脈内に投与した。血圧測定方
法は実施例８と同様に行った。血圧測定は投与直前、投
与の３、２４時間後に行った。結果を表２に示す。全て
の画分が血圧降下作用を示したが、特に画分ＤのＲＮＡ
含有画分が顕著であった。
【００３２】
【表２】
【００３３】実施例１０．（ＲＮＡ分解酵素を作用させ
た画分Ｄの尾静脈内投与による血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。
【００３４】実施例５で得た画分Ｄを１０mg/ml に溶解
した液にＲＮａｓｅＡを１００mg/ml 加え、３７℃で３
時間反応させてＲＮａｓｅＡ処理画分（画分Ｅとする）
を調製した。画分Ｅは、１％アガロースゲル電気泳動に
てＲＮＡが消失していることを確認した後実験に供し
た。
【００３５】対照群には生理食塩水にＲＮａｓｅＡを１
００mg/ml 濃度に溶解したものを用い、各投与群には投
与試料２０mg/kg 体重を尾静脈内に投与した。血圧測定
法は実施例８と同様に行った。血圧測定は投与直前、投
与の３、２４時間後に行った。結果を表３に示す。画分
Ｄと画分Ｅは、ほぼ同じ降下率を示した。
【００３６】
【表３】
【００３７】実施例１１．（ＲＮＡ画分の経口投与によ
る血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。
【００３８】前記の方法で調製した画分Ｄ及び画分Ｅの
それぞれを生理食塩水に溶解し、各６５mg/kg 体重を胃
ゾンデによって経口投与し（対照群には生理的食塩水を
投与した）、実施例８と同様に血圧を測定した。結果は
表４に示すように、画分Ｄ及びＥの経口投与によって、
静脈内投与の場合と同様の血圧降下が見られた。
【００３９】
【表４】
【００４０】実施例１２．（大腸菌由来ＲＮＡ画分の経
口投与による血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。実施例４で得られた大腸菌ＲＮＡ画分を生
理食塩水に溶解し、６５mg/kg 体重を胃ゾンデによって
経口投与し（対照群には生理的食塩水を投与した）、実
施例８と同様に血圧を測定した。結果は表５に示すよう
に大腸菌由来のＲＮＡ画分投与により投与前の血圧値に
対して約１０％の降下を示した。
【００４１】
【表５】
【００４２】実施例１３．（酵母由来ＲＮＡの経口投与
による血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。
【００４３】サッカロミセス属パン酵母由来ＲＮＡ（シ
グマ社製：Ｒ６７５０ Type XI : Purified from Baker
s yeast ）を生理的食塩水に溶解し、実施例１１と同様
に経口投与した。結果は表６に示すように酵母由来ＲＮ
Ａ投与により血圧降下が見られた。
【００４４】
【表６】
【００４５】実施例１４．（ウシ肝臓由来ＲＮＡの経口
投与による血圧降下作用） 日本チャールズリバー社より購入した雄性ＳＨＲ（２０
週齢）を各群の平均体重が一定となるように１群８匹ず
つに分けた。
【００４６】ウシ肝臓由来ＲＮＡ（シグマ社製：Ｒ７２
５０ Type IV : Purified from Calf Liver ）を生理的
食塩水に溶解し、実施例１１と同様に経口投与した。結
果を表７に示す。ウシ肝臓由来ＲＮＡ投与により投与前
の血圧値に対して約１０％の降下を示した。
【００４７】
【表７】
【００４８】実施例１５．（製剤例） （１）実施例３、４又は５で得たＲＮＡ画分又はその処
理物の５０mgを、精製でんぷん末５０mg及び乳糖２００
mgと混合して、錠剤又は顆粒剤にする。
【００４９】（２）実施例３、４又は５で得たＲＮＡ画
分又はその処理物１００mgを、大豆蛋白１００mg及び乳
糖２００mgと混合して、錠剤又は顆粒剤にする。
【００５０】
【発明の効果】本発明の血圧降下剤は、副作用及び毒性
がほとんどなく、経口又は注射いずれの投与方法をとっ
ても本態性高血圧症に著しい効果がありかつ即効性であ
る。これらの特徴を有することにより、医薬品としての
使用に限らず、日常の食品に添加して高血圧症を予防す
ることも可能である。また、ＲＮＡであれば由来を問わ
ないので、ＲＮＡ含量の多い動物及び魚介類の臓器（卵
巣、骨髄、精巣等）等、廃棄されていたものの有効利用
もできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例５の加熱処理物のイオン交換体による分
画パターンを示した図である。
【図２】実施例６の画分Ａ及びその酵素処理物のアガロ
ースゲル電気泳動のパターンを示した図である。
【図３】実施例７の画分Ｄ及びその酵素処理物のアガロ
ースゲル電気泳動のパターンを示した図である。
【図４】実施例７の画分Ｄ加水分解物の薄層クロマトグ
ラムを示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 哲郎 三重県阿山郡阿山町大字円徳院1406番地の 69 (72)発明者 小槻 博志 三重県上野市桑町1418番地の６ ワシント ンコーポラス203号室

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分としてリボ核酸（ＲＮＡ）又は
    その処理物を含有する血圧降下剤。
  2. 【請求項２】 リボ核酸が、エンテロコッカス・フェカ
    リス菌体から得られたものである請求項１記載の血圧降
    下剤。
  3. 【請求項３】 リボ核酸が、大腸菌菌体から得られたも
    のである請求項１記載の血圧降下剤。
  4. 【請求項４】 リボ核酸が、サッカロミセス属酵母から
    得られたものである請求項１記載の血圧降下剤。
  5. 【請求項５】 リボ核酸が、肝臓等の動物の臓器から得
    られたものである請求項１記載の血圧降下剤。
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