JPH07188032A

JPH07188032A - インフルエンザ治療薬

Info

Publication number: JPH07188032A
Application number: JP33774593A
Authority: JP
Inventors: Fujio Suzuki; 富士夫鈴木; Birudo Richiyaado Poraado; ビルドリチャードポラード; Makiko Kobayashi; 真紀子小林; Tokuichiro Utsunomiya; 徳一郎宇都宮; Kyozo Utsunomiya; 恭三宇都宮
Original assignee: Minophagen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Minophagen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1995-07-25

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】インフルエンザ感染症を有効に治療し且つ副
作用の少ないインフルエンザ治療薬を提供する。【構成】下記一般式（Ｉ）で表されるグリチルリチン
及び／又はその薬理学上許容される塩をインフルエンザ
治療薬に有効成分として配合する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、インフルエンザ治療薬
に関し、詳しくは、グリチルリチン及び／又はその薬理
学上許容される塩を有効成分として含有するインフルエ
ンザ治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】インフルエンザはインフルエンザウイル
ス（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）の感染によって生ずる急性炎症
であり、上気道より更に気管支などの下気道の炎症に及
ぶことが多い。Ａ型インフルエンザは他の２者に比べ、
約１０年ごとにウイルス表面抗原の変化に基づく世界的
大流行を惹起することで知られている。また、Ａ型、Ｂ
型インフルエンザでは、肺炎、気管支炎を併発すること
が著名であるが、特にわが国においては老齢者の増加に
伴い、Ａ型、Ｂ型インフルエンザの流行の影響は大き
く、心・肺疾患保有者も同様に重症化する危険性が高
い。

【０００３】従来、このようなインフルエンザに対し
て、インフルエンザワクチンの予防接種を行いウイルス
感染を防ごうとする試みが行われているが、ワクチンは
感染症の発病を防ぐ重要な方法ではあるものの、変化し
やすいウイルスの抗原性に対応仕切れず、十分に効果的
な手段とはなり得ていないのが実状である。

【０００４】また、インフルエンザ感染症患者に対する
有効な化学療法は、いまのところ全くないに等しいか、
あるいは非常に限られているといった状態であり、上記
ワクチンでウイルス感染を防ぎきれず一旦インフルエン
ザに感染してしまうと、インフルエンザの諸症状に対応
した鎮痛解熱剤、鎮咳剤等の投与を受ける等、専ら対症
療法に頼らざるを得ないのが現状であり、インフルエン
ザ感染症に対する有効な治療薬の開発が望まれていた。

【０００５】一方、甘草の有効成分であるグリチルリチ
ンは、グリチルリチン酸と２分子のグルクロン酸との化
合物であり、抗炎症作用を有する物質として古くから知
られており、また、慢性活動性肝炎治療剤として広く臨
床領域で用いれている化合物である。

【０００６】近年では、ＨＩＶの細胞内増殖抑制作用と
ともにグリチルリチンのＡＩＤＳ患者に対する抗ウイル
ス効果、例えば、ＡＩＤＳ患者にグリチルリチンを毎日
４００ｍｇ〜１６００ｍｇ（７．２〜３０．８ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ）量を１ヶ月以上投与すると、ＨＩＶ−１ｐ
２４抗原が著しく減少することが報告されている。ま
た、グリチルリチンのヘルペスウイルスに対する抗ウイ
ルス作用も知られており、更に、ＮＫ細胞活性亢進作用
や、インターフェロン誘起作用など宿主の免疫機能に対
する修飾作用を有することも報告されている。

【０００７】また、最近、火傷マウス由来抑制細胞の活
性が、グリチルリチンにより誘導されたコントラサプレ
ッサー細胞によって効果的に抑制され、更に、火傷マウ
スにおいて、抑制細胞が原因で誘発される単純ヘルペス
１型ウイルス（ＨＳＶ−１）の日和見感染症に、グリチ
ルリチン及びグリチルリチン投与により誘導されるコン
トラサプレッサー細胞が著効を示すことが報告された。

【０００８】しかし、これまでにグリチルリチンのイン
フルエンザ感染症における治療薬としての検討はされて
おらず、その効果に関する報告も未だなされていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、インフルエ
ンザ感染症を有効に治療し且つ副作用の少ないインフル
エンザ治療薬を提供することを課題とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、グリチルリチン
及び／又はその薬理学上許容される塩がインフルエンザ
の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【００１１】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表
されるグリチルリチン及び／又はその薬理学上許容され
る塩を有効成分として含有するインフルエンザ治療薬で
ある。

【００１２】

【化２】

【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
インフルエンザ治療薬は、グリチルリチン及び／又はそ
の薬理学上許容される塩を有効成分として含有する。グ
リチルリチンは、甘草から抽出することにより得られ
る。また市販されているものを使用してもよい。また、
その薬理学上許容される塩としては、グリチルリチンと
無機、有機の塩基とをモル比で作用させて得られるグリ
チルリチンアンモニウム塩、グリチルリチンアルカリ金
属塩、あるいはグリチルリチンコリン塩等が挙げられ
る。

【００１４】本発明のインフルエンザ治療薬の剤型は、
特に限定されないが、一般に製剤上許容される無害の一
種、或は数種のベヒクル、坦体、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、防腐剤、安定剤、矯味矯
臭剤、着色剤等と共に混和して、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、水薬等の内服剤、および無菌溶液剤、懸濁
液剤等の注射剤とすることができる。これらは、従来公
知の技術を用いて製造することができる。

【００１５】例えば、上記グリチルリチン及び／又はそ
の薬理学上許容される塩とコーンスターチ、ゼラチン等
の結合剤、微晶性セルロース等の賦形剤、馬鈴薯デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム等の膨化剤、乳糖、ショ糖等
の甘味剤等を、配剤して散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤とすることができる。また、注射剤とする場合は、溶
媒は注射用蒸留水、又はポリエチレングリコール等が使
用され、或はこれに分散剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤
等を必要に応じて添加してもよい。

【００１６】投与方法としては、経口、非経口のいずれ
も選択できる。投与量は、患者の年齢、体重、症状等に
より異なるが、一般には経口投与では成人１人１日当た
り、グリチルリチンあるいはその塩の量として、好まし
くは、２５〜５００ｍｇの範囲であり、更に好ましく
は、１５０〜２２５ｍｇの範囲で用いることにより、所
期の効果が期待できる。また、非経口の場合の投与量は
成人１人１日当たり４０〜４００ｍｇの量が適当であ
る。

【００１７】また、本発明のインフルエンザ治療薬は、
インフルエンザ感染症の治療に有効であるばかりでな
く、インフルエンザウイルス感染の予防にも有効に使用
できるものである。

【００１８】

【作用】グリチルリチンのインフルエンザ感染症治療作
用について、マウスインフルエンザ感染モデルを用いて
試験した。

【００１９】なお、実験に用いたインフルエンザウイル
スは、マウス to マウスで継代したマウス馴化インフル
エンザウイルス（Ａ₂熊本株、Ｈ₂Ｎ₂）であり、実験前
に発育鶏卵で一度大量に増殖させ、最終標品のＥＩＤ₅₀
価（５０％鶏卵感染価）を、２．６×１０⁸／ｍｌとし
たものである。このＥＩＤ₅₀価の値は、経鼻噴射感染で
は１０⁴ＬＤ₅₀価に相当する。また、グリチルリチンと
しては、グリチルリチンのアンモニウム塩（ミノファー
ゲン製薬本舗製）を用いた。

【００２０】（１）グリチルリチンの抗ウイルス作用
（インビボ）グリチルリチンの抗ウイルス作用については、感染イ
ンフルエンザウイルスの量を変えた実験、グリチルリ
チン投与量依存性の実験、グリチルリチン投与スケジ
ュールに関する実験、肺のコンソリデーション（肺炎
時に、肺にみられる組織の固質化で、硬変ともいう）観
察、肺内増殖したウイルス量の測定を行った。

【００２１】なお、実験には、８週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄マ
ウス（The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）を用
いた。これらのマウスへのインフルエンザウイルスの感
染は、全て経鼻噴霧感染により行った。

【００２２】感染インフルエンザウイルスの量を変え
た実験１５匹づつ２群のマウスの１群には、生理食塩水に溶解
したグリチルリチンを１０ｍｇ／ｋｇづつ、他の１群
（対照群）には生理食塩水のみを０．２ｍｌづつ、それ
ぞれ腹腔内投与し、その１日後、全てのマウスにインフ
ルエンザＡ₂（Ｈ₂Ｎ₂）ウイルスを１００ＬＤ₅₀（５０
％致死量）量、経鼻噴射感染させた。感染の１日後と４
日後に、感染前にグリチルリチンを投与した群には、生
理食塩水に溶解したグリチルリチンを１０ｍｇ／ｋｇづ
つ、生理食塩水のみを投与した群（対照群）には生理食
塩水のみを０．２ｍｌづつ、それぞれ腹腔内投与した。
その後、ウイルス感染後２１日目まで毎日マウスの生死
を観察した。

【００２３】また、感染ウイルス量を１００ＬＤ₅₀量か
ら１０ＬＤ₅₀量に変えて、それ以外は上記実験と全く同
様の実験を行った。結果をそれぞれ図１、図２に示す。
図１は、感染ウイルス量が１００ＬＤ₅₀量のときのグリ
チルリチン投与群と対照群の生存率の経時変化を示すグ
ラフであり、図２は、感染ウイルス量が１０ＬＤ₅₀量の
ときのグリチルリチン投与群と対照群の生存率の経時変
化を示すグラフである。

【００２４】この結果から、１００ＬＤ₅₀という多量の
ウイルスを感染させた場合には、グリチルリチンの抗ウ
イルス作用は認められなかった（図１）が、１０ＬＤ₅₀
量のウイルス感染では、明確な防御作用が確認された。
すなわち、対照群では感染後９日目に５０％、１４日目
には全てのマウスが死亡したのに対し、グリチルリチン
投与群では全てのマウスが死を免れて２１日以上生存し
た（図２）。

【００２５】なお、本実験では、モデル実験ということ
もあり１００ＬＤ₅₀量という非常に多量のウイルス量を
感染させたマウスについても実験を行っているが、１０
ＬＤ ₅₀量のウイルス感染であっても通常の感染量に比較
すれば十分に多量であることから考えると、グリチルリ
チンは、インフルエンザウイルス感染症に十分に有効に
作用するといえる。

【００２６】グリチルリチン投与量依存性の実験各群１５匹づつのマウスの１群には、対照群として生理
食塩水のみを０．２ｍｌづつ、他の各群には生理食塩水
に溶解したグリチルリチンを２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍ
ｇ／ｋｇの間で投与量を変えて、それぞれ腹腔内投与
し、その１日後、全てのマウスにインフルエンザＡ
₂（Ｈ₂Ｎ₂）ウイルスを１０ＬＤ₅₀量、経鼻噴射感染さ
せた。感染の１日後と４日後に、対照群には生理食塩水
のみを０．２ｍｌづつ、感染前にグリチルリチンを投与
した群には、感染前の投与量と同量のグリチルリチン
を、それぞれ腹腔内投与した。その後、ウイルス感染後
２１日目まで毎日マウスの生死を観察した。

【００２７】結果を図３に示す。図３は、対照群のマウ
スが全て死亡したときのグリチルリチン投与量に対する
マウスの生存率の変化を示すグラフである。この結果か
ら、対照群のマウスが全て死亡したとき、２．５ｍｇ／
ｋｇ量のグリチルリチン投与群では全てのマウスが死亡
し、１０ｍｇ／ｋｇ量以上のグリチルリチン投与群では
１００％のマウスが生存したことがわかる。

【００２８】なお、上述した通り、本実験で用いた１０
ＬＤ₅₀量というウイルス感染量は、通常の感染量に比較
すれば十分に多量であるので、実使用に際しては、グリ
チルリチンの投与量は２．５ｍｇ／ｋｇであっても、あ
るいはそれ以下であってもインフルエンザウイルス感染
症に対して有効に作用すると考えられる。

【００２９】グリチルリチン投与スケジュールに関す
る実験１０ＬＤ₅₀量のウイルスを感染させた各群のマウスに、
表１に示すような様々なスケジュールで、生理食塩水に
溶解したグリチルリチン１０ｍｇ／ｋｇを投与し、対照
群（感染１日前、１日後、４日後に生理食塩水を０．２
ｍｌ投与）とその生存率を比較した。結果を表１に示
す。なお、表１中の生存率は、対照群のマウスが全て死
亡したときの各群のマウスの生存率である。

【００３０】

【表１】

【００３１】その結果、対照群のマウスが全て死亡した
とき、グリチルリチン投与群の中では感染の１日前と２
日前に投与した群と、感染後１日目と４日目に投与した
群の生存率がそれぞれ８０％と７０％で大変に高く、顕
著なグリチルリチンの抗インフルエンザ感染防御作用
は、予防時にも、治療時にも発現されることが判明し
た。また、グリチルリチンを感染１日前、１日後と４日
後に投与した群は１００％生存し、予防、治療的投与が
最も効果的であった。一方グリチルリチンをウイルス感
染後１日目〜５日目まで連続的に投与した群では全ての
マウスが死亡し、グリチルリチンの抗インフルエンザ感
染防御作用発現には投与のタイミングが重要であること
が示された。

【００３２】肺のコンソリデーション観察１５匹づつ２群のマウスの１群には、生理食塩水に溶解
したグリチルリチンを１０ｍｇ／ｋｇづつ、他の１群
（対照群）には生理食塩水のみを０．２ｍｌづつ、それ
ぞれ腹腔内投与し、その１日後、全てのマウスにインフ
ルエンザＡ₂（Ｈ₂Ｎ₂）ウイルスを１０ＬＤ₅₀量、経鼻
噴射感染させた。感染の１日後と４日後に、感染前にグ
リチルリチンを投与した群には、生理食塩水に溶解した
グリチルリチンを１０ｍｇ／ｋｇづつ、生理食塩水のみ
を投与した群（対照群）には生理食塩水のみを０．２ｍ
ｌづつ、それぞれ腹腔内投与した。

【００３３】ウイルス感染後７日目に対照群とグリチル
リチン投与群のコンソリデーションを顕微鏡で観察し
た。マウスの肺コンソリデーションは、Ｈｏｒｓｆａｌ
ｌの方法（Microbiol. Immunol,26,129,1982）により以
下の基準で判定した。

【００３４】４＝肺の全てにコンソリデーションが観察された３＝コンソリデーション部位が肺の７５〜９９％２＝コンソリデーション部位が肺のイン５０〜７４
％１＝コンソリデーション部位が肺の２５〜４９％０＝コンソリデーション部位は肺の２５％未満

【００３５】結果を図４に示す。図４は、インフルエン
ザウイルスに感染した対照群とグリチルリチン投与群の
マウスの肺のコンソリデーションの成長（感染７日後）
を比較したグラフである。なお、各群のデータは、それ
ぞれ１５匹の平均値である。

【００３６】この結果から、対照群のマウスでは、肺に
コンソリデーションが広範囲に認められるが、グリチル
リチン投与群では肺にコンソリデーションはほとんど認
められないことがわかった。

【００３７】肺内増殖したウイルス量の測定上記のグリチルリチン投与群、対照群のインフルエン
ザ感染マウスについてそれぞれ、肺組織中のウイルス量
を、感染後８日目まで毎日、５０％鶏卵感染価（ＥＩＤ
₅₀）により定量した。

【００３８】結果を図５に示す。図５は、インフルエン
ザウイルスに感染した対照群とグリチルリチン投与群の
マウスの肺組織内のインフルエンザウイルス量の経時変
化を示すグラフである。

【００３９】この結果から、対照群では感染３日後のウ
イルス量が２×１０⁸ＥＩＤ₅₀量であったのに対し、グ
リチルリチン投与群では１×１０⁷ＥＩＤ₅₀量とウイル
ス量が少ないことがわかった。また対照群では感染７日
目から８日目にかけて肺内のウイルス量の減少が認めら
れたが、グリチルリチン投与群では感染７日後には肺内
ウイルスは完全に消失していた。

【００４０】以上の各実験の結果より、グリチルリチン
がインフルエンザ感染防御作用を有することが確認され
た。また、このインフルエンザ感染防御作用は、予防的
投与においても治療的投与においても明らかに現れるこ
とが確認された。

【００４１】（２）グリチルリチンの殺ウイルス作用及
びウイルス増殖抑制作用（インビトロ）次に、その作用メカニズムを知るために、インビトロで
以下の２つの実験を行った。

【００４２】グリチルリチンのインフルエンザウイル
スに対する直接的な不活化作用に関する実験５本の培養試験管に２．６×１０⁶ＥＩＤ₅₀のインフル
エンザＡ₂（Ｈ₂Ｎ₂）ウイルスを含む１ｍｌのリン酸緩
衝液（ｐＨ７．４）を各１ｍｌ入れ、このうち１本には
１０％ホルマリン水溶液１ｍｌを、別の１本には２％牛
胎児血清、１％グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリ
ン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＥ
ＭＥＭ（Eagl's Minimum Essential Medium）１ｍｌ
を、残りの３本には上記培地にグリチルリチンを１０、
１００、１０００μｇ／ｍｌの割合で混合したものを各
１ｍｌそれぞれ加えて混合した後、培養槽に入れ３７℃
で１時間の培養を行った。その後、各培養液のインフル
エンザウイルス残量を、ＭＤＣＫ（Madin Darby canine
kidney）細胞を用いてＴＣＩＤ₅₀（５０％組織培養細
胞感染価）／ｍｌ単位で測定した。

【００４３】分析結果を、図６に示す。なお、図６中、
黒の棒グラフは、１０％ホルマリン水溶液１ｍｌを加え
て培養したものの結果を、白の棒グラフは２％牛胎児血
清、１％グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１
００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＥＭＥＭ
１ｍｌを加えて培養したものの結果を示し、折れ線グラ
フは、グリチルリチン添加量と培養後のインフルエンザ
ウイルス残量との関係を示している。

【００４４】この結果から明らかなように、グリチルリ
チンには、インフルエンザウイルスを直接的に不活化す
る作用は認められなかった。

【００４５】ＭＤＣＫ細胞を用いたグリチルリチンの
インフルエンザウイルス増殖抑制効果に関する実験３個のプレート上で、ＭＤＣＫ細胞を２．６×１０⁴Ｔ
ＣＩＤ₅₀のインフルエンザＡ₂に感染させ、１時間後、
そのうち２個のプレートに、生理食塩水に溶解したグリ
チルリチンを細胞１ｍｌに対して１０μｇ、１００μｇ
の割合でそれぞれ加えた。２日後、３個のプレート上の
ＭＤＣＫ細胞内のインフルエンザウイルス量をＴＣＩＤ
₅₀／ｍｌ単位で測定した。結果を表２に示す。

【００４６】

【表２】

【００４７】この結果から、グリチルリチンによりイン
フルエンザウイルスの増殖は有意に抑制されず、グリチ
ルリチンがインフルエンザ感染マウスを生存に導くの
は、感染ウイルスの増殖がグリチルリチンによって直接
的に抑制された結果ではないことが判明した。

【００４８】（３）免疫担当細胞のインフルエンザ感染
マウスへの移入実験上記各実験の結果は、グリチルリチンの防御効果発現に
宿主の免疫作用が重要な役割を果たしていると示唆する
ので、次にグリチルリチンを投与した正常マウスから得
た様々の免疫担当細胞を、感染マウスに能動的に移入
し、そのマウスの生存率を観察した。

【００４９】マウスから脾単核細胞を得る２日前と４日
前に、マウスの腹腔内に生理食塩水に溶解したグリチル
リチンを１０ｍｇ／ｋｇ投与した。同様に、グリチルリ
チンの代わりに生理食塩水のみを脾単核細胞を得る２日
前と４日前に０．２ｍｌづつ腹腔内投与したマウスも用
意した。

【００５０】次に、上記グリチルリチン投与マウス、及
び生理食塩水のみを投与したマウスからそれぞれ脾単核
細胞を取り出し、その脾単核細胞をそれぞれプラスチッ
ク付着性細胞（マクロファージ画分）、プラスチック非
付着性細胞（リンパ球画分）に分離し、得られた各画分
をそれぞれ１０匹づつのマウスに、１匹当たり５×１０
⁶個の割合で能動的に移入した。その２時間後全てのマ
ウスを１０ＬＤ₅₀量のインフルエンザウイルスに感染さ
せ、感染後２１日目まで毎日生死を観察した。

【００５１】この実験の対照群としては、１０匹のマウ
スを１０ＬＤ₅₀量のインフルエンザウイルスに感染さ
せ、０．２ｍｌ生理食塩水の腹腔内投与（感染１日前、
１日後、４日後）を行ったものを用いた。

【００５２】結果を図７に示す。図７は、上記各種脾単
核細胞画分を移入したインフルエンザ感染マウスの生存
率の経時変化を示すグラフである。なお、図中、□は、
対照群を、○は、グリチルリチン投与マウス由来の脾単
核細胞リンパ球画分移入マウス群を、△はグリチルリチ
ン投与マウス由来の脾単核細胞マクロファージ画分移入
マウス群を、●は、生理食塩水投与マウス由来の脾単核
細胞のリンパ球画分移入マウス群を、▲生理食塩水投与
マウス由来の脾単核細胞のマクロファージ画分移入マウ
ス群をそれぞれ表す。

【００５３】この結果から、生理食塩水投与マウス由来
の脾単核細胞のマクロファージ画分、リンパ球画分及び
グリチルリチン投与マウス由来の脾単核細胞のマクロフ
ァージ画分には全くインフルエンザ感染マウスに対する
生存延長効果が認められないにもかかわらず、グリチル
リチン投与マウス由来の脾単核細胞のリンパ球画分には
著しい防御効果が認められ、インフルエンザ感染の移入
マウスは、感染２１日後でも全てが生存し死を免れたこ
とがわかる。

【００５４】更に、上記グリチルリチン投与マウス由来
の、及び生理食塩水のみを投与したマウス由来の脾単核
細胞のリンパ球画分を、それぞれナイロンウール付着性
画分（Ｔ細胞画分）、ナイロンウール非付着性画分（Ｂ
細胞画分）に分離し、各画分を１０匹づつのマウスに１
匹当たり５×１０⁶個の割合で能動的に移入した。その
２時間後全てのマウスを１０ＬＤ₅₀量のインフルエンザ
ウイルスに感染させ、感染後２１日目まで毎日生死を観
察した。この実験の対照群としては、１０匹のマウスを
１０ＬＤ₅₀量のインフルエンザウイルスに感染させ、
０．２ｍｌ生理食塩水の腹腔内投与（感染１日前、１日
後、４日後）を行ったものを用いた。

【００５５】結果を図８に示す。図８は、上記各種脾単
核細胞リンパ球画分を移入したインフルエンザ感染マウ
スの生存率の経時変化を示すグラフである。なお、図
中、□は、対照群を、○は、グリチルリチン投与マウス
由来の脾単核細胞リンパ球画分Ｔ細胞移入マウス群を、
△はグリチルリチン投与マウス由来の脾単核細胞リンパ
球画分Ｂ細胞移入マウス群を、●は、生理食塩水投与マ
ウス由来の脾単核細胞のリンパ球画分Ｔ細胞移入マウス
群を、▲生理食塩水投与マウス由来の脾単核細胞のリン
パ球画分Ｂ細胞移入マウス群をそれぞれ表す。

【００５６】この結果からわかるように、生理食塩水投
与の対照群が感染後１４日目で全て死亡し、他の３群
（生理食塩水投与マウス由来の脾単核細胞リンパ球画分
のＢ細胞及びＴ細胞、グリチルリチン投与マウス由来の
脾単核細胞リンパ球画分のＢ細胞を移入したインフルエ
ンザ感染マウス）も対照群とほとんど同様の結果しか得
られなかったのに対し、グリチルリチン投与マウス由来
の脾単核細胞リンパ球画分のＴ細胞を移入したインフル
エンザ感染マウスでは１００％が死を免れた。

【００５７】以上の各実験結果より、グリチルリチンは
脾単核細胞リンパ球画分Ｔ細胞の活性化を通してマウス
のインフルエンザ感染症に顕著な防御効果を発現するこ
とが明らかになった。

【００５８】グリチルリチンは、マウスのインフルエン
ザ感染モデルにおいて顕著な感染防御効果を発現するこ
とが判明した。また、この効果は、グリチルリチン投与
により活性化されたＴリンパ球機能を通して発現される
ことが判明した。

【００５９】＜グリチルリチンの急性毒性試験＞グリチ
ルリチンについてのＬＤ₅₀は、以下の通りであり低毒性
である。（１）経口投与（ラット）３ｇ／ｋｇ＜（２）皮下注射５％水溶液（マウス）１８７３．３ｍｇ／ｋｇ（３）静脈注射２％水溶液（マウス）６８２．５ｍｇ／ｋｇ（４）腹腔注射０．２％水溶液（マウス）２２５〜２４４ｍｇ／ｋｇ

【００６０】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。

【００６１】

【製剤例１】錠剤表３に示す組成の混合物を常法により錠剤とする。

【００６２】

【表３】

【００６３】

【製剤例２】糖衣錠表４に示す組成の混合物を常法により糖衣錠とする。

【００６４】

【表４】

【００６５】

【製剤例３】顆粒剤表５に示す組成の混合物を常法により顆粒剤とする。

【００６６】

【表５】

【００６７】

【製剤例４】注射剤グリチルリチン２００ｍｇを生理食塩水に溶解して１０
０ｍｌとし、常法により注射剤とする。

【００６８】

【製剤例５】注射剤グリチルリチン２００ｍｇ、日本薬局方アミノ酢酸２０
００ｍｇ、システイン１００ｍｇを生理食塩水に溶解し
て１００ｍｌとし、常法により注射剤とする。

【００６９】

【発明の効果】本発明のインフルエンザ治療薬によれ
ば、インフルエンザ感染症を有効に治療することができ
且つ副作用も少ない。

【図面の簡単な説明】

【図１】感染ウイルス量が１００ＬＤ₅₀量のときのグ
リチルリチン投与群と対照群の生存率の経時変化を示す
グラフである。

【図２】感染ウイルス量が１０ＬＤ₅₀量のときのグリ
チルリチン投与群と対照群の生存率の経時変化を示すグ
ラフである。

【図３】対照群のマウスが全て死亡したときのグリチ
ルリチン投与量に対するマウスの生存率の変化を示すグ
ラフである。

【図４】インフルエンザウイルスに感染した対照群と
グリチルリチン投与群のマウスの肺のコンソリデーショ
ンの成長（感染７日後）を比較したグラフである。

【図５】インフルエンザウイルスに感染した対照群と
グリチルリチン投与群のマウスの肺組織内のインフルエ
ンザウイルス量の経時変化を示すグラフである。

【図６】棒グラフは、各溶液を添加し培養した後のイ
ンフルエンザウイルス残量を示し、折れ線グラフはグリ
チルリチン添加量と培養後のインフルエンザウイルス残
量との関係を示す。

【図７】各種脾単核細胞画分を移入したインフルエン
ザ感染マウスの生存率の経時変化を示すグラフである。

【図８】各種脾単核細胞リンパ球画分を移入したイン
フルエンザ感染マウスの生存率の経時変化を示すグラフ
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小林真紀子アメリカ合衆国テキサス州 77550 ガルベストン市フェリーロード 500、＃414 (72)発明者宇都宮徳一郎アメリカ合衆国テキサス州 77551 ガルベストン市セントラルシティブルバード 6315、＃117 (72)発明者宇都宮恭三神奈川県大和市下鶴間4260

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるグリチルリ
チン及び／又はその薬理学上許容される塩を有効成分と
して含有するインフルエンザ治療薬。【化１】