JPH07188304A - 包接化合物、噛砕き−または発泡錠剤の製造方法、および顆粒、および噛砕き−または発泡錠剤 - Google Patents

包接化合物、噛砕き−または発泡錠剤の製造方法、および顆粒、および噛砕き−または発泡錠剤

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JPH07188304A JP6275065A JP27506594A JPH07188304A JP H07188304 A JPH07188304 A JP H07188304A JP 6275065 A JP6275065 A JP 6275065A JP 27506594 A JP27506594 A JP 27506594A JP H07188304 A JPH07188304 A JP H07188304A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 チオクト酸を高い投与量で良好な患者の応諾
と共に経口で適用することができるような方法 【構成】 チオクト酸およびシクロデキストリンまたは
シクロデキストリン誘導体からなる包接化合物を含有す
る噛砕き−または発泡錠剤

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、チオクト酸またはジヒ
ドロリポ酸を含有し、その際、チオクト酸またはジヒド
ロリポ酸がシクロデキストリンまたはシクロデキストリ
ン誘導体との包接化合物として存在する顆粒の形、噛砕
き錠剤（Kautablett）または発泡錠剤（Brausetablet
t）の形の調剤学的調製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】チオクト酸（α−リポ酸）は化学的に
１，２−ジチアシクロペンタン−３−吉草酸である。本
発明は、ラセミ形に関連するだけでなく、純粋な（Ｒ）
−もしくは（Ｓ）−チオクト酸ならびに任意の組成の
（Ｒ）−および（Ｓ）−チオクト酸の混合物に関する。
チオクト酸は細胞物質代謝の構成成分であり、従って、
多くの植物および動物有機体中に見出せる。このチオク
ト酸はピルベートおよび他のα−ケト酸の酸化による脱
カルボキシルの際の補酵素の一つとして作用する。チオ
クト酸は以前から多様な疾患の場合に、特に肝臓疾患、
キノコ中毒による肝臓障害ならびに物質代謝疾患を伴う
末梢神経の変化の糖尿病によるおよびアルコール性の末
梢神経障害の場合に使用される。鏡像体純粋の（Ｒ）−
および（Ｓ）−チオクト酸はたとえば欧州特許第２６１
３３６号明細書中の方法により得られる。
【０００３】ジヒドロリポ酸は６，８−ジメルカプト−
オクタン酸である。ジヒドロリポ酸は、チオクト酸の還
元された形である。動物実験からジヒドロリポ酸はヘビ
毒を失活させることが公知である。
【０００４】現在市販されているチオクト酸含有錠剤調
製剤は、８５０ｍｇのフィルム錠剤の形に対してチオク
ト酸最大で６００ｍｇを含有する。
【０００５】しかし、ＡＩＤＳの治療の初期においてお
よび治療の際に、高い投与量のチオクト酸が投与され、
このチオクト酸は経口投与の際には毎日数グラムに達す
ることがある３００ｍｇのチオクト酸の投与までは、あ
る程度、飲込むことができる形で製造することができ
る。より高い投与量の場合、この成形体は患者の応諾に
不利に作用するサイズが採用される。この種の錠剤は、
胃腸管においても消化が困難であり、従って、それ以上
投与することができない。
【０００６】この問題を、すでに欧州特許出願第０４２
７２４６Ａ２号明細書に提案されているように、たとえ
ばリシン−、アルギニン−、エチレンジアミン−または
トロメタノール塩として、塩の形のチオクト酸の溶液の
投与により解決する試みは成果がなかった。これらのチ
オクト酸塩は不十分な味を有している。
【０００７】この問題を遊離チオクト酸の懸濁物の投与
によって解決する試みも同様に成果がなかった。
【０００８】しかし、チオクト酸は長時間続く強い燃え
るような味の特徴がある。従って、飲用懸濁物としての
適用する方向へは向わなかった。
【０００９】さらに、飲用溶液は封を開けた瓶内では安
定ではなく、その結果、１回の投与量の容器中に充填し
なければならないという欠点がある。この目的で、溶液
はガラスアンプル中に封入される。アンプルの製造なら
びにその包装には費用がかかる。このアンプルは適用の
前に患者が開けなければならない。これは経口適用にと
って煩雑な行為である。さらに、この溶液は比較的高い
重量で、貯蔵のために広い場所を必要とする。しかし、
この飲用溶液の本質的な欠点は、著しく不快な味であ
り、その結果、この発端物質の芳香付にもかかわらず著
しく不快な印象を与える。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】チオクト酸を高い投与
量で良好な患者の応諾と共に経口で適用することができ
るような方法の必要性が生じている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】この課題は本発明によ
り、チオクト酸を溶解したまたは圧縮した形ではなく、
顆粒、または噛砕き錠剤または液体中で溶解する発泡錠
剤の形で適用することにより解決される。従って、本発
明の対象は、作用物質としてチオクト酸またはその塩を
含有する顆粒、または噛砕き錠剤または発泡錠剤であ
る。この顆粒は直接摂取するか、食物と混ぜるかまたは
液体中に懸濁させるか、もしくは食物または飲料物に溶
かして適用することができる。前記の投薬形は、さらに
改善された認容性および生物学的有用性の利点を有す
る。この顆粒は袋中に充填することができ、噛砕き錠剤
に圧縮成形することができ、または生理学的に懸念のな
い発泡混合物に添加することにより発泡錠剤に圧縮成形
することができる。
【００１２】この顆粒は、チオクト酸１重量部に対し
て、結合剤０．００１〜１重量部、流動助剤０．００１
〜０．１重量部、ならびに場合により湿潤剤および生理
学的に懸念のない矯味剤、甘味剤および／または芳香剤
を含有する。噛砕き錠剤の場合、この顆粒は接着防止剤
０．０１〜０．０２重量部および場合によりさらに矯味
改良剤、たとえばフルクトース、キシリット、ソルビッ
トまたはマンニットと混合し、錠剤に圧縮成形される。
【００１３】発泡錠剤の場合、この顆粒は常用の生理学
的に懸念のない発泡混合物０．０５〜３０重量部と混合
され、滑剤０．０１〜０．０２重量部の添加の後に、錠
剤にプレス成形される。
【００１４】味を隠すためおよび認容性を改善するため
に、チオクト酸は遊離酸の形ではなく生理学的に懸念の
ない塩基との塩の形または包接錯体、埋込みまたは被覆
された粒子の形で使用するのが推奨される。チオクト酸
の塩を埋込みまたは被覆粒子として使用することも可能
である。
【００１５】チオクト酸の塩形成剤として次のものが挙
げられる：塩基性アミノ酸、たとえばアルギニンまたは
リシン、生理学的に認容性のアルカリ金属−またはアル
カリ土類金属水酸化物−、−炭酸塩または−炭酸水素化
物、アンモニウムヒドロキシド、式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3のア
ミン（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同じまたは異なり水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアル
キルを表す）たとえばモノ−およびジエタノールアミ
ン、１−アミノ−２−プロパノール、３−アミノ−１−
プロパノール；２〜６個のＣ原子からなるアルキレン鎖
を有するアルキレンジアミン、たとえばエチレンジアミ
ンまたはヘキサエチレンテトラアミン、４〜６個の環炭
素原子を有する飽和環式アミノ化合物、たとえばピペリ
ジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン；Ｎ−メチ
ルグルカミン、クレアチン、トロメトモル、Ｎ−メチル
−モルホリン。アルカリ土類金属（カルシウム−、マグ
ネシウム塩）、塩基性アミノ酸およびトロメタモルとの
塩が有利である。チオクト酸について次に記載された量
は、塩の使用の場合には分子量に応じて換算しなければ
ならない。
【００１６】チオクト酸の高い投与量の経口投与のため
に、前記したように、チオクト酸の燃えるような味を緩
和するかまたは完全に隠すことができる方法のさし迫っ
た要求が生じた。
【００１７】同じ問題が、ジヒドロリポ酸の経口投与の
場合にも存在する。しかし、チオクト酸およびジヒドロ
リポ酸の改善された経口投与が可能となる方法の要求ば
かりでなく、他の適用形態に対する改善された形の要求
も生じる。チオクト酸の直腸適用は、今まで、この適用
の後に著しい燃えるような感覚が直腸で生じるために不
可能であった。ここでも、直腸適用を行うことができる
調剤形の要求も生じる。
【００１８】塩の水溶液の形のジヒドロリポ酸の吸引的
（肺の）適用は、相応する溶液の噴霧の際にすでにジヒ
ドロリポ酸の酸化が生じてしまうため、今まで実施でき
なかった。この理由から、ジヒドロリポ酸の良好な長時
間安定性を有する経口投与形の製造も問題である。
【００１９】チオクト酸の鏡像体は低い融点を有する
（Ｒ−チオクト酸：４７℃；Ｓ−チオクト酸：４６
℃）。工業的に大規模で急速に分解する錠剤の製造は、
作用物質の調製の際に錠剤の製造（顆粒の乾燥、フィル
ム被覆の際のフィルムの塗布および乾燥）のために錠剤
の加熱、ひいては低融点作用物質の焼結を引き起してし
まうために著しく困難である。これは、錠剤の分解時間
および作用物質の生物学的有効性に影響を及す。
【００２０】鏡像体純粋な形のチオクト酸のもう一つの
欠点は、純粋なＲ−およびＳ−チオクト酸が容易に重合
する傾向があるという事実である。
【００２１】従って、本発明の対象は、改善された味を
有する高い投与量の経口投与を可能にし、ならびに、局
所的（直腸、肺、鼻、皮膚、膣、眼）適用を可能にし、
ならびに改善された生物学的有効性を有するＲ−もしく
はＳ−チオクト酸ならびにジヒドロリポ酸の経口投与形
の簡単な製造を可能にするチオクト酸（Ｒ−鏡像体また
はＳ−鏡像体またはラセミ体）の投与形を提供すること
である。
【００２２】前記した問題の同時解決は、投与形の製造
のために、チオクト酸またはジヒドロリポ酸をシクロデ
キストリンまたはシクロデキストリン誘導体との包接化
合物の形で使用することにより達成される。このため
に、チオクト酸もしくはジヒドロリポ酸と包接錯体を形
成することができる全てのシクロデキストリンもしくは
シクロデキストリン誘導体が適している。
【００２３】Ｒ−チオクト酸およびシクロデキストリ
ン、たとえばβ−シクロデキストリンからなる包接化合
物は安定であることが見出された。同様に、Ｓ−チオク
ト酸およびシクロデキストリン、たとえばβ−シクロデ
キストリンからなる包接化合物は安定であることが見出
された。
【００２４】包接化合物を製造するためのシクロデキス
トリンの使用は、一般にすでに公知である。一連の特許
出願ならびに刊行物は、可能な使用領域を記載してい
る。特に、シクロデキストリン誘導体の使用は、過去に
おいて研究の対象であった（これについては欧州特許出
願第０３１２３５２号、同第０３８１７４７号、同第０
４６３６５３号、同第０５１２０５０号、同第０１４９
１９７号明細書参照）。
【００２５】欧州特許第４２７２４７号明細書は、Ｒ−
またはＳ−α−リポ酸のための錯生成剤として尿素、チ
オ尿素、シクロデキストリンおよびアミロースが開示さ
れている。
【００２６】この錯生成剤は、通常の調剤学的製造方法
の範囲内で使用される。有利な効果は錯生成剤の使用と
は関連しない。場合により、他の安定剤、たとえば緩衝
剤の添加が必要となることがある。
【００２７】Ｒ−チオクト酸およびβ−シクロデキスト
リンおよびＳ−チオクト酸およびβ−シクロデキストリ
ンからなる本発明による化合物の場合、他の安定剤の使
用は省くことができる。
【００２８】シクロデキストリンの可能な使用について
の今までの刊行物は、主に、難溶性物質の溶解性の改善
または作用物質の経皮性または鼻用の移送の改善につい
て扱っている。
【００２９】これらの特許出願または刊行物中には、シ
クロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と、
チオクト酸またはジヒドロリポ酸との包接化合物は記載
されておらず、特に遊離チオクト酸またはジヒドロリポ
酸と比較した包接化合物の使用に関連する利点は記載さ
れていない。
【００３０】確かに味の悪い物質の包接化合物の製造に
よる味の改善はすでに記載されている。しかしながら、
味の改善において全く不十分である多くの作用物質（た
とえばアゼラスチン）が存在することも事実である。チ
オクト酸およびジヒドロリポ酸の場合に、著しく焼ける
ような味をシクロデキストリン中への包接により完全に
阻止することができるのは意想外である。この場合、同
時に、この物質の生物学的有効性がその遊離酸と比較し
て悪い影響がなく、反対に高められている。
【００３１】シクロデキストリンとして次のものが使用
できる：α−シクロデキストリン（シクロヘキサアミロ
ース、６−グルコース単位から環状に構成された）、β
−シクロデキストリン（シクロヘプタアミロース、７−
グルコース単位から環状に構成された）、γ−シクロデ
キストリン（シクロオクタアミロース、８−グルコース
単位から環状に構成された）。
【００３２】α−、β−またはγ−シクロデキストリン
（以後ＣＤと表す）の次の誘導体が使用できる： メチル化ＣＤ；例： ２，６−ジメチル−β−ＣＤ メチル−γ−ＣＤ カルボキシメチル−ＣＤ ヒドロキシアルキル−ＣＤ 例： ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ ヒドロキシエチル−β−ＣＤ エチル化ＣＤ ジアルキルアミノエチル化ＣＤ スルホアルキル−ＣＤ 部分メチル化カルボキシアシル−ＣＤ 分枝鎖ＣＤ グルコシル、ジグルコシル、マルトシル、ジマルトシル
ＣＤ 二量化ＣＤ（たとえばジエステル、ジアミンまたはジア
ミドを介した二量化） 重合したＣＤ 特にβ−シクロデキストリンが適している。これは特
に、たとえば日本の官公庁によりすでに食料品添加物と
して認可されており、かつ安価に入手（製造元、たとえ
ば：Wacker Chemie GmbH, Muenchen）することができる
ことにより優れている。液状調製剤にとってヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−γ−
シクロデキストリンが適している。
【００３３】チオクト酸またはジヒドロリポ酸からの包
接錯体の製造は、多様な方法で行うことができる。最も
簡単なのは次の方法である：チオクト酸またはジヒドロ
リポ酸を４．７〜５０倍、有利に６〜２０倍の、特に７
〜１２倍の量（それぞれ水不含でならびに重量）のシク
ロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と一緒
に、約４０℃の水に懸濁させ、数時間にわたり撹拌す
る。この場合、チオクト酸またはジヒドロリポ酸は溶解
する。冷却により包接化合物が生じ、これは濾別するこ
とができる。
【００３４】前記の方法により、Ｒ−ならびにＳ−チオ
クト酸を鏡像体純粋の形で包接することができる。
【００３５】良好な水溶性シクロデキストリンまたはシ
クロデキストリン誘導体の使用の際に、チオクト酸また
はジヒドロリポ酸の溶解の後に得られた溶液を、たとえ
ば乳濁液、注射溶液または点眼剤に直接加工するかまた
は凍結−または噴霧乾燥により包接化合物を得ることも
できる。
【００３６】この製造のもう一つの実施態様は、チオク
ト酸またはジヒドロリポ酸をシクロデキストリンまたは
シクロデキストリン誘導体および同じ割合の水（シクロ
デキストリンに対して）と一緒に、４０℃で数時間混練
し、引続き得られた材料を乾燥させることにある。
【００３７】チオクト酸またはジヒドロリポ酸の包接化
合物は、顆粒、粉末、錠剤、噛砕き錠剤、発泡錠剤、発
泡顆粒、ペレット、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟
膏、ローション剤、乳剤、懸濁剤、溶液の製造のために
適してる。この適用は、経口、動脈内、心臓内、静脈
内、筋肉内、経皮、直腸、眼、鼻、膣、肺に行われる。
【００３８】今まで提供された調製剤に比べて、有利に
その改善された味だけでなく、その改善された安定性、
消化性、生物学的有効性および簡素化された製造のため
に、本発明による包接化合物を含有する調製剤が有利で
ある。
【００３９】前記した投与形の製造は、調剤学的技術に
おいて常用の公知の方法により、それぞれ本発明による
包接化合物を使用しながら行われる。
【００４０】顆粒の製造の場合、次のように作業され
る：たとえば乾燥させた包接化合物を結合剤および湿潤
剤と共に通常のように造粒し、矯味剤および／または甘
味剤と混合し、薬袋中に相応する投与量で充填する。適
用のために、薬袋の内容物を水またはフルーツジュース
に撹拌混合し、飲用する。このように、任意の高い投与
量が快適に経口で服用することができる。
【００４１】発泡錠剤または発泡顆粒の製造のために、
包接化合物を通常の方法（たとえば真空造粒器中で）、
炭酸塩または酸成分と一緒に造粒し、得られた混合物を
矯味剤、なお不足する酸成分または炭酸塩ならびに他の
常用の流動調節剤および離型剤の添加の後に錠剤にプレ
ス成形し、薬袋中に充填した。この適用は、同様に錠剤
または顆粒の水中への投与により行われる。
【００４２】得られた懸濁液は快適な味であり、つまり
今まで通常の焼けるようなかつ硫化水素様の味がなかっ
た。
【００４３】味および認容性の改善のためのもう一つの
方法は、チオクト酸またはチオクト酸の塩を次の物質ま
たは物質混合物中に埋込むことにある：消化の良い油、
たとえば飽和脂肪酸Ｃ8Ｈ16Ｏ2〜Ｃ18Ｈ36Ｏ2およびそ
の混合物のトリグリセリド、水素化落花生油、水素化ヒ
マシ油、水素化綿実油、パルミチン酸およびステアリン
酸とグリセリン、モノ−、ジ−、トリエステルの混合
物、グリセリントリオレエート、ジグリコールステアレ
ート、ステアリン酸、消化しにくい脂肪もしくは脂肪類
似物質、たとえば脂肪族飽和または不飽和脂肪酸（２〜
２２個のＣ原子、特に１０〜１８個のＣ原子）、と１価
の脂肪族アルコール（１から２０個のＣ原子）とのエス
テル、カルナバワックス、密蝋、パラフィンワックス、
鎖長Ｃ8Ｈ17ＯＨ〜Ｃ30Ｈ61ＯＨ、特にＣ12Ｈ25ＯＨ〜
Ｃ24Ｈ49ＯＨの脂肪アルコール（直鎖または分枝鎖）、
ポリマー、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニル
クロリド、ポリアクリル酸（Carbopol R）；メタクリル
酸およびメタクリル酸エステルからのアニオン性ポリマ
ー（EudragitR L, EudragitR S）、トリメチルアンモニ
ウムメタクリレートとのアクリル−およびメタクリル酸
エステルコポリマー（EudragitR RL, EudragitR RS）、
アクリル酸エチル−およびメタクリル酸メチルエステル
のコポリマー（EudragitR NE 30 D）、ならびに、アク
リル酸、メタクリル酸およびそれらのエステルからのコ
ポリマー（遊離カルボキシル基対エステル基の割合は
１：１）（EudragitR- L 30 D）、ポリエチレン、ポリ
グリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、乳酸お
よびグリコール酸からのコポリマー（製造元：Boehring
er Ingelheim）、乳酸および酸化エチレンからのコポリ
マー、グリコール酸および酸化エチレンからのコポリマ
ー、乳酸およびヒドロキシ酪酸からのコポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース−フタレート、または
−アセテートスクシネート；セルロースアセテートフタ
レート、デンプンアセテートフタレート、ならびに、ポ
リビニルアセテートフタレート；メチルセルロースフタ
レート、−スクシネート、−フタレートスクシネート、
メチルセルロース−フタル酸半エステル；ゼイン；エチ
ルセルロース；セラック；グルテン；エチルカルボキシ
エチルセルロース；エチクリレート−マレイン酸無水物
−コポリマー；マレイン酸無水物−ビニルメタクリレー
ト−コポリマー；スチレン−マレイン酸−コポリマー；
２−エチルヘキシル−アクリレート−マレイン酸無水
物；クロトン酸−酢酸ビニル−コポリマー；グルタミン
酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキシメ
チルセルロース−グリセリンモノオクタノエート；セル
ロースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；架橋
したアルギネート；架橋したゼラチン；膨潤剤、たとえ
ばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat）、
メチルセルロースのプロピレングリコールエーテル（Me
thocel E）、アルギン酸およびその塩（Ｎａ−、Ｃａ−
塩、およびアルギン酸ナトリウムおよびカルシウム塩か
らの混合物、たとえばＣａＨＰＯ）、デンプン、カルボ
キシメチルデンプン、カルボキシメチルセルロースおよ
びこれらの塩（たとえばＮａ塩）、ガラクトマンナン、
アラビアゴム、カラヤゴム、ガッチゴム、寒天、カラー
ゲン、ゼラチン、キサンタンゴム、グアーゴムおよびそ
の誘導体、イナゴマメデンプン、プロピレングリコール
アルギネート、ペクチン、トラガカント、アラビアゴ
ム。
【００４４】チオクト酸１重量部に関して、これらの封
入材料の場合、封入材料０．１〜２０重量部、有利に
０．１５〜１５重量部、特に封入材料１〜１０重量部が
使用される。
【００４５】この封入物の製造は、１８℃〜８０℃の間
の温度で行われる。この製造は次のように行うことがで
きる： ａ） チオクト酸またはその塩を前記の脂肪または脂肪
類似物質またはその混合物中に、前記物質を溶融させな
がら溶解または分散させ、引続き再冷却し、粉砕する。
溶融物の冷却および粉砕は、この溶融物を冷水に分散さ
せるかまたは噴霧凝集を行うことにより１工程にまとめ
ることもできる。
【００４６】ｂ） チオクト酸またはその塩を前記の脂
肪、ポリマーまたは膨潤剤またはこれらの物質の混合物
と、熱の適用下で混合し、粉砕する。
【００４７】ｃ） チオクト酸およびその塩を、水また
は有機溶剤、たとえば酢酸エチル、アセトンまたはイソ
プロパノール、場合により担持剤、たとえばセルロース
との混合物中の前記の脂肪またはポリマーの溶液と混合
し、ならびに引続き溶剤を蒸発させるかまたは噴霧乾燥
し、得られた作用物質封入物を他の助剤と混合する。
【００４８】ｄ） チオクト酸またはその塩および前記
の膨潤剤からなる混合物を、有機溶剤、たとえばエタノ
ール、酢酸エチル、アセトンまたはイソプロパノール、
場合により結合剤、たとえばポリビニルピロリドンまた
はポリビニルピロリドンおよびポリビニルアセテートと
からのコポリマーを添加しながら湿らせる。得られた混
合物を造粒し、引続き乾燥させる。
【００４９】味および認容性の改善は、チオクト酸また
はチオクト酸の塩を生理学的に認容性の塩生成剤と一緒
に含有する顆粒の被覆により行うこともできる。この場
合、たとえば胃液または腸管中でようやく溶解する被覆
を使用することができる。被覆の製造のためにたとえば
次のものが使用される：ジメチルアミノアクリル酸およ
び中性のメタクリル酸エステルのコポリマー、これは水
および唾液中で溶解しないが、酸性領域では溶解する
（たとえば、EudragtR E；製造元：Roehm GmbH）。しか
し、耐胃液性のラッカー、たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートまたは−アセテートスクシ
ネート；デンプン−、ならびにポリビニルアセテートフ
タレート；カルボキシメチルセルロース；ポリビニルア
セテート；メチルセルロース−フタレート、メチルセル
ロース−スクシネート、メチルセルロースフタレートス
クシネートならびにメチルセルロース−フタル酸半エス
テル；ゼイン、エチルセルロースならびにエチルセルロ
ーススクシネート；セラック；グルテン；エチルカルボ
キシエチルセルロース；エタクリレート−マレイン酸無
水物−コポリマー；マレイン酸無水物−ビニルメチルエ
ーテル−コポリマー；スチレン−マレイン酸−コポリマ
ー；２−エチルヘキシル−アクリレート−マレイン酸無
水物；クロトン酸−ビニルアセテート−コポリマー；グ
ルタミン酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カル
ボキシメチルセルロースグリセリンモノオクタノエー
ト；セルロースアセテートスクシネート；ポリアルギニ
ン；脂肪；ワックス、脂肪アルコール；メタクリル酸お
よびメタクリル酸エステルからのアニオン性ポリマー
（EudragitR L, EudragitR S）；わずかな含量のアンモ
ニウム基を有するアクリル−およびメタクリル酸エステ
ルからのコポリマー（EudragitR RS）、ならびにアクリ
ル−およびメタクリル酸エステルおよびトリメチルアン
モニウムメタクリレートからのコポリマー（EudragitR
RL）、アクリル酸エチル−およびメタクリル酸−メチル
エステルからのコポリマー７０：３０（EudragitR NE 3
0 D）、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらのエス
テルからのコポリマー（遊離カルボキシル基対エステル
基の割合、たとえば１：１）（EudragitRL 30 D）。
【００５０】前記した物質は、付加的に常用の可塑剤
（たとえばジブチルセバセート、クエン酸エステルおよ
び酒石酸エステル、グリセリンおよびグリセリンエステ
ル、フタル酸エステルおよび類似の物質）、さらに、水
溶性物質、たとえばポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルピロリドンおよびポリビニル
アセテートからのコポリマー、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有す
ることもできる。固形物、たとえばタルクおよび／また
はステアリン酸マグネシウムを被覆中に添加することも
できる。
【００５１】この被覆は、有機溶剤または水中の溶液の
吹付けにより行われ、その際、なお加工性の最適化のた
めの他の助剤、たとえば界面活性物質、顔料を添加する
こともできる。
【００５２】この吹付けは、たとえば糖衣被覆釜中でま
たは穿孔釜中でまたは空気懸濁法（たとえば平滑流動床
装置 WLSD 5）で行われる。
【００５３】この被覆は、コアセルベーション法により
行うこともでき、その際、いわゆるマイクロカプセルが
形成される。この被覆は、作用物質と分散液を混合し、
水を乾燥により除去することにより、前記した物質の水
性分散液の凝集によっても行うことができる。
【００５４】顆粒上には、チオクト酸１重量部に対して
ラッカー乾燥物質０．０１２５〜２重量部を塗布すべき
である。さらに、ドイツ連邦共和国特許第３４４０２８
８号明細書に記載されたように、チオクト酸−顆粒はキ
サンタンおよび／またはマルトデキストリンおよびフマ
ル酸で被覆することが可能である。顆粒粒子として、不
規則に成形されまたは規則的に成形された（たとえば球
形または円筒形）成形体が通用し、これは０．０５〜３
ｍｍの直径を有する。もう一つの実施態様は、チオクト
酸またはその塩のシクロデキストリンまたはシクロデキ
ストリン誘導体による被覆にある。この場合、完全な作
用物質の封入に比べてわずかな量のシクロデキストリン
にもかかわらず、焼けるような味の遮断が可能であるこ
とは意想外である。チオクト酸の味に関する遮断のため
に包接錯体の表面的な形成が明らかに十分である。たと
えば、チオクト酸を、チオクト酸１重量部に対して１〜
３重量部のシクロデキストリンで被覆することで十分で
ある。特にβ−シクロデキストリンが適している。
【００５５】今まで記載したチオクト酸およびジヒドロ
リポ酸ならびにそれらの塩のシクロデキストリン、多様
な埋込み物質中への封入物および被覆された粒子の形で
の封入物は、噛砕き−または発泡錠剤としてまたは顆粒
（発泡顆粒）として調製されて存在することができる。
本発明による形が発泡顆粒または発泡錠剤である場合、
これらはさらに常用の生理学的に懸念のない発泡混合物
を含有する。この発泡混合物の量は、チオクト酸の重量
に対して、０．０５〜３０重量部である。このようなも
のは、水性もしくはアルコール性媒質中で酸の存在で二
酸化炭素を発生する物質（ＣＯ2−供給物）および生理
学的に認容性の有機酸からなる。
【００５６】ＣＯ2−供給物質として、たとえば次のも
のが挙げられる：ナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウムの炭酸塩または炭酸水素塩、マグネシ
ウムおよびカルシウムの場合には、有利に中性の炭酸塩
が有利である。これらの炭酸塩の混合物も可能である。
このような炭酸塩から二酸化炭素を遊離する有機酸とし
ては、次のものが挙げられる：２〜８個の、有利に２〜
６個のＣ原子を有する有機の飽和または不飽和のジ−お
よびトリカルボン酸、これは１、２、３または４個の、
有利に１または２個のヒドロキシ基を含有することもで
きる。これについての例は：クエン酸、酒石酸、アジピ
ン酸、マレイン酸、フマル酸である。同様にアルギン酸
も使用可能である。同様に前記の酸の混合物も可能であ
る。
【００５７】チオクト酸１重量部に関して、たとえば発
泡混合物のＣＯ2−供給成分０．０２〜１８重量部およ
び所属する酸成分０．０３〜１２重量部が使用される。
発泡錠剤の製造の場合、たとえば完全な発泡混合物をそ
れ自体造粒工程の後で添加することができる。しかし、
二酸化炭素を提供する発泡混合物の成分を、造粒の前に
添加し、相応する所属する酸成分を後に乾燥した顆粒
に、たとえば滑剤、矯味剤、甘味剤および芳香剤ならび
に場合により残りの充填剤、結合剤、崩壊剤と一緒に混
合することもでき、有利である。
【００５８】顆粒または噛砕き−または発泡錠剤の製造
のために、たとえば調剤学的技術文献（たとえば Stand
ardwerk Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Te
chnologie, Thieme Verlag, Stuttgart）において記載
されたような通常の方法が適用される。この製造（乾燥
以外の全ての工程）は、たとえば１０〜８０℃、有利に
１８〜５０℃、特に２０〜３０℃で行われる。顆粒の乾
燥は、たとえば３０〜８０℃、有利に４０〜７０℃で行
われる。製造の際に、全ての調剤学的に慣用の結合剤、
たとえばセルロース誘導体（たとえば、エチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、ゼラチン、デンプン、ポリグリコール
（平均分子量１０００〜３５００ダルトン）、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル
酸、ビニルピロリド−ビニルアセテート−コポリマー、
アルギネート、サッカロースまたはグルコース、多糖、
たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴム、トラガカン
ト、ペクチン、シクロデキストリン、グアーゴムを、顆
粒量に対して１〜３０重量％、有利に５〜２０重量％、
特に１０〜１５重量％の量で使用することができる（水
性結合剤溶液の濃度は２〜３０重量％、有利に５〜１５
重量％）。この場合、同時に異なる結合剤、たとえば異
なるセルロース誘導体を互いに使用することもできる。
この結合剤は乾燥粉末混合物の形で混入されるかまたは
造粒溶液の形に溶かすかまたは分散させて導入される。
【００５９】乾燥で装填される結合剤と溶かすかまたは
分散させられた結合剤との組合せはも適当である。必要
な場合に、顆粒に充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤材、流
動助剤、潤滑剤および／または接着防止剤が添加され
る。
【００６０】充填剤として、たとえば次のものを使用す
ることができる：セルロース、セルロース誘導体、サッ
カロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、リ
ン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デ
ンプン、化工デンプン、糖アルコール、たとえばソルビ
トールまたはマンニトール。
【００６１】崩壊剤として、たとえば次のものを使用す
ることができる：デンプン、化工デンプン（たとえばナ
トリウム−デンプングリコラート、スターチ１５０
０）、セルロース、セルロース誘導体、アルギネート、
架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋カルボキシメチル
セルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ／ＦＭＣ）。
【００６２】液体中の懸濁を改善するために、顆粒また
は発泡錠剤は湿潤材を含有することができる。この例と
して次のものが挙げられる：アルカリセッケン、たとえ
ば高級脂肪酸のアルカリ金属塩（たとえばＮａ−パルミ
テート、Ｎａ−ステアレート）またはその誘導体（たと
えばＮａ−リシノレート硫酸エステル）；高級脂肪アル
コールと硫酸またはクロロ硫酸との反応により生じ、た
とえばナトリウム塩として使用される硫化化合物または
スルホン化化合物（たとえば、ナトリウムラウリルスル
フェート、ナトリウムセチルスルフェート、ナトリウム
ステアリルスルフェート、ナトリウムセチルスルホネー
ト）；胆汁酸の塩；サポニン；第４級アンモニウム化合
物；ソルビタンの部分脂肪酸エステル；ポリオキシエチ
レンソルビタンの部分脂肪酸エステルおよび脂肪酸エス
テル；ポリオキシエチレンのソルビトールエーテル；ポ
リオキシエチレンの脂肪アルコールエーテル；サッカロ
ースの脂肪酸エステル；ポリグリセロールの脂肪酸エス
テル；タンパク質；レシチン。流動助剤としてたとえば
次のものが適している：コロイド状二酸化ケイ素、タル
クまたはステアリン酸マグネシウム。潤滑剤としてたと
えば次のものが挙げられる：ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、Ｄ，Ｌ−レシチン、タル
ク、ステアリン酸、ポリグリコール（平均分子量３００
０〜３５０００）、脂肪アルコールまたはワックス。接
着防止剤としてたとえば次のものが使用できる：デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウムまたはＤ，Ｌ−レシチン。
【００６３】顆粒自体を医薬品、たとえば飲用顆粒とし
て使用する場合、この顆粒は作用物質のチオクト酸また
はジヒドロリポ酸またはそれらの塩の他に結合剤だけを
含有するのが有利である。結合剤は前記した結合剤であ
ることもできるが、このような結合剤の混合物も使用で
きる。チオクト酸１重量部に対して結合剤０．０１〜１
重量部を使用するのが有利である。このような顆粒の上
方の粒度は３ｍｍである。
【００６４】顆粒、噛砕き−または発泡錠剤は、たとえ
ば１００ｍｇ〜最大３ｇのチオクト酸を含有する。チオ
クト酸は一般に１０〜８０重量％になるような量で存在
する。さらに、矯味剤、甘味剤および／または芳香剤を
混入することが推奨される。芳香剤として、たとえば次
の粉末芳香物が挙げられる：パイナップル、リンゴ、ア
プリコット、キイチゴ、サクランボ、コーラ、オレン
ジ、パッションフルーツ、レモン、グレープフルーツ、
バニラ、チョコレート。顆粒は、チオクト酸１重量部に
対して芳香物０．０５〜０．２重量部を含有すべきであ
る。
【００６５】甘味剤として次の物質を使用することがで
きる：サッカリンおよびそのナトリウム塩、シクロアミ
ン酸およびそのナトリウム塩、アンモニウムグリシルリ
シネート、フルクトース、キシリット、ソルビット、マ
ンニット、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ。サッ
カリン−ナトリウム１部およびナトリウムシクラメート
１０部（それぞれ重量部）からの混合物が特に有利であ
る。この顆粒は、チオクト酸またはジヒドロリポ酸１重
量部に対して甘味剤０．００３〜１２重量部を含有すべ
きである。
【００６６】
【実施例】
例１：β−シクロデキストリンとの包接化合物としての
チオクト酸１０００ｍｇを有する飲用顆粒剤 β−シクロデキストリン１３６．２ｇを４０℃で水に溶
かした。微細な粉末にされたチオクト酸１２ｇを添加し
た後、チオクト酸が溶解するまで４０℃でさらに撹拌し
た。溶解しないチオクト酸の残りを濾別した。濾液を＋
５℃に冷却し、１２時間後に生じた調製物を濾別した。
一定重量になるまで４０℃で乾燥させた。収量は６８ｇ
（＝８５％）であった。この包接化合物はチオクト酸約
１５％を含有する。このβ−シクロデキストリンとの包
接化合物は、β−シクロデキストリン１２６１ｇ（水含
量約１０％）を水１２５０ｇと混合し、この混合物を４
０℃で加熱することにより製造することもできる。引続
き、チオクト酸２０６．３ｇを添加し、４０℃で４時間
混練した。その後、この材料を３ｍｂａｒで真空中で３
０℃で乾燥し、篩別した。
【００６７】包接化合物５０ｇをコポリマー１ｇおよび
サッカリンナトリウム０．５ｇと混合し、少量の精製水
を添加することにより通常の方法で造粒した。乾燥し、
篩別した顆粒に矯味剤２ｇおよび高分散性二酸化ケイ素
０．５ｇを混合し、７．２ｇを袋に充填した。薬袋１袋
はβ−シクロデキストリンとの包接化合物としてチオク
ト酸１０００ｍｇを含有する。チオクト酸のラセミ体の
代りに、Ｒ−鏡像体またはＳ−鏡像体も使用することが
できる。
【００６８】例２：β−シクロデキストリンとの包接化
合物としてのジヒドロリポ酸１０００ｍｇを有する飲用
顆粒剤 例１と同様に作業するが、チオクト酸の代りに、ジヒド
ロリポ酸を使用した。薬袋１袋はβ−シクロデキストリ
ンとの包接化合物としてジヒドロリポ酸１０００ｍｇを
含有する。
【００６９】例３：β−シクロデキストリンとの包接化
合物としてのジヒドロリポ酸またはＲ−チオクト酸２０
０ｍｇを有する噛砕き錠剤 例２に応じて製造された包接化合物のジヒドロリポ酸／
β−シクロデキストリン２００ｇを、ソルビット５０ｇ
およびサッカリンナトリウム０．５０ｇと混合し、水の
添加により通常の方法で造粒した。乾燥および篩別の後
に、タルク１０ｇならびに高分散二酸化ケイ素２ｇ中の
パラフィン油１ｇからの粉剤を添加し、得られた混合物
を１．７６ｇの錠剤にプレス成形した。ジヒドロリポ酸
の代りにＲ−チオクト酸も使用することができた。
【００７０】例４：β−シクロデキストリンとの包接化
合物としてのチオクト酸５０ｍｇを有する坐剤 硬質脂肪*)１．７８ｋｇを溶融させ、その中にダイズレ
シチン２０ｇを混入した。引続き、溶融物中へ例１に応
じて製造された包接化合物のチオクト酸／β−シクロデ
キストリン５００ｇを混入し、強力に均質化した。得ら
れた懸濁物を２．３ｇ中空セルに注ぎ込み、冷却した。
【００７１】*) 硬質脂肪は、飽和脂肪酸のＣ10Ｈ20Ｏ
2〜Ｃ18Ｈ36Ｏ2のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの
混合物である。
【００７２】例５：ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンとの包接化合物としてのチオクト酸１％を有
する点眼剤 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１２０ｇ
（製造元：Wacker Chemie GmbH, Muenchen）１２０ｇ
を、注射用水７５０ｍｌに溶かした。４０℃の温度で、
チオクト酸１０ｇを添加し、溶解するまで撹拌した。こ
の溶液に注射用水を１０００ｍｌになるまで充填し、注
意深く混合した後、孔幅０．２ξｍの膜フィルターを用
いて滅菌濾過し、無菌条件下で供給容器中へ０．４ｍｌ
充填した。チオクト酸の代りにジヒドロリポ酸も使用す
ることができた。
【００７３】例６：β−シクロデキストリンとの包接化
合物としてのチオクト酸４００ｍｇを有する噛砕き錠剤 例１に応じて製造された包接化合物のチオクト酸／β−
シクロデキストリン２００ｇを、ソルビット５０ｇおよ
びサッカリンナトリウム０．５０ｇと混合し、水の添加
により通常の方法で造粒した。乾燥および篩別した後、
タルク１０ｇならびに高分散二酸化ケイ素２ｇ中のパラ
フィン油１ｇからの粉剤を添加し、得られた混合物を
３．５２ｇの重量の錠剤にプレス成形した。
【００７４】チオクト酸のラセミ体の代りに、Ｒ−鏡像
体またはＳ−鏡像体も使用することができた。
【００７５】例７：α−シクロデキストリンとの包接化
合物としてのチオクト酸１０００ｍｇを有する顆粒剤 チオクト酸３３．０１ｇを０．５ｍｍのメッシュ幅の篩
を通して篩別した。α−シクロデキストリン（水約１０
％を含有）１７２．８ｇを水７００ｇ中に５０℃で懸濁
させた。これに、アスコルビン酸Ｎａ３．３ｇを添加し
た。引続き、篩別したチオクト酸を添加した。こうして
得られた懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。引続き、こ
の懸濁液を濾過し、濾液を冷却させた（５℃で、１２時
間）。
【００７６】その際生じた沈殿物を濾過により分離し、
真空乾燥棚中で乾燥させた（３０℃で２時間、圧力＜１
０ｍｂａｒ）。こうして製造された粉末は、粉末１ｇあ
たりチオクト酸１５７．８ｍｇを含有していた。この包
接化合物５０ｇをコポリビドン（Copolyvidon）１ｇお
よびサッカリン−ナトリウム０．５ｇと混合し、少量の
水の添加により通常の方法で造粒した。乾燥した顆粒を
矯味剤２ｇおよび高分散二酸化ケイ素０．５ｇと混合
し、薬袋中に６．８４ｇ充填した。薬袋１袋はα−シク
ロデキストリンとの包接化合物としてのチオクト酸１０
００ｍｇを含有していた。例８： チオクト酸６００ｍｇを有する飲用錠剤 精製水３ｌ中にアルギン酸ナトリウム６０ｇを溶かし、
チオクト酸３００ｇを混合し、均質にした。この懸濁液
を流動層噴霧造粒器を用いて高分散二酸化ケイ素４０ｇ
および架橋したポリビドン２５０ｇからなる混合物上に
噴霧した。こうして得られた顆粒を篩別し、新たに流動
層噴霧造粒器中で、精製水９００ｍｌ中の塩化カルシウ
ム９６ｇからなる溶液を噴霧した。
【００７７】こうして得られた生成物を篩別し、ステア
リン酸マグネシウム５ｇおよび高分散二酸化ケイ素４ｇ
と混合し、１５１０ｍｇの重量の錠剤にプレス成形し
た。この錠剤は適用のために水中で崩壊させられる。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （Ｒ）−チオクト酸およびシクロデキス
    トリンまたはシクロデキストリン誘導体からなる包接化
    合物。
  2. 【請求項２】 （Ｓ）−チオクト酸およびシクロデキス
    トリンまたはシクロデキストリン誘導体からなる包接化
    合物。
  3. 【請求項３】 （Ｒ）−ジヒドロリポ酸およびシクロデ
    キストリンまたはシクロデキストリン誘導体からなる包
    接化合物。
  4. 【請求項４】 （Ｓ）−ジヒドロリポ酸およびシクロデ
    キストリンまたはシクロデキストリン誘導体からなる包
    接化合物。
  5. 【請求項５】 シクロデキストリンとしてβ−シクロデ
    キストリンを使用する請求項１から４までのいずれか１
    項記載の包接化合物。
  6. 【請求項６】 チオクト酸またはジヒドロリポ酸および
    次のグループ：メチル−、エチル−、カルボキシメチル
    −、ヒドロキシアルキル−、ジアルキルアミノエチル
    −、スルホアルキル−、部分的にメチル化されたカルボ
    キシアルキル−シクロデキストリン、二量化されたまた
    は分枝鎖のシクロデキストリンからなる１種以上のシク
    ロデキストリンからなる包接化合物。
  7. 【請求項７】 チオクト酸またはジヒドロリポ酸を水中
    に懸濁し、シクロデキストリンをさらに添加し、引続き
    冷却し、包接化合物を単離することを特徴とする医薬の
    製造方法。
  8. 【請求項８】 作用物質としてチオクト酸またはチオク
    ト酸の生理学的に懸念のないチオクト酸の塩、場合によ
    り常用の矯味剤、甘味剤、芳香剤、ならびにチオクト酸
    の重量に対してそれぞれ０．００１〜１重量部の結合
    剤、０．００１〜０．１重量部の流動助剤を含有する噛
    砕き錠剤の製造のための顆粒。
  9. 【請求項９】 作用物質としてチオクト酸またはチオク
    ト酸の生理学的に懸念のないチオクト酸の塩、場合によ
    り常用の矯味剤、甘味剤、芳香剤、ならびにチオクト酸
    の重量部に対してそれぞれ０．００１〜１重量部の結合
    剤、０．００１〜０．１重量部の流動助剤、常用の生理
    学的に懸念のない発泡剤混合物０．０５〜３０重量部を
    含有する発泡錠剤の製造のための顆粒。
  10. 【請求項１０】 チオクト酸がシクロデキストリンまた
    はシクロデキストリン誘導体との包接化合物の形で存在
    する顆粒、噛砕き−または発泡錠剤。
  11. 【請求項１１】 チオクト酸またはその塩が、生理学的
    に認容性の、消化性の脂肪、非消化性の脂肪、ポリマー
    および／または膨潤剤中に埋込まれた形で埋込まれて存
    在する顆粒、噛砕き−または発泡錠剤または坐剤。
  12. 【請求項１２】 チオクト酸またはその塩が、生理学的
    に認容性の被覆を備えている顆粒の形で存在する顆粒、
    噛砕き−または発泡錠剤。
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