JPH07196607A

JPH07196607A - アニソマイシン誘導体およびそれを含有する抗癌剤、抗真菌剤、および抗原虫剤

Info

Publication number: JPH07196607A
Application number: JP1722994A
Authority: JP
Inventors: Yukio Iino; 幸生飯野; Koji Osumi; 幸治大角; Hisashi Tsuji; 尚志辻; Masato Ishii; 真人石井; Yoshihiro Morinaga; 芳弘森永; Kazuo Oishi; 和夫大石
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-14
Publication date: 1995-08-01

Abstract

(57)【要約】【目的】生体内で安定で、強い殺細胞活性を有するアニ
ソマイシン誘導体及びそれを含有する治療効果の高い抗
癌剤、抗真菌剤及び抗原虫剤を提供すること。【構成】一般式（Ｉ）で表されるアニソマイシン誘導体
またはその塩、ならびにそれを含有する抗癌剤、抗真菌
剤、および抗原虫剤。【化１】式中Ｒは水素原子またはＣ１〜１８のアシル基を、Ｘは
−ＣＯＮＲ¹Ｒ²（基中、Ｒ¹ 、Ｒ² は水素原子、置換基
を有してもよいＣ１〜６の鎖状もしくは環状アルキル
基、または置換基を有してもよいフェニル基を表す。）
で表わされるカルバモイル基を、または−ＣＨ₂Ｒ³（基
中、Ｒ³ は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、または置
換基を有してもよいＣ１〜６のアルコキシ基を表す。）
で表わされるアルキル基を表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規アニソマイシン誘導
体及びこれらの化合物を有効成分とする抗癌剤、抗真菌
剤、および抗原虫剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アニソマイシンは放線菌により生産され
る下記の構造を有する抗生物質で、蛋白合成阻害作用に
基づく強い殺細胞活性を有することが知られている(J.B
iol.Chem.、242巻、3226頁、1967年）。

【化２】

【０００３】アニソマイシンまたはその誘導体を抗癌
剤、抗真菌剤、抗原虫剤等に応用する試みがなされ、例
えば特開昭６２−８９６５９号公報にはアニソマイシン
の３位及び４位アシルオキシ置換体の抗癌作用に関する
記述がある。しかしこれらの誘導体はin vitroでの強い
殺細胞活性に比べin vivo での効果が低く、医薬品とし
て実用化されるに至ってない。

【０００４】

【発明が解決使用とする課題】本発明の目的は、生体内
において強い殺細胞活性を有する新規アニソマイシン誘
導体を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはアニソマイ
シンのin vivo での抗腫瘍効果の低さに疑問を持ち、検
討を行ったところ、アニソマイシンが血液中では非常に
不安定であり、速やかに加水分解されて脱アセチル化が
起こり、活性が失われることを見いだした。この不安定
性に関しては前記公報記載の化合物においても解決され
ていない。本発明者らはこの課題を解決するべく鋭意検
討を重ねた結果、アニソマイシンの３位のアセチルエス
テル基をカルバミン酸エステルまたはエーテル基に変換
し、さらに４位の水酸基を修飾した下記一般式（Ｉ）で
表わされる化合物が、アニソマイシンと比較して血液中
で安定で、かつ強い活性を持つことを見いだした。

【０００６】

【化３】式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜１８のアシル
基を、Ｘは −ＣＯＮＲ¹Ｒ² （基中、Ｒ¹ 、Ｒ² は水素原子、置換基を有してもよい
炭素原子数１〜６の鎖状もしくは環状アルキル基、また
は置換基を有してもよいフェニル基を表す。）で表わさ
れるカルバモイル基を、または −ＣＨ₂Ｒ³ （基中、Ｒ³ は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基、または置換基を有してもよい炭素原子数１〜６の
アルコキシ基を表す。）で表わされるアルキル基を表
す。

【０００７】上記式中、Ｒで表わされるアシル基として
は炭素原子数１〜１８の飽和または不飽和のアシル基で
あって、これらは直鎖であっても分岐鎖であってもよ
く、また環状であってもよい。

【０００８】Ｘとしては、例えばカルバモイル、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモ
イル、（３−フェニルプロピル）カルバモイル、シクロ
プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−
ヒドロキシエチル）カルバモイル、（２−ジメチルアミ
ノエチル）カルバモイル、（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルバモイル、フェニルカルバモイル等の置換基を
有していてもよいカルバモイル基または例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等のアルキル基もし
くは例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ペントキシメチル、ヘキソ
キシメチル、２−メトキシエトキシメチル等の置換基を
有していてもよいアルコキシアルキル基等があげられ
る。

【０００９】本発明に係るアニソマイシン誘導体の代表
例を以下に示す。３−Ｏ−カルバモイル−デアセチルア
ニソマイシン、３−Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチ
ルアニソマイシン、３−Ｏ−エチルカルバモイル−デア
セチルアニソマイシン、３−Ｏ−プロピルカルバモイル
−デアセチルアニソマイシン、３−Ｏ−（３−フェニル
プロピル）カルバモイル−デアセチルアニソマイシン、
３−Ｏ−シクロプロピルカルバモイル−デアセチルアニ
ソマイシン、３−Ｏ−ジメチルカルバモイル−デアセチ
ルアニソマイシン、３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）
カルバモイル−デアセチルアニソマイシン、３−Ｏ−
（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル−デアセチ
ルアニソマイシン、３−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルバモイル−デアセチルアニソマイシン、３−
Ｏ−フェニルカルバモイル−デアセチルアニソマイシ
ン、４−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチルカルバモイル−
デアセチルアニソマイシン、４−Ｏ−ヘプタノイル−３
−Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイシ
ン、４−Ｏ−オクタデカノイル−３−Ｏ−メチルカルバ
モイル−デアセチルアニソマイシン、４−Ｏ−アセチル
−３−Ｏ−カルバモイル−デアセチルアニソマイシン、
４−Ｏ−ヘキサノイル−３−Ｏ−カルバモイル−デアセ
チルアニソマイシン、４−Ｏ−ヘプタノイル−３−Ｏ−
カルバモイル−デアセチルアニソマイシン、４−Ｏ−ド
デカノイル−３−Ｏ−カルバモイル−デアセチルアニソ
マイシン、４−Ｏ−オクタデカノイル−３−Ｏ−カルバ
モイル−デアセチルアニソマイシン、３−Ｏ−メチル−
デアセチルアニソマイシン、３−Ｏ−エチル−デアセチ
ルアニソマイシン、３−Ｏ−メトキシメチル−デアセチ
ルアニソマイシン、３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）
メチル−デアセチルアニソマイシン等が挙げられる。

【００１０】なお、これらの化合物は酸付加塩の形態で
もよく、そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等
の有機酸塩が挙げられる。

【００１１】本発明の化合物の製造法は種々考えられる
が、以下にその好ましい製造例について説明する。化３
においてＸが−ＣＯＮＲ¹Ｒ²（基中、Ｒ¹、Ｒ²前記と同
じである。）で表される化合物は、下記に示すスキーム
にしたがいアニソマイシン（式１）から製造することが
できる。

【００１２】

【化４】式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を示し、Ｒ⁴ および
Ｒ⁵ は保護基を表わし、Ｒ⁶ はカルボニル置換基を表わ
す。

【００１３】すなわち、アニソマイシン（１）をベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基など
の一般的なアミノ基の保護基などにより１位窒素を保護
し、さらにｔ−ブチルジメチルシリル基など一般的なア
ルコールの保護基などにより４位水酸基を保護した後、
３位アセチル基を加水分解して中間体化合物（４）を得
る。その後、クロロ炭酸フェニル、カルボニルジイミダ
ゾール等のカルボニル基導入試薬を用いてカルボニル化
（５）し、さらにアミンを反応させることにより化合物
（６）を得る。その後４位の保護基を除去し、要すれ
ば、この水酸基を酸塩化物、酸無水物等のアシル化剤を
用いてアシル化を行い、さらに窒素上の保護基を除去す
ることにより目的化合物（９）が得られる。また式４で
表される化合物とイソシアナートとの反応により直接化
合物（６）に導く方法も可能である。

【００１４】化３でＸが−ＣＨ₂Ｒ³（基中、Ｒ³ は前記
と同じ意味である。）で表される化合物は、下記に示す
スキームにしたがい前記中間体化合物（４）から製造す
ることができる。

【００１５】

【化５】式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＲおよびＸは前記と同じ意味である。

【００１６】すなわち、前記中間体化合物（４）の３位
の水酸基をアルキルハロゲン化物等を用いてアルキル化
し、さらに４位の保護基を除去して化合物（１１）とす
る。その後、要すれば、この４位水酸基を酸塩化物、酸
無水物等のアシル化剤を用いてアシル化を行い、さらに
窒素上の保護基を除去して目的化合物（１３）が得られ
る。

【００１７】このようにして得られた本発明の化合物
は、血液中で安定でかつ強い活性を有し、治療効果の高
い抗癌剤、抗真菌剤および抗原虫剤として有用である。

【００１８】本発明の化合物を抗癌剤、抗真菌剤および
抗原虫剤として使用する場合、静脈内投与、経口投与、
経皮投与、点眼投与することができる。投与量は投与す
る患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常
１〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物
は、適当な製剤用担体と混合して調整した抗癌剤、抗真
菌剤および抗原虫剤組成物として投与される。

【００１９】製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙
げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ
糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カ
ルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチル
セルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ
安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビア
ゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性
剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フ
ェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステ
ル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じ
て、本発明の化合物と混合して使用される。

【００２０】本発明の抗癌剤、抗真菌剤および抗原虫剤
組成物中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の
形によって大きく変動し、特に限定されるものではない
が、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量
％、好ましくは１〜１００重量％である。

【００２１】

【実施例】次に実施例により詳細に本発明を説明する
が、本発明がこれらに限定されるものではない。

【００２２】実施例１３−Ｏ−メチルカルバモイル−
デアセチルアニソマイシン（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ
₃）の製造工程１４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−アニソマイシンの製造アニソマイシン３ｇ(11.3mmol)をテトラヒドロフラン70
mlに溶解し、炭酸ナトリウム1.32ｇ(12.4mmol)の水溶液
(12ml)を加え、氷冷攪拌しながら塩化炭酸ベンジルの30
〜35％トルエン溶液を7.1ｇ(12.5〜14.5mmol)滴下し、
さらに室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後ジ
クロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮を行い、これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラ
フを用いて精製し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−アニソ
マイシン4.51ｇを得た。これをジメチルホルムアミド50
mlに溶解し、イミダゾール6.15ｇ、塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリル5.1ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応
液に水150mlを加え酢酸エチル：ヘキサン＝１：５の混
合溶媒50mlを３回用いて抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮を行い、これをシリカゲル中圧液体カラム
クロマトグラフを用いて精製し４−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−アニソマイシ
ン6.15ｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.08 (6H, s), 0.82 (9H, s), 2.08
(3H, s), 2.83-3.20 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J=11.2,
4.1 Hz), 3.40-3.47 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.85-3.
95 (1H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.76-4.90 (1H, m),
5.19 (2H, broads), 6.75-6.85 (2H, broad), 6.97 (1
H, broad d), 7.08 (1H, broad d), 7.30-7.41 (5H, m) MS(FD) m/z 513 (M⁺)

【００２３】工程２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−デアセチルアニソマイ
シンの製造４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−アニソマイシン6.15ｇをメタノール50ml、水
10ml混合溶媒に溶解し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム
水溶液6.78mlを加え室温で１時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジクロロメ
タンで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して４
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−デアセチルアニソマイシン5.17ｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.08 (6H, s), 0.82 (9H, s), 2.83
-3.10 (2H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.45-3.55 (1H,
m), 3.79 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.10-4.23 (2
H, m), 5.18 (2H, broad s), 6.75-6.85 (2H, broad),
7.04-7.44 (7H, m) MS(FD) m/z 471 (M⁺)

【００２４】工程３４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−Ｏ−フェニルオキ
シカルボニル−デアセチルアニソマイシンの製造４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−デアセチルアニソマイシン5.17ｇ(11mmol)を
100mlのベンゼンに溶解しピリジン２ml(25mmol)とクロ
ロギ酸フェニル2.35ｇ(15mmol)を加え室温で２時間攪拌
した。反応液を濾過後減圧濃縮し粗生成物を得、これを
酢酸エチル100mlに溶解後ｐＨ２の塩酸で２回洗浄し、
さらに溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後にシリ
カゲルカラムクロマトグラフで精製して４−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
Ｏ−フェニルオキシカルボニル−デアセチルアニソマイ
シンを6.28ｇ(10.6mmol)得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.08 (6H, s), 0.82 (9H, s), 2.91
(1H, dd, J=13.6, 9.3Hz), 3.00-3.40 (2H, m), 3.44
(1H, dd, J=11.2 4.1 Hz), 3.52 (1H, dd, J=11.2, 5.3
Hz), 3.79 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 4.40-4.52
(1H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 5.20 (2H, broad s), 6.
75-6.85 (2H, m), 7.04-7.44 (12H, m) MS(FD) m/z 591 (M⁺)

【００２５】工程４４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−Ｏ−メチルカルバ
モイル−デアセチルアニソマイシンの製造４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−Ｏ−フェニルオキシカルボニル−デアセ
チルアニソマイシン1.18ｇをジメチルホルムアミド35ml
に溶解し、40％メチルアミン水溶液1.5mlを加え60℃で3
0分間攪拌した。反応液に酢酸エチル200ml、ヘキサン2
0mlを加え抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮
後シリカゲル中圧液体クロマトグラフで精製し４−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイ
シン1.05ｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= -0.02 (6H, s), 0.80 (9H, s), 2.8
0 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.80-2.92 (1H, broad), 3.37
(1H, dd, J=11.4, 4.2 Hz), 3.42 (1H, dd, J=11.4, 5.
4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.93 (1H, broad q, J=4.7 Hz),
4.32-4.41 (1H, broad), 4.62-4.80 (1H, broad), 4.7
0-4.80 (1H, broad), 5.10-5.20 (2H, broad), 6.72-6.
80 (2H, broad), 6.90-6.99 (1H, broad), 7.04-7.11
(1H, broad),7.30-7.40 (5H, m) MS(FD) m/z 528 (M⁺)

【００２６】工程５Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイシンの
製造上記生成物をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷下
フッ化テトラブチルアンモニムの１規定テトラヒドロフ
ラン溶液10mlを加えて40分攪拌した。反応後酢酸を１ml
加え減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル中圧液体カラ
ムクロマトグラフを用いて精製し、Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニ
ソマイシン0.75ｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.81 (3H, d, J=4.8Hz), 2.80-3.15
(2H, m), 3.36-3.45 (1H, broad), 3.48-3.58 (1H,
m), 3.78 (3H, s), 3.96-4.08 (1H, broad), 4.43(1H,
q, J=6.0 Hz), 4.78-4.86 (2H, m), 5.04-5.20 (2H, br
oad), 6.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.90-7.10 (2H, broa
d), 7.30-7.40 (5H, m) MS(FAB) m/z 415 (MH⁺)

【００２７】工程６３−Ｏ−メチルカルバモイル−デ
アセチルアニソマイシン上記生成物をエタノール30mlに溶解し、10％パラジウム
炭素0.2ｇを加え、水素雰囲気下室温で３０分攪拌し
た。反応液を濾過後減圧濃縮し結晶を得た。これをさら
にクロロホルムで再結晶し、３−Ｏ−メチルカルバモイ
ル−デアセチルアニソマイシン0.47ｇを得た。¹ H NMR(d₆-DMSO) δ= 2.50-2.59 (2H, m), 2.59 (3H,
d, J=4.6 Hz), 2.65 (1H,dd, J=13.5, 6.8 Hz), 3.12
(1H, dd, J=11.7, 5.7 Hz), 3.31 (1H, td, J=7.2, 4.2
Hz), 3.71 (3H, s), 3.92-3.96 (1H, m), 4.54 (1H, d
d, J=4.1, 1.2 Hz), 4.90-5.10 (1H, broad), 6.82 (2
H, d, J=8.7 Hz), 7.01 (1H, q, J=4.5 Hz),7.09 (2H,
d, J=8.7 Hz) MS(FAB) m/z 281 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 281.1512
計算値(C₁₄H₂₁N₂O₄)：MH281.1502

【００２８】実施例１と同様な方法で製造した化合物を
実施例２から実施例１０に示す。

【００２９】実施例２３−Ｏ−カルバモイル−デアセ
チルアニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨ₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ＝２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１３．７，８．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ），２．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈ
ｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，
６．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝８．３，６．０，４．８Ｈｚ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝６．４，４．７，１．５Ｈｚ），４．６６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），
４．８２−４．８５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），
６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋）高分解能マススペクトル（ＦＡＢ）実測値：m/z 267.
1348 計算値(C₁₃H₁₉N₂O₄)：MH267.1345

【００３０】実施例３３−Ｏ−エチルカルバモイル−
デアセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮ
ＨＣＨ₂ＣＨ₃）¹ H NMR(d₆-DMSO) δ= 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.53-
2.62 (2H, m), 2.68 (1H,dd, J=13.2, 7.0 Hz), 3.02
(1H, quint, J=6.6 Hz), 3.14 (1H, dd, J=11.9,5.9 H
z), 3.34-3.40 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.94-3.97 (1
H, broad), 4.55 (1H, d, J=3.5 Hz), 5.02-5.14 (1H,
broad), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.15 (1H, t, J=6.0 Hz) MS(FAB) m/z 295 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 295.1677
計算値(C₁₅H₂₃N₂O₄)：MH295.1658.

【００３１】実施例４３−Ｏ−プロピルカルバモイル
−デアセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯ
ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.6
2 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=14.0, 8.8 Hz), 2.75 (1
H, dd, J=11.6, 4.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.0,5.9 H
z), 3.18 (1H, q, J=7.2 Hz), 3.42 (1H, dd, J=11.6,
6.4 Hz), 3.48-3.56 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.25 (1
H, ddd, J=6.4, 4.9, 1.4 Hz), 4.69 (1H,dd, J=4.8,
1.4 Hz), 4.96 (1H, broad t, J=6.0 Hz), 6.84 (2H,
d, J=8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz) MS(FAB) m/z 309 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 309.1813
計算値(C₁₆H₂₅N₂O₄)：MH309.1814

【００３２】実施例５３−Ｏ−（３−フェニルプロピ
ル）カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製造
（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 1.86 (2H, quint, J=7.5 Hz), 2.64
-2.70 (3H, m), 2.72 (1H, dd, J=10.8, 5.1 Hz), 2.82
(1H, dd, J=13.3, 5.6 Hz), 3.23 (1H, q, J=6.6 Hz),
3.40 (1H, dd, J=10.8, 6.7 Hz), 3.48 (1H, dt, J=8.
0, 5.2 Hz), 3.75(3H, s), 4.00-4.08 (1H, broad), 4.
23 (1H, ddd, J=6.7, 5.1, 1.4 Hz), 4.66 (1H, dd, J=
4.8, 1.4 Hz), 4.87 (1H, broad t, J=5.7 Hz), 6.83
(2H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16-7.
22 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m) MS(FAB) m/z 385 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 385.2123
計算値(C₂₂H₂₉N₂O₄)：MH385.2127.

【００３３】実施例６３−Ｏ−シクロプロピルカルバ
モイル−デアセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ
＝ＣＯＮＨＣ₃Ｈ₅）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.52-0.57 (2H, m), 0.72-0.79 (2
H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J=10.5, 5.
0 Hz), 2.76-2.88 (1H, broad), 2.95-3.10 (1H,broa
d), 3.39 (1H, dd, J=11.3, 6.8 Hz), 3.42-3.52 (1H,
m), 3.77 (3H, s),4.23 (1H, td, J=5.7, 1.5 Hz), 4.6
7 (1H, dd, J=5.2, 1.5 Hz), 5.00-5.09 (1H, broad),
6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz) MS(FAB) m/z 307 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 307.1660
計算値(C₁₆H₂₃N₂O₄)：MH307.1658

【００３４】実施例７３−Ｏ−ジメチルカルバモイル
−デアセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯ
Ｎ（ＣＨ₃）₂）¹ H NMR(d₆-DMSO) δ= 2.47-2.53 (1H, m), 2.58 (1H, d
d, J=13.5, 7.5 Hz), 2.64 (1H, dd, J=13.5, 6.9 Hz),
2.84 (3H, bs), 2.91 (3H, bs), 3.16 (1H, dd,J=11.
7, 5.8 Hz), 3.24-3.30 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.90-
3.95 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J=3.7, 1.3 Hz), 4.97-
5.01 (1H, broad), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.09 (2
H, d, J=8.5 Hz) MS(FAB) m/z 295 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 295.1661
計算値(C₁₅H₂₃N₂O₄)：MH295.1658

【００３５】実施例８３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製造
（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.66-2.78 (2H, m), 2.85 (1H, dd,
J=13.8, 5.9 Hz), 3.32-3.38 (2H, m), 3.40 (1H, dd,
J=11.2, 6.4 Hz), 3.48-3.58 (1H, m), 3.73 (2H, t,
J=5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.25 (1H, ddd, J=6.4, 4.
7, 1.4 Hz), 4.71(1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 5.51 (1H,
broad t, J=5.3 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11
(2H, d, J=8.3 Hz) MS(FAB) m/z 311 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 311.1603
計算値(C₁₅H₂₃N₂O₅)：MH311.1607

【００３６】実施例９３−Ｏ−（２−ジメチルアミノ
エチル）カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製
造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.26 (6H, s), 2.45 (2H, t, J=5.9
Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 8.3 Hz), 2.79 (1H, dd,
J=11.4, 4.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J=13.8, 6.0Hz), 3.
29 (2H, q, J=5.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J=11.4, 6.2 H
z), 3.55-3.60 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.25 (1H, dd
d, J=6.2, 4.6, 1.2 Hz), 4.70 (1H, dd, J=4.6, 1.2 H
z), 5.62 (1H, broad t, J=4.7 Hz), 6.82 (2H, d, J=
8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5 Hz) MS(FAB) m/z 338 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 338.2083
計算値(C₁₇H₂₈N₃O₄)：MH338.2080

【００３７】実施例１０３−Ｏ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルバモイル−デアセチルアニソマイシン
の製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 1.67 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.22 (6
H, s), 2.36 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.65-2.76 (2H, m),
2.84 (1H, dd, J=14.0, 5.9 Hz), 3.28 (2H, q, J=6.1
Hz), 3.40 (1H, dd, J=11.2, 6.7 Hz), 3.45-3.54 (1H,
m), 3.79 (3H, s), 4.23 (1H, ddd, J=6.7, 5.4, 1.7
Hz), 4.66 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz), 5.84(1H, broad
t, J=5.1 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.12 (2H, d,
J=8.5 Hz) MS(FAB) m/z 352 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 352.2232
計算値(C₁₈H₃₀N₃O₄)：MH352.2236

【００３８】実施例１１３−Ｏ−フェニルカルバモイ
ル−デアセチルアニソマイシン（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＮＨ
Ｃ₆Ｈ₅）の製造４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−デアセチルアニソマイシン0.05ｇをベンゼン
２mlに溶解し、ピリジン0.14ｇおよびイソシアン酸フェ
ニル0.081ｇを加え室温で24時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後ジクロロメタンを加え不溶物を濾別し、シリ
カゲル薄層クロマトグラフを用いて精製し４−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３
−Ｏ−フェニルカルバモイル−デアセチルアニソマイシ
ン46ｍｇを得た。さらに実施例１の工程５、６と同様の
操作を行い、３−Ｏ−フェニルカルバモイル−デアセチ
ルアニソマイシン9ｍｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ= 2.77 (1H, dd, J=11.3,
4.7 Hz), 2.78 (1H, dd,J=13.3, 8.0 Hz), 2.90 (1H, d
d, J=13.3, 5.6 Hz), 3.46 (1H, dd, J=11.3, 6.6 Hz),
3.55 (1H, ddd, J=8.0, 5.6, 4.7 Hz), 3.79 (3H, s),
4.33 (1H, dd, J=6.6, 4.7 Hz), 4.80 (1H, d, J=4.7
Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.10 (1H,t, J=7.7 H
z), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (2H, t, J=7.7 H
z). 7.40 (2H,d, J=7.7 Hz) MS(FAB) m/z 343 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 343.1671
計算値(C₁₉H₂₃N₂O₄)：MH343.1658

【００３９】実施例１２４−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−
メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイシン（Ｒ＝
ＣＨ₃ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₃）の製造実施例１の工程４で行い得られたＮ−カルボベンジルオ
キシ−３−Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニソ
マイシン0.2ｇ(0.48mmol)をベンゼン10mlに溶解し、ジ
メチルアミノピリジン0.12ｇ(0.96mmol)および無水酢酸
0.1ｇ(0.96mmol)または塩化アセチルを加え室温で１時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフを用いて精製し４−Ｏ−アセチル−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−Ｏ−メチルカルバモイル−デ
アセチルアニソマイシンを得た。さらに実施例１の行程
５、６と同様の操作を行い、４−Ｏ−アセチル−３−Ｏ
−メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイシン0.15
ｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.04 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=1
3.4, 8.2 Hz), 2.73 (1H,dd, J=12.6, 3.8 Hz), 2.84
(3H, d, J=4.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.4, 5.4Hz),
3.36-3.44 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J=11.9, 6.2 Hz),
3.77 (3H, s), 4.73-4.81 (1H, broad), 5.06-5.11 (2
H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (2H,d, J=8.6 H
z) MS(FAB) m/z 323 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 323.1606
計算値(C₁₆H₂₃N₂O₅)：MH323.1607

【００４０】実施例１２と同様にして製造した化合物を
実施例１３から実施例１９に示す。

【００４１】実施例１３４−Ｏ−ヘプタノイル−３−
Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイシンの
製造（Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₁₃ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₃）¹ H NMR(CDCl₃) δ＝０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．２４−１．３２（６Ｈ，
ｍ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
７，８．７Ｈｚ），２．７０−２．８０（１Ｈ，
ｂｒｏａｄ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３．７，５．３Ｈｚ），３．３４−３．４３
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），３．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ），３．７０
（３Ｈ，ｓ），４．７２−４．８１（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ），５．０５−５．１０（２Ｈ，ｍ），
６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９３（ＭＨ^＋）高分解能マススペクトル（ＦＡＢ）実測値：m/z 393.
2374 計算値(C₂₁H₃₃N₂O₅)：MH393.2390

【００４２】実施例１４４−Ｏ−オクタデカノイル−
３−Ｏ−メチルカルバモイル−デアセチルアニソマイシ
ンの製造（Ｒ＝Ｃ₁₇Ｈ₃₅ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ₃）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.85 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.18-1.3
0 (28H, m), 1.43-1.53(2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.2 H
z), 2.50-2.60 (2H, m), 2.59 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.6
8 (1H, dd, J=13.3, 6.2 Hz), 3.20-3.37 (2H, m), 3.7
1 (3H, s), 4.71(1H, broad d, J=4.2 Hz), 4.86-4.91
(1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.
5 Hz) MS(FAB) m/z 547 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 547.4093
計算値(C₃₂H₅₅N₂O₅)：MH547.4111

【００４３】実施例１５４−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−
カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝
ＣＨ₃ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨ₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.04 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J=1
3.8, 8.6 Hz), 2.74 (1H,dd, J=12.5, 3.6 Hz), 2.86
(1H, dd, J=13.8, 5.6 Hz), 3.40 (1H, ddd, J=8.6, 5.
6, 4.1 Hz), 3.56 (1H, dd, J=12.5, 6.6 Hz),3.78 (3
H, s), 4.75-4.82 (2H, broad), 5.04 (1H, dd, J=4.1,
1.2 Hz), 5.09 (1H, ddd, J=6.6, 3.6, 1.2Hz), 6.84
(2H, d, J=8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz) MS(FAB) m/z 309 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 309.1457
計算値(C₁₅H₂₁N₂O₅)：MH309.1451

【００４４】実施例１６４−Ｏ−ヘキサノイル−３−
Ｏ−カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製造
（Ｒ＝Ｃ₅Ｈ₁₁ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨ₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24-1.3
4 (4H, m), 1.59 (2H, quint, J=7.3 Hz), 2.27 (2H,
t, J=7.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J=13.7, 8.2 Hz),2.77
(1H, dd, J=12.8, 3.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J=13.7, 6.
0 Hz), 3.44 (1H,ddd, J=8.2, 6.0, 4.0 Hz), 3.58 (1
H, dd, J=12.8, 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 5.01 (1H, d
d, J=4.0, 1.0 Hz), 5.06-5.12 (2H, broad), 5.11 (1
H, ddd, J=6.2, 3.4, 1.0 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.7 H
z), 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) MS(FAB) m/z 365 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 365.2089
計算値(C₁₉H₂₉N₂O₅)：MH365.2076

【００４５】実施例１７４−Ｏ−ヘプタノイル−３−
Ｏ−カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製造
（Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₁₃ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨ₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.24-1.3
2 (6H, m), 1.58 (2H, quint, J=7.2 Hz), 2.28 (2H,
t, J=7.5 Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.7, 8.7 Hz),2.72
(1H, dd, J=12.4, 3.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.7, 5.
6 Hz), 3.40 (1H,ddd, J=8.4, 5.5, 4.1 Hz), 3.56 (1
H, dd, J=12.4, 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.75-4.82 (2
H, broad), 5.04 (1H, dd, J=4.2, 1.2 Hz), 5.10 (1H,
ddd, J=6.4, 3.6, 1.2 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.6 Hz),
7.13 (2H, d, J=8.6 Hz) MS(FAB) m/z 379 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 379.2235
計算値(C₂₀H₃₁N₂O₅)：MH379.2233

【００４６】実施例１８４−Ｏ−ドデカノイル−３−
Ｏ−カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製造
（Ｒ＝Ｃ₁₁Ｈ₂₃ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨ₂）¹ H NMR(CDCl₃) δ＝０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．２０−１．３５（１６Ｈ，
ｂｒｏａｄｓ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．５，８．２Ｈｚ），２．８３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０
Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．
２，６．０，４．０Ｈｚ），３．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７８−４．８８
（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），５．０４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，１．０Ｈｚ），５．１２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１，１．０
Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）高分解能マススペクトル（ＦＡＢ）実測値：m/z 449.
3013 計算値(C₂₅H₄₁N₂O₅)：MH449.3017

【００４７】実施例１９４−Ｏ−オクタデカノイル−
３−Ｏ−カルバモイル−デアセチルアニソマイシンの製
造（Ｒ＝Ｃ₁₇Ｈ₃₅ＣＯ；Ｘ＝ＣＯＮＨ₂）¹ H NMR(d₆-DMSO) δ= 0.85 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.16-
1.30 (28H, broad), 1.42-1.54 (2H, m), 2.26 (2H, t,
J=7.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J=12.4, 3.1 Hz), 2.58 (1
H, dd, J=13.6, 7.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J=13.6, 6.6
Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=12.4, 6.3
Hz), 3.71 (3H, s), 4.68 (1H, dd, J=4.3,1.5 Hz), 4.
88 (1H, ddd, J=6.3, 3.1, 1.5 Hz), 6.57-6.67 (2H, b
road), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7
Hz) MS(FAB) m/z 533 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 533.3954
計算値(C₃₁H₅₃N₂O₅)：MH533.3954

【００４８】実施例２０３−Ｏ−メチル−デアセチル
アニソマイシン（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₃）の製造実施例１で得られた４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−デアセチルアニソマイシ
ン（式１）0.07ｇ(0.15mmol)をジメチルホルムアミド3.
5mlに溶解し、60％水素化ナトリウム9ｍｇ(0.02mmol),
ヨウ化メチル0.02ml(0.3mmol)を加え室温で１時間半攪
拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマト
グラフを用いて精製し４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−Ｏ−メチル−デア
セチルアニソマイシンを得た。さらに実施例１の行程
５，６と同様の操作を行い、３−Ｏ−メチル−デアセチ
ルアニソマイシン6ｍｇを得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.69 (1H, d, J=12.2, 2.9 Hz), 2.
73-2.79 (1H, m), 2.80(1H, dd, J=12.2, 7.5 Hz), 2.8
6 (1H, dd, J=13.4, 7.7 Hz), 3.28-3.36 (1H,m), 3.38
(3H, s), 3.47 (1H, dd, J=12.5, 6.2 Hz), 3.80 (3H,
s), 4.28 (1H,m), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (2
H, d, J=8.7 Hz) MS(FAB) m/z 238 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 238.1443
計算値(C₁₃H₂₀NO₃)：MH238.1449

【００４９】実施例２０と同様にして製造した化合物を
実施例２１から実施例２３に示す。

【００５０】実施例２１３−Ｏ−エチル−デアセチル
アニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂ＣＨ₃）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 1.20-1.28 (3H, m), 2.80-2.95 (2
H, m), 3.37-3.60 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.58-3.70
(2H, m), 3.78 (3H, s), 4.02 (1H, m), 4.28 (1H, m),
6.83 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz) MS(FAB) m/z 252 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 252.1600
計算値(C₁₄H₂₂NO₃)：MH252.1609

【００５１】実施例２２３−Ｏ−メトキシメチル−デ
アセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂Ｏ
ＣＨ₃）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.50-2.78 (3H, m), 2.84 (1H, dd,
J=13.5, 6.3 Hz), 3.37(3H, s), 3.32-3.50 (1H, m),
3.68 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.59 (1
H, d, J=6.9 Hz), 4.72 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.81 (2H,
d, J=8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz) MS(FAB) m/z 268 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 268.1549
計算値(C₁₄H₂₂NO₄)：MH268.1561

【００５２】実施例２３３−Ｏ−（２−メトキシエト
キシ）メチル−デアセチルアニソマイシンの製造（Ｒ＝
Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）¹ H NMR(CDCl₃) δ= 2.69 (1H, d, J=11.3, 5.8 Hz), 2.
71 (1H, dd, J=12.7, 7.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J=13.9,
6.0 Hz), 3.40 (3H, s), 3.41-3.62 (4H, m), 3.72-3.
82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.86-4.05 (1H, m), 4.28
(1H, ddd, J=8.5,6.0, 2.5 Hz), 4.61 (1H, d, J=6.9 H
z), 4,81 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.83 (2H,d, J=8.7 Hz),
7.14 (2H, d, J=8.7 Hz) MS(FAB) m/z 312 (MH⁺) 高分解能マススペクトル(FAB) 実測値：m/z 312.1811
計算値(C₁₆H₂₆NO₅)：MH312.1813

【００５３】試験例１アニソマイシン誘導体のラット
血漿中での安定性の測定本発明化合物のラット血漿中での安定性を検討するた
め、半減期を測定した。測定は被験化合物約０．２５ｍ
ｇをラット血漿１５０μｌに溶解後３７℃でインキュベ
ートし、一定時間後にサンプリングを行いＨＰＬＣを用
いてアニソマイシン誘導体の残量を定量し、半減期を求
めた。結果を表１に示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】試験例２アニソマイシン誘導体のＦＭ３
Ａ培養細胞増殖阻害活性の測定本発明化合物のマウス乳ガン由来培養細胞ＦＭ３Ａに対
する増殖阻害活性を調べた。９６穴マイクロプレートの
各ウエルに１０％牛胎児血清を含むダルベッコ変法イー
グル培地に懸濁した１×１０⁵ 個／ｍｌのＦＡ３Ａを５
０μｌづつ添加し、所定濃度の被験化合物濃度における
生存細胞数よりＩＣ₅₀（５０％増殖阻害濃度）を算出し
表２に示した。

【００５６】

【表２】

【００５７】試験例３アニソマイシン誘導体の抗真菌
活性の測定本発明化合物の各種真菌に対する成長阻害活性を調べ
た。６穴マイクロプレートの各ウエルに、あらかじめ調
製した被験化合物の溶液を０．３ｍｌずつ加え、これに
滅菌溶解したポテトデキストロース寒天培地（約５０℃
に保温）を２．７ｍｌ加えよく混合し固化させた。次に
試験菌の懸濁液（酵母菌は約１０⁵ 細胞／ｍｌ、糸状菌
は約１０⁴ 胞子／ｍｌ）から５μｌずつ上記寒天培地に
接種し、２５℃で７日間培養した。試験菌の生育を観察
し、生育が完全に抑えられる最小濃度（ＭＩＣ値）を求
めた。なお、被験化合物はジメチルスルホキシドで１ｍ
ｇ／ｍｌに調製した後、蒸留水で希釈して用いた。結果
を表３に示した。

【００５８】

【表３】

【００５９】試験例４アニソマイシン誘導体のin viv
o 抗腫瘍効果一群５匹のＣＤＦ１マウスに白血病腫瘍細胞Ｐ３８８を
１×１０⁶ 個腹腔内に移植し、翌日より１０日間、１日
１回ずつ１０ｍｇ／ｋｇの検体をジメチルスルホキシド
と生理食塩水を等量含む溶液０．２ｍｌに溶解し、これ
をマウスに強制投与した。生存日数延長率（ＩＬＳ）を
次式により求めた。

【数１】Ｔ：検体投与群の死亡に至るまでの日数（投与開始日を
１日目とする）Ｃ：コントロール群の死亡に至るまでの日数（投与開始
日を１日目とする）

【００６０】

【表４】

【００６１】

【発明の効果】本発明の化合物はアニソマイシンと比較
して血漿中で分解されにくく、安定性がきわめて高い。
また培養癌細胞に対する毒性はアニソマイシン同様に強
く，また抗真菌活性も有しており、抗癌剤、抗真菌剤、
抗原虫剤としてきわめて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者石井真人神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者森永芳弘神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者大石和夫神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされるアニソマ
イシン誘導体またはその塩。【化１】式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜１８のアシル
基を、Ｘは −ＣＯＮＲ¹Ｒ² （基中、Ｒ¹ 、Ｒ² は水素原子、置換基を有してもよい
炭素原子数１〜６の鎖状もしくは環状アルキル基、また
は置換基を有してもよいフェニル基を表す。）で表わさ
れるカルバモイル基を、または −ＣＨ₂Ｒ³ （基中、Ｒ³ は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、または置換基を有してもよい炭素原子数１〜６個の
アルコキシ基を表す。）で表わされるアルキル基を表
す。
【請求項２】Ｒが水素原子、Ｘが−ＣＯＮＲ¹Ｒ²であ
る請求項１記載のアニソマイシン誘導体またはその塩。
【請求項３】Ｒが水素原子、Ｘが−ＣＨ₂Ｒ³である請
求項１記載のアニソマイシン誘導体またはその塩。
【請求項４】Ｒが炭素原子数１〜１８のアシル基、Ｘ
が炭素原子数１〜６のアルキル基で置換されてもよいカ
ルバモイル基である請求項１記載のアニソマイシン誘導
体またはその塩。
【請求項５】請求項１〜４いずれか記載のアニソマイ
シン誘導体を有効成分とする抗癌剤。
【請求項６】請求項１〜４いずれか記載のアニソマイ
シン誘導体を有効成分とする抗真菌剤。
【請求項７】請求項１〜４いずれか記載のアニソマイ
シン誘導体を有効成分とする抗原虫剤。