JPH07188065A - デュロキシン中間体の不斉合成 - Google Patents
デュロキシン中間体の不斉合成Info
- Publication number
- JPH07188065A JPH07188065A JP6245279A JP24527994A JPH07188065A JP H07188065 A JPH07188065 A JP H07188065A JP 6245279 A JP6245279 A JP 6245279A JP 24527994 A JP24527994 A JP 24527994A JP H07188065 A JPH07188065 A JP H07188065A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- added
- mixture
- stirred
- thienyl
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗抑制薬であるデュロキシン（Duloxetine)
の合成における重要な中間体である（＋）−Ｎ−メチル
−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミンの合成のための不斉工程を提供す
る。 【構成】 （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−
（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロパンアミンを水
素化ナトリウム、安息香酸カリウム又は酢酸カリウムか
ら選ばれるカリウム化合物及び１−フルオロナフタレン
と共に有機溶媒中にて反応させる。
の合成における重要な中間体である（＋）−Ｎ−メチル
−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミンの合成のための不斉工程を提供す
る。 【構成】 （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−
（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロパンアミンを水
素化ナトリウム、安息香酸カリウム又は酢酸カリウムか
ら選ばれるカリウム化合物及び１−フルオロナフタレン
と共に有機溶媒中にて反応させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬剤化学及び合成有機化
学に関し、デュロキシン（duloxetine)、すなわち、
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン 塩酸塩の合成
における重要な中間体を合成するための不斉工程を提供
する。
学に関し、デュロキシン（duloxetine)、すなわち、
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン 塩酸塩の合成
における重要な中間体を合成するための不斉工程を提供
する。
【０００２】
【従来の技術】デュロキシンは、開発中の抗抑制薬であ
る。それはノルエピネフリン及びセロトニンの両者の取
り込みを抑制し、現在、臨床発展中である。この化合物
はロバートソン（Robertson)らによって米国特許第5,02
3,269号及び第4,956,388号に開示され、この化合物の合
成はＤeeterらによって、Tetrahedron Letters，31(4
9),7101-04（1990)においてより詳細に討論された。 デ
ュロキシンの製法は以下の反応式で表わすことができ
る。
る。それはノルエピネフリン及びセロトニンの両者の取
り込みを抑制し、現在、臨床発展中である。この化合物
はロバートソン（Robertson)らによって米国特許第5,02
3,269号及び第4,956,388号に開示され、この化合物の合
成はＤeeterらによって、Tetrahedron Letters，31(4
9),7101-04（1990)においてより詳細に討論された。 デ
ュロキシンの製法は以下の反応式で表わすことができ
る。
【０００３】
【化１】
【０００４】上記のＤ工程の生成物の塩酸塩の形がデュ
ロキシンである。
ロキシンである。
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の機構に
おいてＣ工程を遂行するための改良された条件を提供
し、この条件においては、従来可能とされていたより
も、Ｃ工程の生成物はその純度及び収量においてより優
れ、かつより迅速に得ることができる。その中間体の分
離に特に有用な塩もまた提供する。
おいてＣ工程を遂行するための改良された条件を提供
し、この条件においては、従来可能とされていたより
も、Ｃ工程の生成物はその純度及び収量においてより優
れ、かつより迅速に得ることができる。その中間体の分
離に特に有用な塩もまた提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は（Ｓ）−（−）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒド
ロキシプロパンアミンを水素化ナトリウム、安息香酸カ
リウム又は酢酸カリウム、及び１ーフルオロナフタレン
と共に有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、
（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
の製法を提供し、生成物はリン酸塩として得られるのが
望ましい。該リン酸塩もまた本発明の範囲内であり、一
態様例である。
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒド
ロキシプロパンアミンを水素化ナトリウム、安息香酸カ
リウム又は酢酸カリウム、及び１ーフルオロナフタレン
と共に有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、
（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
の製法を提供し、生成物はリン酸塩として得られるのが
望ましい。該リン酸塩もまた本発明の範囲内であり、一
態様例である。
【０００６】本発明は前記の機構におけるＣ工程の生成
物として示される特異的なエナンチオマーを製造するた
めの不斉合成法を提供する。それは（Ｓ）−（＋）エナ
ンチオマーと名付けられ、本明細書中ではその名称が使
用される。本発明方法の出発物質はヒドロキシプロパン
アミンであり、（Ｓ）−（−）エナンチオマーと名付け
られる。
物として示される特異的なエナンチオマーを製造するた
めの不斉合成法を提供する。それは（Ｓ）−（＋）エナ
ンチオマーと名付けられ、本明細書中ではその名称が使
用される。本発明方法の出発物質はヒドロキシプロパン
アミンであり、（Ｓ）−（−）エナンチオマーと名付け
られる。
【０００７】本発明において用いられる好ましい溶媒
は、ジメチルスルホキシドである。ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような他の溶媒も同様に使用できる。本
発明方法は約0.5−1.0モル、望ましくは0.6−0.9モルの
ような通常ではない高濃度にて、効率的に実施される。
しかし、もちろん、溶解性の限度を越えない限りは、本
発明方法の速度及び収率は濃度によってあまり影響され
ない。
は、ジメチルスルホキシドである。ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような他の溶媒も同様に使用できる。本
発明方法は約0.5−1.0モル、望ましくは0.6−0.9モルの
ような通常ではない高濃度にて、効率的に実施される。
しかし、もちろん、溶解性の限度を越えない限りは、本
発明方法の速度及び収率は濃度によってあまり影響され
ない。
【０００８】混合する反応物の順序や混合方法は重要で
はなく、変化させ得る。反応物は反応混合物に固体とし
て、加えることができ、又は個々に溶解し、混合して溶
液として加えることができる。さらに反応物の内のいく
つかを一緒に溶解してサブグループとしてもよく、それ
らの溶液を任意の順序で混合しても良い。
はなく、変化させ得る。反応物は反応混合物に固体とし
て、加えることができ、又は個々に溶解し、混合して溶
液として加えることができる。さらに反応物の内のいく
つかを一緒に溶解してサブグループとしてもよく、それ
らの溶液を任意の順序で混合しても良い。
【０００９】本発明方法の好ましい実施方法は、出発物
質及び水素化ナトリウムを一緒に溶解して、カリウム化
合物を加え、次に１−フルオロナフタレンを加えること
であり、その具体例は後にさらに詳しく記載する。
質及び水素化ナトリウムを一緒に溶解して、カリウム化
合物を加え、次に１−フルオロナフタレンを加えること
であり、その具体例は後にさらに詳しく記載する。
【００１０】出発物質を溶解した場合、約10℃から約35
℃のような周囲温度において水素化ナトリウムの一部分
が加えられるのが好ましい。水素化ナトリウムの全量は
出発物質と等モルである。過量の水素化ナトリウムを使
用しても特別な利点はない。この反応混合物を、次に、約
５分から約60分のような一定時間、撹拌し、その後、安息
香酸カリウム又は酢酸カリウム及び１−フルオロナフタ
レンと混合する。
℃のような周囲温度において水素化ナトリウムの一部分
が加えられるのが好ましい。水素化ナトリウムの全量は
出発物質と等モルである。過量の水素化ナトリウムを使
用しても特別な利点はない。この反応混合物を、次に、約
５分から約60分のような一定時間、撹拌し、その後、安息
香酸カリウム又は酢酸カリウム及び１−フルオロナフタ
レンと混合する。
【００１１】カリウム化合物は、約0.05から約１当量と
いう少量のみが必要とされる。一般に、僅か約0.1から
約0.3当量までのカリウム化合物を使用した場合におい
て本発明の利点が最高となる。コスト上、明らかに不利
である場合以外は、それ以上の量を使用することに不利
益はない。
いう少量のみが必要とされる。一般に、僅か約0.1から
約0.3当量までのカリウム化合物を使用した場合におい
て本発明の利点が最高となる。コスト上、明らかに不利
である場合以外は、それ以上の量を使用することに不利
益はない。
【００１２】カリウム化合物を加えた後、さらに一定時
間撹拌し、次に、１−フルオロナフタレンを加える。約１
％から約25％過剰であるような少し過剰の１−フルオロ
ナフタレンを使用するのが、より高価なチオフェン出発
物質の消費を確実にするために、有利である。
間撹拌し、次に、１−フルオロナフタレンを加える。約１
％から約25％過剰であるような少し過剰の１−フルオロ
ナフタレンを使用するのが、より高価なチオフェン出発
物質の消費を確実にするために、有利である。
【００１３】フルオロナフタレンが加えられた場合に
は、反応混合物は、好ましくは約40℃から約75℃、さら
に好ましくは、約45℃から70℃、最も好ましくは約60℃
から約65℃の温度に温めるのが良く、この混合物は約１
時間から約５時間、最も好ましくは約1.5時間から約４
時間の様な短時間、撹拌する。
は、反応混合物は、好ましくは約40℃から約75℃、さら
に好ましくは、約45℃から70℃、最も好ましくは約60℃
から約65℃の温度に温めるのが良く、この混合物は約１
時間から約５時間、最も好ましくは約1.5時間から約４
時間の様な短時間、撹拌する。
【００１４】その後、望ましい生成物が通常の抽出及び
濾過により単離され、もしもそうするのが望ましいなら
ば、酢酸エチルのような有機溶媒中においてリン酸と反
応させることによって、生成物はリン酸塩に変えること
が有利である。
濾過により単離され、もしもそうするのが望ましいなら
ば、酢酸エチルのような有機溶媒中においてリン酸と反
応させることによって、生成物はリン酸塩に変えること
が有利である。
【００１５】本発明の利点は、望ましい生成物を95％の
範囲の収率にて、非常に少しのラセミ化を伴うのみで、
前記したような短時間で生産できることにある。従来方
法では、１日以上かかり、より劣った純度の生成物しか
得られなかった。
範囲の収率にて、非常に少しのラセミ化を伴うのみで、
前記したような短時間で生産できることにある。従来方
法では、１日以上かかり、より劣った純度の生成物しか
得られなかった。
【００１６】先行技術の教示から本発明方法の出発物質
はヒドロキシプロパンアミンが利用できるが、本明細書
の読者にその利用性を確実にするために、後述の調製法
１を提供する。
はヒドロキシプロパンアミンが利用できるが、本明細書
の読者にその利用性を確実にするために、後述の調製法
１を提供する。
【００１７】本発明方法の生成物であるジメチル化合物
は脱ジメチル化によってデュロキシンに変えることによ
り、望ましいモノメチル医薬及び塩酸塩への転換を提供
する。後述の調製法２はその転換を例示しており、ヒド
ロキシ出発物質の調製は先行技術からのものであり、本
発明の一部ではない。
は脱ジメチル化によってデュロキシンに変えることによ
り、望ましいモノメチル医薬及び塩酸塩への転換を提供
する。後述の調製法２はその転換を例示しており、ヒド
ロキシ出発物質の調製は先行技術からのものであり、本
発明の一部ではない。
【００１８】
【実施例】調製法１ （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒ
ドロキシ３−（２−チエニル）−プロパンアミン ２ーアセチルチオフェン8.18ｇ、ジメチルアミン塩酸塩
6.66ｇ、パラホルムアルデヒド2.9ｇ及び濃塩酸0.31ｇ
のイソプロパノール20ml中における混合物を加熱し、６
時間還流及び撹拌した。次に得られた混合物を０℃まで
冷却し、さらに１時間以上撹拌した。次に得られたスラ
リーを濾過し、得られた固体を冷エタノールで洗浄し
た。この洗浄した固体を16時間、50℃にて乾燥し、２−
チエニル ２−ジメチルアミノエチルケトン塩酸塩12.5
ｇを白色の固体として得た。この中間生成物の一部12.0
ｇをエタノール40ml中にて周囲温度にて撹拌し、水酸化
ナトリウムを徐々に加えることによって、この溶液のｐ
Ｈを１１−１２に上げた。水酸化ホウ素ナトリウムの一
部1.03ｇを加え、この混合物を周囲温度にて４時間撹拌
した。次にアセトン7.5mlを加え、得られた混合物をさ
らに20分間以上撹拌した。この混合物を蒸発により白色
のスラリーが得られるまで濃縮し、メチル ｔ−ブチル
エーテル120mlを加えた。この混合物を濃塩酸を加え
ることによりｐＨ１−1.5の酸性とし、得られた溶液を1
0分間撹拌した。次に水酸化ナトリウムを徐々に加える
ことにより、ｐＨ12の塩基性とした。
ドロキシ３−（２−チエニル）−プロパンアミン ２ーアセチルチオフェン8.18ｇ、ジメチルアミン塩酸塩
6.66ｇ、パラホルムアルデヒド2.9ｇ及び濃塩酸0.31ｇ
のイソプロパノール20ml中における混合物を加熱し、６
時間還流及び撹拌した。次に得られた混合物を０℃まで
冷却し、さらに１時間以上撹拌した。次に得られたスラ
リーを濾過し、得られた固体を冷エタノールで洗浄し
た。この洗浄した固体を16時間、50℃にて乾燥し、２−
チエニル ２−ジメチルアミノエチルケトン塩酸塩12.5
ｇを白色の固体として得た。この中間生成物の一部12.0
ｇをエタノール40ml中にて周囲温度にて撹拌し、水酸化
ナトリウムを徐々に加えることによって、この溶液のｐ
Ｈを１１−１２に上げた。水酸化ホウ素ナトリウムの一
部1.03ｇを加え、この混合物を周囲温度にて４時間撹拌
した。次にアセトン7.5mlを加え、得られた混合物をさ
らに20分間以上撹拌した。この混合物を蒸発により白色
のスラリーが得られるまで濃縮し、メチル ｔ−ブチル
エーテル120mlを加えた。この混合物を濃塩酸を加え
ることによりｐＨ１−1.5の酸性とし、得られた溶液を1
0分間撹拌した。次に水酸化ナトリウムを徐々に加える
ことにより、ｐＨ12の塩基性とした。
【００１９】次に水層及び有機層を分離し、水層はメチ
ルｔ−ブチルエーテル30mlを用いて抽出し、有機層を集
めて、水50mlを用いて一回洗浄した。この有機層を蒸発
により118mlまで濃縮し、50℃まで加熱した。
ルｔ−ブチルエーテル30mlを用いて抽出し、有機層を集
めて、水50mlを用いて一回洗浄した。この有機層を蒸発
により118mlまで濃縮し、50℃まで加熱した。
【００２０】別の容器内において、（Ｓ）−（＋）−マ
ンデル酸4.18ｇをエタノール120mlに50℃において溶解
し、このマンデル酸溶液を先の溶液に徐々に加えた。次
に得られたスラリーを還流するために加熱し、45分間撹
拌した。次に周囲温度に冷却し、一時間撹拌し、濾過
し、得られた固体をメチルｔ−ブチルエーテルを用いて
洗浄した。得られた固体を次に真空下、50℃において乾
燥し、望ましい生成物のマンデル酸塩7.29ｇを得、これ
を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性に
し、有機層を抽出し、溶媒を除くために蒸発することに
より遊離アミンとして単離した。
ンデル酸4.18ｇをエタノール120mlに50℃において溶解
し、このマンデル酸溶液を先の溶液に徐々に加えた。次
に得られたスラリーを還流するために加熱し、45分間撹
拌した。次に周囲温度に冷却し、一時間撹拌し、濾過
し、得られた固体をメチルｔ−ブチルエーテルを用いて
洗浄した。得られた固体を次に真空下、50℃において乾
燥し、望ましい生成物のマンデル酸塩7.29ｇを得、これ
を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性に
し、有機層を抽出し、溶媒を除くために蒸発することに
より遊離アミンとして単離した。
【００２１】実施例１ （Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−
チエニル）プロパンアミン リン酸塩 （Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−
３−（２−チエニル）プロパンアミン13.5ｇを25℃にお
いてジメチルスルホキシド80mlに溶解した。この溶液に
水素化ナトリウム３ｇを鉱油中の60％分散物として徐々
に加え、激しく撹拌した。15分間撹拌した後、安息香酸
カリウム1.17ｇを加え、ほぼ常温でさらに15分間撹拌し
た。次に１−フルオロナフタレン12.8ｇを徐々に反応混
合物に加えた。この添加が完了した後、この混合物を加
熱し、60−65℃において2.5時間撹拌した。得られた混
合物を次に冷水190mlに徐々に注ぎ、酢酸を加えること
により、ｐＨを4.8に調節した。この混合物の温度を25
℃にして、ヘキサン75mlを加え、撹拌を10分間続けた。
次に層を分離し、水層をヘキサン75mlと共に再度撹拌
し、層を分離した。水酸化ナトリウム水を加えることに
より水層のｐＨを10.2に調節し、酢酸エチル75mlを加え
た。この混合物を25℃において15分間撹拌し、得られた
２層の混合物を濾過助剤の詰物を通して真空濾過した。
濾液の層は分離でき、水層を酢酸エチル75mlを用いて抽
出した。この抽出物を前記の酢酸エチル層と合わせて、得
られた混合物を水100mlで洗浄した。有機層を25℃で撹
拌し、リン酸（85％）７ｇを滴加した。滴加が完了した
後、この混合物をさらに20分間以上撹拌し、次に０℃ま
で冷却後、その温度で１時間撹拌した。次にスラリーを
濾過し、得られた固体を冷酢酸エチル20mlを用いて三回
洗浄した。この固体を60℃にて乾燥し、標題の化合物2
4.19ｇ（白色固体、力価98.1％、補正収率79.6％、ＥＥ9
1％）を得た。
メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−
チエニル）プロパンアミン リン酸塩 （Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−
３−（２−チエニル）プロパンアミン13.5ｇを25℃にお
いてジメチルスルホキシド80mlに溶解した。この溶液に
水素化ナトリウム３ｇを鉱油中の60％分散物として徐々
に加え、激しく撹拌した。15分間撹拌した後、安息香酸
カリウム1.17ｇを加え、ほぼ常温でさらに15分間撹拌し
た。次に１−フルオロナフタレン12.8ｇを徐々に反応混
合物に加えた。この添加が完了した後、この混合物を加
熱し、60−65℃において2.5時間撹拌した。得られた混
合物を次に冷水190mlに徐々に注ぎ、酢酸を加えること
により、ｐＨを4.8に調節した。この混合物の温度を25
℃にして、ヘキサン75mlを加え、撹拌を10分間続けた。
次に層を分離し、水層をヘキサン75mlと共に再度撹拌
し、層を分離した。水酸化ナトリウム水を加えることに
より水層のｐＨを10.2に調節し、酢酸エチル75mlを加え
た。この混合物を25℃において15分間撹拌し、得られた
２層の混合物を濾過助剤の詰物を通して真空濾過した。
濾液の層は分離でき、水層を酢酸エチル75mlを用いて抽
出した。この抽出物を前記の酢酸エチル層と合わせて、得
られた混合物を水100mlで洗浄した。有機層を25℃で撹
拌し、リン酸（85％）７ｇを滴加した。滴加が完了した
後、この混合物をさらに20分間以上撹拌し、次に０℃ま
で冷却後、その温度で１時間撹拌した。次にスラリーを
濾過し、得られた固体を冷酢酸エチル20mlを用いて三回
洗浄した。この固体を60℃にて乾燥し、標題の化合物2
4.19ｇ（白色固体、力価98.1％、補正収率79.6％、ＥＥ9
1％）を得た。
【００２２】検定の方法 実施例の生成物は、SP 4400インテグレータ（integrate
r)及びスペクトロフロー（Spectroflow)757検出器を備
えたスペクトラ フィジックス（Spectra Physics) SP
8800装置を230nmにセットし、0.5吸収単位の感度にて１
秒フィルター上昇時間にて使用した高性能液体クロマト
グラフィーによって分析された。カラムはデュポン ゾ
ルバックス（Dupont Zorbax) Rx C8、4.6mm×25cmであっ
た。溶出液はアセトニトリル（70％）、pH６におけるリ
ン酸緩衝液（0.01M、30％）、流速１.0ml/分、注入体積
20μlであった。サンプルは反応混合物又は抽出物0.1g
〜0.3gをアセトニトリル：水（1:1）を用いて50mlに希
釈することにより準備した。生成物のピークは13−17分
に溶出し、出発物質は6−8分に溶出し、フルオロナフタ
レンは5−6分に、ジメチルスルホキシドは2ー3分に、安
息香酸カリウムは2−2.5分に溶出する。
r)及びスペクトロフロー（Spectroflow)757検出器を備
えたスペクトラ フィジックス（Spectra Physics) SP
8800装置を230nmにセットし、0.5吸収単位の感度にて１
秒フィルター上昇時間にて使用した高性能液体クロマト
グラフィーによって分析された。カラムはデュポン ゾ
ルバックス（Dupont Zorbax) Rx C8、4.6mm×25cmであっ
た。溶出液はアセトニトリル（70％）、pH６におけるリ
ン酸緩衝液（0.01M、30％）、流速１.0ml/分、注入体積
20μlであった。サンプルは反応混合物又は抽出物0.1g
〜0.3gをアセトニトリル：水（1:1）を用いて50mlに希
釈することにより準備した。生成物のピークは13−17分
に溶出し、出発物質は6−8分に溶出し、フルオロナフタ
レンは5−6分に、ジメチルスルホキシドは2ー3分に、安
息香酸カリウムは2−2.5分に溶出する。
【００２３】キラル分析が終了したら、同じ装置を280n
m、吸収単位0.1の感度にセットして、キラルセル(Chiralc
el)のODカラムを使用した。キラル分析のための溶出液
はイソプロパノール（２％）、ジメチルアミン（0.2
％）、ヘキサン（97.8％）であった。同じ注入量及び流
速のセッティングが使用された。サンプルは反応混合物
又は抽出物0.1g〜0.3gをジクロロメタンで５mlに希釈
し、混合物を水約５mlを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム
上で有機層を乾燥することにより調製した。得られた溶
液は濾過され、溶出液を用いて25mlに希釈された。望ま
しいエナンチオマーは5−5.5分に溶出し、望ましくない
エナンチオマーは6−6.5分に及びフルオロナフタレンは
3−4分に溶出した。
m、吸収単位0.1の感度にセットして、キラルセル(Chiralc
el)のODカラムを使用した。キラル分析のための溶出液
はイソプロパノール（２％）、ジメチルアミン（0.2
％）、ヘキサン（97.8％）であった。同じ注入量及び流
速のセッティングが使用された。サンプルは反応混合物
又は抽出物0.1g〜0.3gをジクロロメタンで５mlに希釈
し、混合物を水約５mlを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム
上で有機層を乾燥することにより調製した。得られた溶
液は濾過され、溶出液を用いて25mlに希釈された。望ま
しいエナンチオマーは5−5.5分に溶出し、望ましくない
エナンチオマーは6−6.5分に及びフルオロナフタレンは
3−4分に溶出した。
【００２４】実施例２ （Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チ
エニル）プロパンアミン （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−
３−(２−チエニル）プロパンアミン1.60gを周囲温度に
おいてジメチルスルホキシド８mlに溶解し、鉱油中にお
いて60％分散体とされた水素化ナトリウム0.35ｇを激し
く撹拌しながら加えた。撹拌を30分行った後、安息香酸
カリウム0.28ｇを加え、さらに１０分間以上撹拌を続け
た。次に１ーフルオロナフタレン1.52gを加え、次に、
この混合物を50℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷
水30mlに徐々に注ぎ、酢酸を加えることにより、ｐＨを
4.8に調節した。ヘキサン15mlを加え、混合物を10分間
撹拌し、層を分離した。水層をヘキサン15mlと共に再び
撹拌し、層を分離した。水層のｐＨを水酸化ナトリウム
水溶液を加えることにより、12.5に調整し、酢酸エチル
15mlを加えた。塩基性の混合物を周囲温度にて10分間撹
拌し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル15mlを用
いて抽出し、有機抽出物を合わせ、水30mlで一度洗浄
し、硫酸マグネシウム上にて乾燥した。溶媒を真空下に
除去し、赤茶色の油を得て、これを最小限の量の酢酸エ
チル:ヘキサン(1:1)に溶解した。溶出液として酢酸エチ
ル:ヘキサン:メタノール:水酸化アンモニウム(47:47:5.
8:0.2)を用いてシリカゲルの詰物を通して、この溶液を
フラッシュした（flushed)。生成物のフラクションを真
空下に蒸発し、望ましい生成物を琥珀色の油として2.3g
得た。
チル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チ
エニル）プロパンアミン （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−
３−(２−チエニル）プロパンアミン1.60gを周囲温度に
おいてジメチルスルホキシド８mlに溶解し、鉱油中にお
いて60％分散体とされた水素化ナトリウム0.35ｇを激し
く撹拌しながら加えた。撹拌を30分行った後、安息香酸
カリウム0.28ｇを加え、さらに１０分間以上撹拌を続け
た。次に１ーフルオロナフタレン1.52gを加え、次に、
この混合物を50℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷
水30mlに徐々に注ぎ、酢酸を加えることにより、ｐＨを
4.8に調節した。ヘキサン15mlを加え、混合物を10分間
撹拌し、層を分離した。水層をヘキサン15mlと共に再び
撹拌し、層を分離した。水層のｐＨを水酸化ナトリウム
水溶液を加えることにより、12.5に調整し、酢酸エチル
15mlを加えた。塩基性の混合物を周囲温度にて10分間撹
拌し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル15mlを用
いて抽出し、有機抽出物を合わせ、水30mlで一度洗浄
し、硫酸マグネシウム上にて乾燥した。溶媒を真空下に
除去し、赤茶色の油を得て、これを最小限の量の酢酸エ
チル:ヘキサン(1:1)に溶解した。溶出液として酢酸エチ
ル:ヘキサン:メタノール:水酸化アンモニウム(47:47:5.
8:0.2)を用いてシリカゲルの詰物を通して、この溶液を
フラッシュした（flushed)。生成物のフラクションを真
空下に蒸発し、望ましい生成物を琥珀色の油として2.3g
得た。
【００２５】調整法２ （Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル
−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミン 塩酸塩 実施例１の製造物５ｇをトルエン40ml及び水40mlの混合
物中にて40℃にて撹拌し、30％水酸化アンモニウム水溶
液2.5mlを加えた。この混合物を常温にて10分間撹拌し、
層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、濾過した。濾液を真空下に半分の量に濃縮
し、55℃に加熱した。次にジイソプロピルエチルアミン0.
16ｇを加え、続いてクロロギ酸フェニル2.39ｇを滴下し
た。得られた混合物を55℃にて1.25時間撹拌し、１％重
炭酸ナトリウム50mlを加えた。この混合物を40−50℃に
おいて10分間撹拌し、層を分離した。有機層を0.5Ｎ塩
酸を用いて２回洗浄し、次に１％重炭酸ナトリウムを用
いて洗浄した。この有機層を２等分し、１等分を真空下
に蒸発させ、得られた残渣にジメチルスルホキシド26ml
を加えた。この混合物を45℃まで加熱し、水酸化ナトリ
ウム１g及び水６mlを滴加した。この塩基性の混合物を50
℃にて18時間撹拌し、水17mlを用いて希釈し、酢酸を加
えて、ｐＨ5.0−5.5まで酸性化した。次に、ヘキサン20ml
を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、層を分離し
た。水層を50％水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ10.5ま
での塩基性とし、酢酸エチル17mlを加えた。10分間撹拌
した後、層を分離し、水層をさらに酢酸エチル17mlを用
いて抽出した。集めた有機層を水を用いて洗浄し、真空
下に10mlまで濃縮した。その残渣に濃塩酸0.46gを加
え、次に、種晶及び追加の酢酸エチル10mlを加えた。この
混合物を30分間以上撹拌し、得られた溶液を真空下に10
mlまで濃縮した。残渣を周囲温度にて１時間撹拌し、０
℃にて１時間、撹拌し、スラリーを生成し、このスラリ
ーを濾過した。得られた固体を冷酢酸エチルを用いて洗
浄し、望ましい生成物1.32g、すなわち、デュロキシン
を白色固体、純度99.8％として得た。上記の実施例は、
本発明の製法の好都合で優れた結果を示すものである。
−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミン 塩酸塩 実施例１の製造物５ｇをトルエン40ml及び水40mlの混合
物中にて40℃にて撹拌し、30％水酸化アンモニウム水溶
液2.5mlを加えた。この混合物を常温にて10分間撹拌し、
層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、濾過した。濾液を真空下に半分の量に濃縮
し、55℃に加熱した。次にジイソプロピルエチルアミン0.
16ｇを加え、続いてクロロギ酸フェニル2.39ｇを滴下し
た。得られた混合物を55℃にて1.25時間撹拌し、１％重
炭酸ナトリウム50mlを加えた。この混合物を40−50℃に
おいて10分間撹拌し、層を分離した。有機層を0.5Ｎ塩
酸を用いて２回洗浄し、次に１％重炭酸ナトリウムを用
いて洗浄した。この有機層を２等分し、１等分を真空下
に蒸発させ、得られた残渣にジメチルスルホキシド26ml
を加えた。この混合物を45℃まで加熱し、水酸化ナトリ
ウム１g及び水６mlを滴加した。この塩基性の混合物を50
℃にて18時間撹拌し、水17mlを用いて希釈し、酢酸を加
えて、ｐＨ5.0−5.5まで酸性化した。次に、ヘキサン20ml
を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、層を分離し
た。水層を50％水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ10.5ま
での塩基性とし、酢酸エチル17mlを加えた。10分間撹拌
した後、層を分離し、水層をさらに酢酸エチル17mlを用
いて抽出した。集めた有機層を水を用いて洗浄し、真空
下に10mlまで濃縮した。その残渣に濃塩酸0.46gを加
え、次に、種晶及び追加の酢酸エチル10mlを加えた。この
混合物を30分間以上撹拌し、得られた溶液を真空下に10
mlまで濃縮した。残渣を周囲温度にて１時間撹拌し、０
℃にて１時間、撹拌し、スラリーを生成し、このスラリ
ーを濾過した。得られた固体を冷酢酸エチルを用いて洗
浄し、望ましい生成物1.32g、すなわち、デュロキシン
を白色固体、純度99.8％として得た。上記の実施例は、
本発明の製法の好都合で優れた結果を示すものである。
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−（２ーチエニル）−３−ヒドロキシプロパンアミンを
水素化ナトリウム、安息香酸カリウム又は酢酸カリウム
から選ばれるカリウム化合物、及び１ーフルオロナフタ
レンと共に有機溶媒中にて反応させることを特徴とする
（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチルー３−（１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
の製法。 - 【請求項２】 （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロパンアミンを
該有機溶媒中において該水素化ナトリウムと共に溶解
し、次に撹拌しながら該カリウム化合物を加え、その後
にさらに撹拌しながら該１ーフルオロナフタレンを加え
ることを特徴とする請求項１に記載の製法。 - 【請求項３】 該カリウム化合物が安息香酸カリウムで
ある請求項１又は請求項２に記載の製法。 - 【請求項４】 生成物がリン酸塩として得られることを
特徴とする請求項１〜請求項３のいずれかに記載の製
法。 - 【請求項５】 （Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）
プロパンアミン リン酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US135032 | 1993-10-12 | ||
| US08/135,032 US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | Asymmetric synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188065A true JPH07188065A (ja) | 1995-07-25 |
| JP3644986B2 JP3644986B2 (ja) | 2005-05-11 |
Family
ID=22466186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24527994A Expired - Fee Related JP3644986B2 (ja) | 1993-10-12 | 1994-10-11 | デュロキシン中間体の不斉合成 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5362886A (ja) |
| EP (1) | EP0650965B1 (ja) |
| JP (1) | JP3644986B2 (ja) |
| KR (1) | KR100334585B1 (ja) |
| CN (1) | CN1067681C (ja) |
| AT (1) | ATE199084T1 (ja) |
| AU (1) | AU685494B2 (ja) |
| BR (1) | BR9404045A (ja) |
| CA (1) | CA2133899C (ja) |
| CO (1) | CO4290349A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ286122B6 (ja) |
| DE (1) | DE69426663T2 (ja) |
| DK (1) | DK0650965T3 (ja) |
| ES (1) | ES2153850T3 (ja) |
| FI (1) | FI944773L (ja) |
| GR (1) | GR3035715T3 (ja) |
| HU (2) | HU68943D0 (ja) |
| IL (1) | IL111188A (ja) |
| MY (1) | MY112254A (ja) |
| NO (1) | NO301758B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ264633A (ja) |
| PE (1) | PE18595A1 (ja) |
| PH (1) | PH31595A (ja) |
| PL (1) | PL179600B1 (ja) |
| PT (1) | PT650965E (ja) |
| RU (1) | RU2127269C1 (ja) |
| SI (1) | SI0650965T1 (ja) |
| TW (1) | TW381090B (ja) |
| YU (1) | YU49027B (ja) |
| ZA (1) | ZA947839B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002541235A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法 |
| WO2004016603A1 (ja) | 2002-08-06 | 2004-02-26 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法および製造中間体 |
| JP2006514030A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-27 | シプラ・リミテッド | デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）を調製するための方法およびその中で使用するための中間体 |
| WO2007020797A1 (ja) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | （ｅ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（ｅ，ｚ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンの製造方法 |
| JP2007537223A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | シプラ・リミテッド | デュロキセチン遊離塩基の結晶形態 |
| JP2010527345A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-12 | シプラ・リミテッド | エスシタロプラムの調製方法 |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| US5910319A (en) | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| US6199021B1 (en) | 1997-10-15 | 2001-03-06 | Cc Kinetics, Inc. | Method and apparatus for measuring power output of one powering a chain driven vehicle |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| JP2005053781A (ja) * | 2001-08-27 | 2005-03-03 | Nagase & Co Ltd | 光学活性な３−（ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法 |
| WO2003062219A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| EP1486493A4 (en) * | 2002-03-19 | 2007-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 3-HYDROXY-3- (2-THIENYL) PROPIONIC ACID AMID COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR PRODUCING A 3-AMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOL COMPOUND THEREFOR |
| DE10212301A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen |
| WO2003097632A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Propanolamine derivatives, process for preparation of 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols and process for preparation of propanolamine derivatives |
| FR2841899A1 (fr) * | 2002-07-05 | 2004-01-09 | Ppg Sipsy | Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de resolution asymetrique |
| WO2004005307A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| DK1539673T3 (da) * | 2002-07-09 | 2008-01-21 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-monosubstituerede beta-aminoalkoholer |
| EP1852415B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-10-07 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols |
| DE10235206A1 (de) * | 2002-08-01 | 2004-02-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol |
| DE10237246B3 (de) * | 2002-08-14 | 2004-01-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol-(-)-2,3,4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäuresalz, Verfahren zu dessen Herstellung, dessen Verwendung sowie ein Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| MXPA05002114A (es) * | 2002-08-27 | 2005-05-23 | Merck Patent Gmbh | Procedimientos para la hidrogenacion enantioselectiva de aminoalcoholes. |
| GB0221438D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Avecia Ltd | Processes and compounds |
| WO2004031168A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-15 | Lonza Ag | Processes and intermediates for the preparation of optically active 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanol derivatives |
| US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| DE10302595A1 (de) * | 2003-01-22 | 2004-07-29 | Basf Ag | 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung |
| AU2003263585A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | Hetero Drugs Limited | Amorphous duloxetine hydrochloride |
| DE10345772A1 (de) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102004004719A1 (de) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| CA2556891C (en) * | 2004-02-19 | 2012-12-18 | Lonza Ag | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| CN1300137C (zh) * | 2004-03-31 | 2007-02-14 | 上海医药工业研究院 | (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| DE102004022686A1 (de) | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| CZ297560B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| TWI306858B (en) * | 2004-12-23 | 2009-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| EP1776049A2 (en) * | 2005-01-27 | 2007-04-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Duloxetine hcl polymorphs |
| WO2006096809A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof |
| TW200639162A (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-16 | Teva Pharma | Pure duloxetine hydrochloride |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
| CN100364986C (zh) * | 2005-07-14 | 2008-01-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| US20080207923A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof |
| WO2007038253A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| GEP20125432B (en) | 2005-10-12 | 2012-03-26 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and use thereof |
| EP1863782A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride |
| EP1971593A2 (en) * | 2005-12-12 | 2008-09-24 | Medichem, S.A. | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts |
| CN1304360C (zh) * | 2005-12-12 | 2007-03-14 | 天津大学 | N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法 |
| DE102005062661A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-08-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102005062662A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| EP1976844A4 (en) * | 2006-01-06 | 2010-11-03 | Msn Lab Ltd | IMPROVED METHOD FOR PURE DULOXETIN HYDROCHLORIDE |
| US7538232B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-05-26 | Eli Lilly And Company | Process for the asymmetric synthesis of duloxetine |
| WO2007084193A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-succinate and methods of preparation thereof |
| US20070173540A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Santiago Ini | DNT-benzenesulfonate and methods of preparation thereof |
| WO2007086948A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-fumarate and methods of preparation thereof |
| CA2640212A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine, a duloxetine intermediate |
| EP1820800A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-22 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Crystalline forms of duloxetine hydrochloride and processes for their preparation |
| EP1888554A2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of (s)-(-)-n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine, a duloxetine intermediate |
| EP1826204A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-08-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of duloxetine precursors |
| EP1899317A2 (en) * | 2006-04-17 | 2008-03-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Enantiomers of n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine borane as intermediates in the synthesis of duloxetine |
| SI1857451T1 (sl) * | 2006-05-05 | 2010-11-30 | Fidia Farmaceutici | Postopek priprave intermediata ki je uporaben zaasimetrično sintezo duloksetina |
| WO2007134168A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing duloxetine |
| ITMI20060984A1 (it) * | 2006-05-18 | 2007-11-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di arilossipropilammine |
| US20080027128A1 (en) * | 2006-05-23 | 2008-01-31 | Santiago Ini | Duloxetine HCL polymorphs |
| TW200813002A (en) * | 2006-05-31 | 2008-03-16 | Teva Pharma | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof |
| GB0612508D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612509D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612506D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| EP2044049A2 (en) * | 2006-07-03 | 2009-04-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine |
| WO2008004190A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic form of duloxetine hydrochloride |
| CZ300116B6 (cs) * | 2006-12-05 | 2009-02-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| CN101657438A (zh) * | 2006-12-22 | 2010-02-24 | 斯索恩有限公司 | 制备度洛西汀和相关化合物的方法 |
| WO2008081476A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing duloxetine hydrochloride |
| WO2008093360A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Usv Limited | A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride |
| US8269023B2 (en) * | 2007-03-05 | 2012-09-18 | Lupin Ltd. | Process for preparation of duloxetine hydrochloride |
| CL2008002032A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-01-23 | Synthon Bv | Forma de dosis farmaceutica que posee una pluralidad de pellets, cada pellet comprende, un nucleo de pellet con un diametro de 600 a 1000 micrometros, capa de farmaco que comprende duloxetina o una sal y aglutinante de preferencia metil celulosa, una capa de separacion y una capa de recubrimiento enterico; proceso de preparacion |
| EP2060559A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| WO2009087463A2 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A method for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| CN101939004A (zh) | 2008-01-25 | 2011-01-05 | 阿尔法制药有限公司 | 度洛西汀的缓释药物组合物 |
| EP2107057A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride |
| WO2009126333A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Nektar Therapeutics | Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates |
| WO2009130708A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of duloxetine and its salts |
| WO2009147687A2 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Shodhana Laboratories Limited | An improved process for the separation of enantiomerically pure compounds |
| EP2133072A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| EP2329013B1 (en) | 2008-08-27 | 2015-10-28 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| WO2010025287A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| CA2758736A1 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for the reparation of duloxetine and salts thereof |
| WO2010103443A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Alembic Limited | A process for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| CZ304602B6 (cs) | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| WO2011033366A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
| WO2011077443A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Biocon Limited | An improved process for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| WO2011128370A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Krka, D.D., Novo Mesto | Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011145102A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Arch Pharmalabs Limited | A process for the preparation of n-methyl-o-aryloxy-propanamine derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US9859510B2 (en) | 2015-05-15 | 2018-01-02 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| US11011709B2 (en) | 2016-10-07 | 2021-05-18 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| CA3113377A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Sanifit Therapeutics S.A. | Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification |
| EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
| CN114163415B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-03-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
| CN115286613B (zh) * | 2022-10-08 | 2023-01-31 | 潍坊市海欣药业有限公司 | 一种盐酸度洛西汀的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558164A (en) * | 1984-08-06 | 1985-12-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of dinitrodiphenyl ether |
| KR880007433A (ko) * | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
| JPS6416778A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-20 | Tanabe Seiyaku Co | Thiophene derivative |
| JPH02145581A (ja) * | 1988-10-11 | 1990-06-05 | Lonza Ag | 置換チエニルエチルアミンとその製造方法 |
| FI81083C (fi) * | 1989-03-03 | 1990-09-10 | Orion Yhtymae Oy | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
| JP2707148B2 (ja) * | 1990-04-20 | 1998-01-28 | チッソ株式会社 | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
| US5068451A (en) * | 1990-05-04 | 1991-11-26 | National Science Council | Production of 3-phenoxy propanal derivatives |
| CA2042346A1 (en) * | 1990-05-17 | 1991-11-18 | Michael Alexander Staszak | Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols |
| CA2053997A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Jeffrey S. Stults | Method for ether formation |
| DE4123253A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Schneider Manfred Prof Dr | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung halogenierter arylalkanole |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
-
1993
- 1993-10-12 US US08/135,032 patent/US5362886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-18 US US08/276,233 patent/US5491243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-06 IL IL111188A patent/IL111188A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 ZA ZA947839A patent/ZA947839B/xx unknown
- 1994-10-06 RU RU94035996A patent/RU2127269C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 CZ CZ19942465A patent/CZ286122B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 PL PL94305326A patent/PL179600B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 TW TW083109271A patent/TW381090B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 PE PE1994252259A patent/PE18595A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-10-06 NZ NZ264633A patent/NZ264633A/en unknown
- 1994-10-07 DE DE69426663T patent/DE69426663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 PT PT94307394T patent/PT650965E/pt unknown
- 1994-10-07 EP EP94307394A patent/EP0650965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 ES ES94307394T patent/ES2153850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 DK DK94307394T patent/DK0650965T3/da active
- 1994-10-07 AT AT94307394T patent/ATE199084T1/de active
- 1994-10-07 CA CA002133899A patent/CA2133899C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-07 SI SI9430360T patent/SI0650965T1/xx unknown
- 1994-10-10 BR BR9404045A patent/BR9404045A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-10-10 AU AU75720/94A patent/AU685494B2/en not_active Ceased
- 1994-10-10 CO CO94046175A patent/CO4290349A1/es unknown
- 1994-10-10 NO NO943825A patent/NO301758B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 MY MYPI94002696A patent/MY112254A/en unknown
- 1994-10-11 PH PH49162A patent/PH31595A/en unknown
- 1994-10-11 YU YU59194A patent/YU49027B/sh unknown
- 1994-10-11 FI FI944773A patent/FI944773L/fi unknown
- 1994-10-11 KR KR1019940025935A patent/KR100334585B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 HU HU0000514A patent/HU68943D0/hu unknown
- 1994-10-11 HU HU9402936A patent/HU220673B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 JP JP24527994A patent/JP3644986B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 CN CN94117015A patent/CN1067681C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-06 GR GR20010400566T patent/GR3035715T3/el unknown
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002541235A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法 |
| WO2004016603A1 (ja) | 2002-08-06 | 2004-02-26 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法および製造中間体 |
| US7759501B2 (en) | 2002-08-06 | 2010-07-20 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Process for producing N-monoalkyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl) propanamine and intermediate |
| JP2006514030A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-27 | シプラ・リミテッド | デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）を調製するための方法およびその中で使用するための中間体 |
| JP2007537223A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | シプラ・リミテッド | デュロキセチン遊離塩基の結晶形態 |
| WO2007020797A1 (ja) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | （ｅ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（ｅ，ｚ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンの製造方法 |
| US8183392B2 (en) | 2005-08-19 | 2012-05-22 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | (E)-N-monoalkyl-3-oxo-3-(2-thienyl) propenamine and process for producing the same and process for producing (E,Z)-N-monoalkyl-3-oxo-3-(2-thienyl) propenamine |
| US8722906B2 (en) | 2005-08-19 | 2014-05-13 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | (E)-N-monoalkyl-3-oxo-3-(2-thienyl) propenamine and process for producing the same and process for producing (E,Z)-N-monoalkyl-3-oxo-3-(2-thienyl) propenamine |
| JP2010527345A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-12 | シプラ・リミテッド | エスシタロプラムの調製方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07188065A (ja) | デュロキシン中間体の不斉合成 | |
| JPH04226948A (ja) | １−アリール−３−アミノプロパン−１−オール類のキラル合成 | |
| US7534900B2 (en) | Process for the purification of duloxetine hydrochloride | |
| EP1971592B1 (en) | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts | |
| AU2003248280A1 (en) | New process for the industrial synthesis of tetraesters of 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates | |
| CZ297560B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| EP1346977A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen | |
| US20070281989A1 (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
| CA2626500A1 (en) | Process for the preparation of duloxetine | |
| CN102532097A (zh) | 一种度洛西汀中间体-(s)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法 | |
| KR101675440B1 (ko) | 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법 | |
| CZ297555B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040831 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041130 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050104 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050202 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080210 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090210 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090210 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100210 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110210 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110210 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120210 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120210 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130210 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |