JPH08104629A - 経口適用のための服用形 - Google Patents

経口適用のための服用形

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JPH08104629A
JPH08104629A JP7244884A JP24488495A JPH08104629A JP H08104629 A JPH08104629 A JP H08104629A JP 7244884 A JP7244884 A JP 7244884A JP 24488495 A JP24488495 A JP 24488495A JP H08104629 A JPH08104629 A JP H08104629A
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acid
gastric juice
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Helmut Dr Hettche
ヘトヒェ ヘルムート
Matthias Dr Rischer
リッシャー マティアス
Werner Dr Sarlikiotis
ザルリキオティス ヴェルナー
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Asta Medica GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 改良された放出性及び生体供給性を有するチ
オクト酸又はチオクト酸の固体塩を含有する服用形 【解決の手段】 チオクト酸及びその光学対掌体並びに
チオクト酸の塩の有利な新規服用形を記載する。本発明
によるガレヌス製剤処方は、作用物質を従来より迅速に
放出させ、より高い生体供給性を提供する医薬服用形を
製造するために役立つ。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【本発明の属する技術分野】本発明は、改良された遊離
及び生体供給性を有するチオクト酸又はチオクト酸の固
体塩を含有する服用形に関する。
【０００２】
【従来の技術】チオクト酸（＝α−リポン酸）は、化学
的には１，２−ジチアシクロペンタン−３−バレリアン
酸である。遊離Ｒ−チオクト酸の製造は西ドイツ特許公
開公報（ＤＥ−ＯＳ）第４１３７７７３号明細書に記載
されている。
【０００３】チオクト酸は細胞物質代謝の成分であり、
従って多数の植物及び動物生体中に存在する。これはピ
ルビン酸塩及びその他のα−ケト酸の酸化脱カルボキシ
ル化で補酵素の一つとして作用する。チオクト酸はかな
り前から種々の病気で使用されており、即ち特に肝臓
病、菌中毒による肝臓障害並びに糖尿病性及びアルコー
ル性多発神経病、代謝機能病を伴う末梢神経の変化の際
に使用されている。
【０００４】本発明は、改良された生体供給性を有する
チオクト酸又はチオクト酸の固体塩を含有する医薬調剤
に関する。
【０００５】本発明はラセミ体形だけでなく、純粋な
（Ｒ）−又は（Ｓ）−チオクト酸並びに任意の組成を有
する（Ｒ）−及び（Ｓ）−チオクト酸の混合物にも関す
る。
【０００６】チオクト酸の純粋な光学異性体（Ｒ−及び
Ｓ−形、即ちＲ−チオクト酸及びＳ−チオクト酸）中で
ラセミ体に対してＲ−光学対掌体は主として消炎性作用
を有し、Ｓ−光学対掌体は、主として抗疼痛性作用を有
し、その際、Ｒ−光学対掌体の消炎性作用は例えばラセ
ミ体より１０倍強力である。
【０００７】Ｓ−光学対掌体の抗疼痛性（鎮痛）作用は
例えばラセミ体より６倍まで強力である。
【０００８】従って、光学対掌体はラセミ体と比較して
非常に特異的で強力な作用を有する作用物質である。
【０００９】作用は欧州特許（ＥＰ）第４２７２４６号
明細書及び欧州特許（ＥＰ）第４２７２４７号明細書並
びにドイツ実用新案（ＧｂＭ）第９０１７９８７．０号
及び欧州特許第５３０４４６号明細書に記載されてい
る。
【００１０】チオクト酸とビタミンの組合せは、欧州特
許第５７２９２２号明細書に記載されている。
【００１１】Ｒ，Ｓ−チオクト酸は融点６０．５℃を有
する。Ｒ−チオクト酸は融点５０．６〜５０．７℃を有
する。両方とも２５℃で水中に１２．１４ｍｇ／１０ｍ
ｌまで、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド及びｎ−オクタノール中に１００ｍｇ
／１０ｍｌより多く可溶性である。
【００１２】経口適用される医薬形は腸管外適用に比べ
て一般に価格的に有利であり、これは一日の治療費に関
して有利に働く。しかし、チオクト酸の従来の服用形
は、比較的低い生物供給性を有するという欠点を有す
る。低い生物供給性は、服用形を経口投与する際に被験
者又は患者の血液中に静脈内投与に比べて未変化の作用
物質が比較的僅かしか検出されないことを意味する。こ
の結果経口投与では医薬の作用が作用物質を静脈内投与
する場合に達成される程度まで達しないことになる。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】従って、良好な貯蔵安
定性で、できる限り高い生物供給性を有する服用形を開
発する課題が存在した。
【００１４】従って、本発明の課題は、その生物供給性
が従来の服用形に比べて高いものである服用形である。
【００１５】
【課題を解決するための手段】高められた生物供給性は
意外にも、作用物質を十二指腸を通過後に腸液のｐＨ値
で迅速に溶解する耐胃液性の形にすることによって獲得
される。腸液のｐＨ値は６．８〜７．３である。
【００１６】この際、作用物質として、遊離チオクト酸
又は−更に有利には−チオクト酸の塩を使用することが
できる。
【００１７】これから製造した服用形からの作用物質Ｒ
−チオクト酸の劣悪な放出は欠点である。ドイツ薬局方
第１０版（Ｂｌａｔｔｒｕｅｈｒｅｒｍｅｔｈｏｄｅ）
又は米国薬局方ＸＸＩＩ（Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を用い
る）による放出試験で、例２ａによる錠剤からの作用物
質の放出は、放出媒体として０．０６ＮＨＣｌを使用し
て３７℃で下記のとおりである： １５分後：６％ ３０分後：９％ 分解時間：＜２分 これは、比較するが、これは同じ組成の錠剤で作用物質
の下記の放出を示す(方法は前記と同じ）チオクト酸の
ラセミ体から成る錠剤の挙動と対照的である： １５分後：９９％ ３０分後：１００％ 分解時間：２．５分 意外にも、例３による錠剤の製造にＲ−チオクト酸の固
体塩を使用する場合には、再び良好な放出値が得られる
ことが判明した（方法は前記と同じ）： １５分後：７５％ ３０分後：８８％ 分解時間：＜１分 造塩剤としては、例えば一般的な塩基又は塩の形で生理
的に認容性である陽イオンが挙げられる。この例は、下
記のものである：アルカリ−又はアルカリ土類金属、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、水酸化アンモニウム、塩基性アミノ酸、例えばオル
ニチン、シスチン、メチオニン、アルギニン及びリジ
ン、式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3［式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一
又は異なるものであり、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル又はＣ１〜Ｃ４−オキシア
ルキルを表わす］のアミン、例えばモノ−及びジエタノ
ールアミン、１−アミノ−２−プロパノール、３−アミ
ノ−１−プロパノール；Ｃ−原子２〜６個から成るアル
キレン鎖を有するアルキレンジアミン、例えばエチレン
ジアミン又はヘキサメチレンテトラミン、環炭素原子４
〜６個を有する飽和環式アミノ化合物、例えばピペリジ
ン、ピペラジン、ピロリドン、モルホリン；Ｎ−メチル
グルカミン、クレアチン及びトロメタモール。
【００１８】造塩剤は、前記特許明細書中に、塩の製造
及び特定の服用形の製造に対する特別な適性に関しては
論じてないが、既に一般的に記載されている。
【００１９】Ｒ−チオクト酸のトロメタモール−、リジ
ン−及びエチレンジアミン塩は、種々の特許出願、例え
ば欧州特許第４２７２４６号明細書、欧州特許第４２７
２４７号明細書及び欧州特許第５３０４４６号明細書に
記載されている。
【００２０】しかし、これには、塩がＲ−チオクト酸及
び相応する塩基との組合せによって溶液中に生成される
溶液も例外なく該当する。その際、塩そのものは単離さ
れず、また結晶形でも生じない。更に、通常塩基は過剰
に使用されるので、純粋な塩は単離されないであろう。
【００２１】Ｒ−チオクト酸のＬ−リジン及びＬ−アル
ギニンとの塩は、スペイン特許第３１３０５６号明細書
に記載されている。しかし塩の製造及び特性付け及びそ
れから製造された服用形からの作用物質の改善された放
出及び生物供給性に対する指摘は記載されていない。
【００２２】ラセミ体のチオクト酸の改善された生物供
給性を有する服用形は、同じく従来使用されている遊離
酸の代わりにチオクト酸の固体塩を含有することによっ
ても得られる。この場合にも生物供給性は意外にも遊離
チオクト酸を有する服用形より高い。造塩剤としてこの
場合にも前記造塩剤を使用することができる。この固体
塩を有する経口適用のための服用形は新規であり、従
来、文献に記載されていない。造塩剤は種々の特許明細
書に既に一般的には記載されているが、特定の服用形を
製造するためにこれらが特に好適であることは指摘され
ていない。
【００２３】本発明のもう一つの目的は、Ｒ−チオクト
酸から成る服用形よりも良好な作用物質放出及び良好な
生物供給性を有するＲ−チオクト酸の固体塩を含有する
全ての服用形である。
【００２４】Ｒ−チオクト酸の塩から成る服用形は、遊
離Ｒ−チオクト酸から成る服用形に比べて作用物質のよ
り良好な放出及び生物供給性の利点を有するだけでな
く、更により簡単な製造性の利点も有する：Ｒ−チオク
ト酸から成る服用形の製造では５０．６〜５０．７℃の
作用物質の低い融点によって、小成形体の製造において
も又それを引き続き加工する場合でも例えば矯味保護作
用を有する被覆を塗布する場合に、作用物質を簡単に焼
結させることができる。作用物質のこの焼結(Sindern）
は、例えば被覆の乾燥及び固化に所望されるような少し
高めた温度を使用する場合に、多孔性を減少させ、極端
な場合には小成形体を完全に全部焼結させることにな
る。これによって、小成形体（錠剤、丸剤、顆粒）が極
めてゆっくりとしか胃−腸管中で溶解しない結果にな
る。その結果作用物質の生物供給性も悪くなる。Ｒ−チ
オクト酸の塩を使用する場合には焼結は起こらず、従っ
て生物供給性の悪化も引き起こされない。
【００２５】更に遊離Ｒ−チオクト酸の焼結傾向は、製
造規模で高含量の作用物質を有する錠剤を製造する場合
には、錠剤圧縮成形で打ち抜き型への錠剤の接着を起こ
す。これは圧縮工程を中断せねばならない程度まで起こ
る恐れがある。
【００２６】作用物質放出の悪化及び服用形製造の煩雑
性の問題を、遊離Ｒ−チオクト酸の代わりにＲ−チオク
ト酸の塩を使用することによって同時に解決することは
意外である。
【００２７】その際、錠剤分解及び放出の二つの問題は
直接相互に関連しているわけではないことが指摘され
る：焼結現象なしの完全な錠剤は、前記例で記載したよ
うに、良好な分解特性に拘らず作用物質Ｒ−チオクト酸
の放出の悪化を示す。
【００２８】Ｒ−チオクト酸の塩の服用形として、錠
剤、顆粒、吸入粉末、硬質ゼラチンカプセル及び丸剤だ
けでなく、軟質ゼラチンカプセル、添加エーロゾル、懸
濁液、軟膏及び座薬も挙げられ、その際、塩は基剤、例
えば両親媒性または親油性媒質、ポリエチレングリコー
ル又は噴射剤中に混入されている。
【００２９】最後に挙げた服用形では、Ｒ−チオクト酸
に比べて基剤からのより良い放出も観察される。
【００３０】本発明の目的は更に、Ｒ−チオクト酸の固
体塩を含有する服用形である。この服用形は医薬として
使用することもできるし、食品添加物として使用するこ
ともできる。塩は前記の造塩剤及びＲ−チオクト酸から
生成することができる。Ｒ−チオクト酸及びトロメタモ
ール、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、水酸化ナトリウ
ム、水酸化アンモニウム及びクレアチンから成る塩が特
に有利である。その製造は、例えば西ドイツ特許公開
（ＤＥ−ＯＳ）公報第１６９５３５８号明細書、仏国特
許第４６３０Ｍ号明細書又は例１中にチオクト酸のラセ
ミ体に関係して記載されているような、一般に当業者に
公知の方法により行われる。
【００３１】特に有利と見なされる１１６〜１１８℃の
塩の分析特性値は下記のとおりである：
【００３２】
【表１】
【００３３】光学活性の造塩剤を使用する場合には更に
利点が得られる：ラセミ体のチオクト酸を光学活性の造
塩剤と反応させて、Ｒ−及びＳ−チオクト酸−塩にする
ことができる。これらはそれらの異なる特性により分離
し、引き続き直接更に加工して服用形にすることがで
き、その際、Ｒ−又はＳ−チオクト酸の遊離は不要であ
る。造塩剤としては例えば下記のものを使用することが
できる：Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ（−）−Ｎ−
メチルグルカミン。
【００３４】この服用形の製造は、例えばスタンダード
ベルク（Ｓｔａｎｄａｒｄｗｅｒｋ）サッカー（Ｓｕｃ
ｋｅｒ）、フックス（Ｆｕｃｈｓ）、スパイザー（Ｓｐ
ｅｉｓｅｒ）著“ファーマツオーテイッシェ テクノロギ
ー（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅ）”（Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ、１９７８年）に記載されているような、こ
のために常用の方法により行われる。
【００３５】服用形の耐胃液性は、作用物質を例えばｐ
Ｋs−値５．０〜５．５を有する陰イオンポリマー中に
包埋し、相応する服用形をこの包埋を使用して製造する
ことによって得られる。しかし調剤を耐胃液性にするた
めの常用の方法は、最低５．０のｐＨ値で初めて溶解し
始める、例えばｐＫs−値５．０〜５．５を有する陰イ
オンポリマーで被覆することである。
【００３６】この種の物質としては、例えば下記のもの
が挙げられる：セラック ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート（市販品 例えばＨＰ５５／製造会
社：Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、ｔｏｋｉｏ）、セルロースアセテートフタレート
（市販品 例えば Ａｑｕａｔｅｒｉｃ／製造会社：Ｆ
ＭＣ Ｅｘｐｏｒｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉ
ｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）、ポリビニルアセテート
フタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸エステルか
ら成るコポリマー（市販品 例えば Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ−Ｔｙｐｅｎ並びにＥｕ
ｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ／製造会社：Ｒｏｅｈｍ Ｐｈ
ａｒｍａ）。服用形の製造は、例えばスタンダードベル
ク サッカー、フックス、スパイザー著“ファーマツオ
ーテイッシェテクノロギー”（Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌ
ａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年）並びにバウエ
ル（Ｂａｕｅｒ）、レーマン（Ｌｅｈｍａｎｎ）、オス
ターワールド ロースガング（Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ Ｒ
ｏｔｈｇａｎｇ）著“イーバーツオーゲン アルツナイ
フォルメン（Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆ
ｏｒｍｅｎ）”（Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ
Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ、
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８８年）に記載されているよ
うな、このために常用の方法により行われる。
【００３７】耐胃液性の試験は米国薬局方ＸＸＩＩ、＜
７０１＞分解の方法により行うが、その際、服用形は２
時間にわたる人工胃液に対する耐性を有すべきである
が、しかし少なくとも３０分にわたる耐性を有すべきで
ある。
【００３８】次に実施例につき本発明を詳説する。
【００３９】例１： チオクト酸の塩の合成 塩基１当量をエタノール中に懸濁させ、約５０℃に加熱
し、攪拌下でチオクト酸１当量を添加する。引き続きな
お短時間後攪拌し、溶液を冷却するが、その際、塩が徐
々に晶出する。完全に晶出後、塩を濾過し、真空中で乾
燥させる。
【００４０】例２： Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
ナトリウム塩２２１．３ｍｇを有する錠剤 Ｒ−チオクト酸のナトリウム塩２２４．００ｇ、ラクト
ース１６８．００ｇ、微晶質セルロース８３．４０ｇ、
とうもろこし澱粉３０．２４ｇ及びポリ（１−ビニル−
２−ピロリドン）１０．０８ｇを篩にかけ、混合し、精
製水で湿潤させる。引き続き、湿潤された混合物を穿孔
篩（Ｌｏｃｈｓｉｅｂ）にかけ顆粒にする。引き続き湿
潤顆粒を流動層造粒機で乾燥させる。その後微晶質セル
ロース３５．３２ｇ、高分散二酸化珪素２．２４ｇ及び
ステアリン酸マグネシウム６．７２ｇを篩にかけ、乾燥
した顆粒と混合する。こうして得られた成形材料を錠剤
製造機を用いて圧縮成形して錠剤にする。
【００４１】錠剤１個は５５３．３ｍｇの重さであり、
Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
ナトリウム塩２２１．３ｍｇを含有する。
【００４２】例２ａ： 比較例：Ｒ−チオクト酸２００ｍｇを有する錠剤 Ｒ−チオクト酸２２４．００ｇ、ラクトース１６８．０
０ｇ、微晶質セルロース８３．４０ｇ、とうもろこし澱
粉３０．２４ｇ及びポリ（１−ビニル−２−ピロリド
ン）１０．０８ｇを篩にかけ、混合し、精製水で湿潤さ
せる。引き続き湿潤した混合物を穿孔篩にかけ顆粒にす
る。引き続き湿潤顆粒を流動層造粒機で乾燥させる。そ
の後微晶質セルロース３５．３２ｇ、高分散二酸化珪素
２．２４ｇ及びステアリン酸マグネシウム６．７２ｇを
篩にかけ、乾燥した顆粒と混合する。こうして得られた
成形材料を錠剤製造機を用いて圧縮成形して錠剤にす
る。
【００４３】錠剤１個は５００．０ｍｇの重さであり、
Ｒ−チオクト酸２００ｍｇを含有する。
【００４４】例３： Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
トロメタモール塩３１７．４ｍｇを有する錠剤 Ｒ−チオクト酸のトリメタモール塩２２４．００ｇ、ラ
クトース１６８．００ｇ、微晶質セルロース８３．４０
ｇ、とうもろこし澱粉３０．２４ｇ及びポリ（１−ビニ
ル−２−ピロリドン）１０．０８ｇを篩にかけ、混合
し、精製水で湿潤させる。引き続き湿潤した混合物を穿
孔篩にかけ顆粒にする。引き続き湿潤顆粒を流動層造粒
機で乾燥させる。その後微晶質セルロース３５．３２
ｇ、高分散二酸化珪素２．２４ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム６．７２ｇを篩にかけ、乾燥した顆粒と混合す
る。こうして得られた成形材料を錠剤製造機を用いて圧
縮成形して錠剤にする。
【００４５】錠剤１個は７９３．５ｍｇの重さであり、
Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
トロメタモール塩３１７．４ｍｇを含有する。
【００４６】例４： Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
トロメタモール塩３１７．４ｍｇを有する硬質ゼラチン
カプセル 先ず、ヒドロキシプロピルセルロース３．３４ｇを精製
水３４ｇ中に入れ、攪拌下で室温で溶解させる。溶液を
１夜室温で放置する。この溶液は顆粒溶液である。その
後、Ｒ−チオクト酸のトリメタモール塩１００．００ｇ
及び低置換度のヒドロキリプロピルセルロース６．６６
ｇを篩にかけ、混合し、顆粒溶液で湿潤する。引き続き
湿潤された混合物を穿孔篩にかけ顆粒にする。引き続き
湿潤顆粒を流動層造粒機中で乾燥させる。その後、ステ
アリン酸マグネシウム４．００ｇを篩にかけ、乾燥した
顆粒と混合する。こうして得られたカプセル材料をカプ
セル充填機を用いてサイズ１の硬質ゼラチンカプセル中
に充填する。カプセル１個はＲ−チオクト酸２００ｍｇ
に相応するＲ−チオクト酸のトロメタモール塩３１７．
４ｍｇを含有する。
【００４７】例５： Ｒ−チオクト酸１０ｍｇに相応するＲ−チオクト酸のト
ロメタモール塩１５．８７ｍｇを有する吸入粉末 微細にしたＲ−チオクト酸のトリメタモール塩１５８．
７ｇを平均粒度１００μｍのラクトース一水和物２００
ｍｇと混合し、混合物をサイズ２の硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填する。
【００４８】カプセルを市販の粉末吸入機に装入し、患
者の吸入空気により空にする。
【００４９】カプセル１個は、Ｒ−チオクト酸１０ｍｇ
に相応するＲ−チオクト酸のトロメタモール塩１５．７
８ｍｇを含有する。
【００５０】例６： Ｒ−チオクト酸１００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
トロメタモール塩１５８．７ｍｇを有する軟質ゼラチン
カプセル 中鎖トリグリセリド（市販名：Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２
−Ｎｅｕｔｒａｌｏｌ；製造会社：Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎ
ｏｂｅｌ）２１００ｇ及び固脂（市販名：Ｗｉｔｅｐｓ
ｏｌ Ｈ１５；製造会社：Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅ
ｌ）７００ｇから溶液を製造する。この溶液中に、Ｒ−
チオクト酸のトリメタモール塩２０００ｇを均一に混入
する。得られた懸濁液を常法で、カプセル１個当り懸濁
液３８０．９ｍｇを使用することのよって、軟質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。
【００５１】カプセル１個はＲ−チオクト酸のトロメタ
モール塩１５８．７ｍｇを含有する。
【００５２】例７： Ｒ−チオクト酸５％に相応するＲ−チオクト酸のトロメ
タモール塩７．９４％を有する経口懸濁液 中鎖トリグリセリド（市販名：Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２
−Ｎｅｕｔｒａｌｏｌ；製造会社：Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎ
ｏｂｅｌ）８００ｇ中に高分散、無定形、疎水性二酸化
珪素（市販名 Ａｅｒｏｓｉｌ９７２；製造会社Ｄｅｇ
ｕｓｓａ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）６５ｇ、粉砕したサッ
カリン−ナトリウム１ｇ及び粉砕したナトリウムシクラ
メート３ｇを混入し、均質にする。
【００５３】チョコレートアロマ（Ｓｃｈｏｋｏｌａｄ
ｅｎａｒｏｍａ）１ｇ及びアニスアロマ（Ａｎｉｓａｒ
ｏｍａ）１ｇの添加後、Ｒ−チオクト酸のトロメタモー
ル塩７９．４ｇを混入し、均質にする。
【００５４】引き続き、中鎖のトリグリセリンを充填し
て１リットルに相応する１０３３ｇにし、混合する。
【００５５】懸濁液５ｍｌは、Ｒ−チオクト酸２５０ｍ
ｇに相応するＲ−チオクト酸のトロメタモール塩３９７
ｍｇを含有する。
【００５６】例８： Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
ナトリウム塩２２１．３ｍｇを有する座薬 Ｒ−チオクト酸のナトリウム塩４０４．２ｇを溶融させ
た固脂*（欧州薬局方参照）３．３７６ｋｇ中に懸濁す
る。均質にした後、懸濁液を常法で２．３ｍｌの中空セ
ル中に注入し、冷却する。
【００５７】重量２．０７ｇの座薬はＲ−チオクト酸２
００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸のナトリウム塩２２
１．３ｍｇを含有する。
【００５８】＊）固脂はＣ10Ｈ20Ｏ2〜Ｃ18Ｈ36Ｏ2の飽
和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物で
ある。
【００５９】例９： Ｒ−チオクト酸１％に相応するＲ−チオクト酸のナトリ
ウム塩１．１１％を有する軟膏 白色ワセリン７７９．５ｇ及びポリオキシエチレン−２
０−ステアリルエーテル（市販名：Ｂｒｉｊ７８）３０
ｇを温度約７５℃で一緒に溶融する。Ｒ−チオクト酸の
ナトリウム塩１０．８９ｇを凝固パラフィン１６１ｇ中
に懸濁させる。この懸濁液に前に得られた融液を攪拌下
で添加する。引き続き軟膏を攪拌下で室温まで冷却す
る。
【００６０】例１０： １押し当りＲ−チオクト酸２．５ｍｇに相応するＲ−チ
オクト酸のトロメタモール塩３．９７ｍｇを含有する添
加エーロゾル ２Ｈ−ヘプタフルオルプロパン（＝噴射剤２２７）１０
００ｇを温度約−５５℃に冷却し、攪拌下で無水エタノ
ール１１．７ｇ中のポリオキシエチレン−２５−グリセ
リルトリオレート（市販名：Ｔａｇａｔ ＴＯ、Ｇｏｌ
ｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ）から成る１１．７ｇの溶液を
添加する。引き続き微細にしたＲ−チオクト酸のトロメ
タモール塩３３．２ｇ、微細にしたサッカリンナトリウ
ム０．９ｇ及びハッカ油６．７５ｇを添加し、生成した
懸濁液を均質にする。更に攪拌及び冷却下で懸濁液を冷
却した噴射剤２２７で１１７０．０ｇにし、次いで１押
し当り懸濁液１００μｌを放出させる添加弁で密封され
る、金属ボックス中に充填する。従って１押し当り、Ｒ
−チオクト酸２．５ｍｇに相応するＲ−チオクト酸のト
ロメタモール塩３．９７ｍｇが放出される。
【００６１】例１１： Ｒ−チオクト酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸の
トロメタモール塩３１７．４ｍｇを有するペレット 先ずＲ−チオクト酸のトロメタモール塩６３４．８ｇ、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース３３．２ｇ及び
微晶質セルロース５３０．０ｇを篩にかけ、混合し、水
５００．０ｇで湿潤させ、捏ねる。引き続き湿潤させた
混合物を押出し機でロープ状物に成形し、これを引き続
きスフェロナイザー（Spheronizer）で短い円柱に切断
し、ペレットに丸める。その後湿潤ペレット丸剤を流動
層造粒機で乾燥させる。
【００６２】こうして得られたペレットをカプセル製造
機でサイズ０の硬質ゼラチンカプセル中に５９９ｍｇま
で充填することができる。カプセル１個はＲ−チオクト
酸２００ｍｇに相応するＲ−チオクト酸のトロメタモー
ル塩３１７．４ｍｇを含有する。
【００６３】例１２： チオクト酸１００ｍｇに相応するチオクト酸のトロメタ
モール塩１５８．７ｍｇを有する硬質ゼラチンカプセル チオクト酸のトロメタモール塩１５８．７ｇを微晶質セ
ルロース１０７．５ｇ、高分散二酸化珪素１．３ｇ及び
ステアリン酸マグネシウム２．５ｇと混合する。混合物
各々２７０ｍｇを硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【００６４】例１３： チオクト酸２００ｍｇに相応するチオクト酸のナトリウ
ム塩２２１ｍｇを有する耐胃液性錠剤 チオクト酸のナトリウム塩２２１ｇ、ラクトース一水和
物１００ｇ、微晶質セルロース１００ｇ、とうもろこし
澱粉２１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ及び高
分散二酸化珪素２．５ｇを混合し、混合物を重量４５０
ｍｇ及び直径１１ｍｍの両凸錠剤に圧縮成形する。
【００６５】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（市販名：ＨＰ５５、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ）２ｇを
無水エタノール２０ｇ及び塩化メチレン３０ｇから成る
混合物中に溶解させる。溶液を常法で流動層−塗布機で
錠剤に噴霧するが、その際、塗布機は溶剤回収用の閉鎖
循環及び窒素による不活性化を具備している。乾燥後錠
剤は米国薬局方ＸＸＩＩの指針により耐胃液性に関して
試験するが、その際、試験液体として０．１ＮＨＣｌを
３７℃で使用する。前記溶液を錠剤に耐胃液性が得られ
るまで十分に噴霧し、乾燥させる。
【００６６】例１４： チオクト酸２００ｍｇを有する耐胃液性錠剤 チオクト酸２００ｇをラクトース一水和物１００ｇ、微
晶質セルロース１００ｇ、とうもろこし澱粉２０ｇと混
合し、混合物を精製水６０ｇ中のポリビドンＫ２５ ５
ｇの溶液で湿潤する。所望により、顆粒可能な材料を得
るために精製水で後湿潤し、得られた材料をメッシュ幅
２ｍｍの篩で顆粒にする。乾燥後、顆粒をメッシュ幅１
ｍｍの篩に通し、ステアリン酸マグネシウム５ｇ並びに
高分散性二酸化珪素２．５ｇと混合する。混合物を重量
４３２．５ｍｇ及び直径１１ｍｍの両凸錠剤に圧縮成形
する。
【００６７】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（市販名：ＨＰ５５、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ）２ｇを
無水エタノール２０ｇ及び塩化メチレン３０ｇの混合物
中に溶解させる。溶液を常法で流動層−塗布機で錠剤に
噴霧するが、その際、塗布機は溶剤回収用の閉鎖サイク
ル及び窒素による不活性化手段を具備している。
【００６８】乾燥後錠剤は米国薬局方ＸＸＩＩの指針に
より耐胃液性に関して試験するが、その際試験液体とし
て０．１ＮＨＣｌを３７℃で使用する。前記溶液を錠剤
に耐胃液性が得られるまで十分に噴霧し、乾燥させる。
【００６９】例１５： チオクト酸６００ｍｇに相応するチオクト酸のナトリウ
ム塩６６３ｍｇを有する錠剤 チオクト酸のナトリウム塩１３２６ｇを微晶質セルロー
ス２００ｇ、とうもろこし澱粉５２ｇ、高分散二酸化珪
素８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１４ｇと混合し、
混合物を重量８００ｍｇの卵形−錠剤に圧縮成形する。
【００７０】錠剤は、引き続き常法で胃液に可溶性の又
は胃液透過性の又は例１３による耐胃液性の被覆を有す
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/16 Ｕ 9/22 Ｂ 9/28 Ｃ 9/48 Ｓ (72)発明者 マティアス リッシャー ドイツ連邦共和国 マインタール トーマ ス−マン−シュトラーセ 22 (72)発明者 ヴェルナー ザルリキオティス ドイツ連邦共和国 フランクフルト ロー トリントシュトラーセ 56

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カルシウム塩、アルミニウム塩並びにア
    ミノ酸塩を除いて、チオクト酸の生理的に認容性の固体
    塩を０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で含有することを特徴
    とする、経口適用のための服用形。
  2. 【請求項２】 チオクト酸を含有することを特徴とす
    る、経口適用のための耐胃液性服用形。
  3. 【請求項３】 チオクト酸の生理的に認容性の塩を含有
    することを特徴とする、経口適用のための耐胃液性服用
    形。
  4. 【請求項４】 錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠又は顆粒
    であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれ
    か１項に記載の服用形。
  5. 【請求項５】 Ｒ−チオクト酸の固体塩を含有すること
    を特徴とする、服用形。
  6. 【請求項６】 Ｒ−チオクト酸の固体塩を常用の賦形
    剤、助剤及び／又は希釈剤と一緒に含有することを特徴
    とする、請求項５に記載の服用形。
  7. 【請求項７】 造塩剤として、塩基、アルカリ金属又は
    アルカリ土類金属、同水酸化物、水酸化アンモニウム、
    塩基性アミノ酸、例えばオルニチン、シスチン、メチオ
    ニン、アルギニン及びリジン、式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3［式
    中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なるものであり、
    水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−オキシア
    ルキルを表わす］のアミン、Ｃ−原子数２〜６のアルキ
    レン鎖を有するアルキレンジアミン、例えばエチレンジ
    アミン、ヘキサメチレンテトラミン、ピロリドン、モル
    ホリン；Ｎ−メチルグルカミン、クレアチン及びトロメ
    タモールを使用することを特徴とする、請求項１から６
    までのいずれか１項又は数項に記載の服用形。
  8. 【請求項８】 医薬又は食品添加物として使用すること
    を特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項又は
    数項に記載の服用形。
JP7244884A 1994-09-22 1995-09-22 経口適用のための服用形 Pending JPH08104629A (ja)

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