JPH08504795A

JPH08504795A - エトポシド誘導体、それらの製造法、医薬品としての使用および抗癌治療を目的とした医薬品を製造するための使用

Info

Publication number: JPH08504795A
Application number: JP6514867A
Authority: JP
Inventors: ロバン，ジャン‐ピエール; キース，ロベール; アンベール，ティエリ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1996-05-21
Also published as: DK0675895T3; DE69312512D1; US5643885A; FR2699535B1; WO1994014829A1; FR2699535A1; GR3025050T3; CA2152270A1; ES2107174T3; EP0675895A1; ATE155791T1; DE69312512T2; EP0675895B1

Abstract

(57)【要約】一般式（I）の化合物。ここで、Ｒ′は水素原子または基Ｒであり、Ｒはアシル残基である。本発明は、前記化合物の製造法、この化合物の薬剤としてのおよび癌治療のための薬剤の製造における使用にも関する。この化合物を含んでなる医薬組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】エトポシド誘導体、それらの製造法、医薬品としての使用および抗癌治療を目的とした医薬品を製造するための使用本発明は、エトポシド誘導体、それらの製造法、および抗癌医薬品としてのそれらの使用に関する。エトポシドａおよびその誘導体の幾つか、例えばテニポシドｂａＲ＝ＣＨ₃ ｂＲ＝２−チエニルは、ヒトの臨床医薬に有用な抗腫瘍作用を有することが知られている。それらは、一方では天然原料、特にポドフィロトキシンから誘導され、他方では、グリコシル化部分、特に４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノースから誘導される。エトポシドの合成については、米国特許ＵＳ−Ａ−３，５２４，８４４号明細書に記載されている。これは、多くの刊行物の主題ともなってきた（J．Med．Ch em.，（1971），14，936；J．Org．Chem.，（1981），46，2826、更に最近では、Heterocycles（1991），32，859；Tetrahedron（1991），47，4675； Synthes is（1991），275）。エトポシドおよびそのアナログ体であるテニポシドは、多くの癌性腫瘍および急性白血病を治療するための医薬品として市販されている。これらの医薬品の主要な欠陥は、これらが白血球減少または血小板減少など多数の望ましくない副作用を生じることである。多数のエトポシド誘導体が、文献、特に特許出願ＥＰ−Ａ−０，４０１，８００号明細書、ＥＰ−Ａ−０，４６１，５５６号明細書、ＥＰ−Ａ−０，４５５，１５９号明細書、ＥＰ−Ａ−０，４３３，６７８号明細書、ＥＰ−Ａ−０，３５８，１９７号明細書、ＥＰ−Ａ −０，４１５，４５３号明細書、ＥＰ−Ａ−０，３２０，９８８号明細書、ＥＰ −Ａ−０，４２３，７４７号明細書、ＥＰ−Ａ−０，３９４，９０７号明細書、またはＥＰ−Ａ−０，４４５，０２１号明細書に提案されている。これらの誘導体の幾つかは、エトポシドの合成における中間生成物として記載されている。実際に、幾つかのエトポシド誘導体は抗癌作用が改良され、しかも毒性が低下して、これらの生成物を医薬品として長期に亙って投与することができることを意外にも見出した。従って、本発明は、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可能な塩に関する。ここで、Ｒ′は、水素原子または基Ｒであり、Ｒは、式の基、または式Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ− のアシル残基であり、前記式中において、Ｘ、ＹおよびＺは、独立に酸素原子または硫黄原子であり、Ａは、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、特にフェニル、フェニル（線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル）およびナフチル基、並びにヒドロキシル基、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであって場合によっては塩素またはフッ素原子で過ハロゲン化されたもの、ベンジルオキシ、フェニルおよび線状若しくは分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基およびハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から選択される１〜３個の置換基で置換された前記の基、から選択されるアリール基であり、但し、Ｒ′が基Ｒであるときには、Ｒは４−フルオロフェノキシアセチル、４− ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４− メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４−フェニルフェノキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチルおよび３，４−ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される。線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル基を意味するものと理解され、これらの同じ定義はフェニルアルキルおよびアルコキシ基のアルキル残基にも適用される。一般式Ｉの化合物は、Ｒ′が水素原子であるものが選択されるのが有利である。その部分に対しては、Ｒは、好ましくはエトキシアセチル、フェノキシアセチル、４−メトキシフェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチル、４− ニトロフェノキシアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、２，４−ジクロロフェノキシアセチル、２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル、２，４，６ −トリクロロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、２−フルオロフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４−ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４−フェニルフェノキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、１− ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、および３，４−ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される。本発明は、一般式Ｉの化合物の製造法において、一般式２のグリコシル中間体を、式３の中間体（ここでＲおよびＲ′は前記に定義した通りである）と反応させ、得られた式Ｉの化合物のフェノール官能基を適宜脱保護することを特徴とする方法にも関する。本発明による化合物および式２および３の中間体であって、Ｒがフェノキシアセチル基であり、Ｒ′が水素原子またはベンジルオキシカルボニル基であるものの合成の一般的工程図を、後記に示す。式Ｉの化合物の総ての合成は、この工程図に示したものを基にして作ることができることは当然である。この工程図を解釈するのに、フェノキシアセチル基は一般的には前記に定義した総ての基Ｒを意味するものと理解される。Ｚも、ベンジルオキシカルボニル基を表すのに用いられる。用いた合成法は、４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースのアノマー性ヒドロキシルをベンジルオキシカルボニル（Ｚ）で保護した後、２および３位の２個のアルコール官能基をフェノキシアセチル残基でエステル化して、保護されたグリコシル中間体を得て、次いで、これを常法によりＰｄ／Ｃの存在下にて接触水素化することによって脱保護することからなっている。これらの誘導体の製造は、更に特許出願ＥＰ−Ａ−０，４４５，０２１号明細書にも記載されている。これらの中間体を、つぎに、４′位のフェノールがＺによって保護された４′ −デメチルエピポドフィロトキシン誘導体と縮合させるが、この誘導体の製造は、特に特許出願ＥＰ−Ａ−０，４０１，８００号明細書に記載されている。縮合は、塩素化炭化水素、特に塩化メチレン中でＢＦ3エーテラート（etherate）などのルイス酸の存在下にて−２０℃付近の低温で行い、Ｒ′がベンジルオキシカルボニル基である一般式Ｉの誘導体を得る。グリコシル中間体にアノマー性ヒドロキシル官能基があると、得られる生成物の立体化学およびそれを制御する問題が常に生じる。本発明による方法により、望ましくないαアノマーのフラクションが最小限になり、本発明による化合物が直接得られ、続いて精製する必要もない。Ｒ′が水素原子である本発明による化合物を得る最終段階は、Ｐｄ／Ｃの存在下にて室温での接触水素化により常法により行われる。一般式Ｉの化合物の下記の例により、本発明を例示することができるが、本発明の範囲を制限しようとするものではない。例１４′−フェノキシアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］−エピポドフィロトキシンの合成乾燥したジクロロメタン（１８リットル）中に、４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシン（３ｋｇ、５．６２モルに相当）、および２，３−ビス（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β −Ｄ−グルコース（３．２ｋｇ、６．７４モルまたは１．２当量に相当）を加えた。温度を−１８℃に安定化して、三フッ化ホウ素エーテラート（１．７３リットル、１４．０５モルに相当、２．５当量に相当）を徐々に加えた。反応を−１８℃で２時間行ない、薄層クロマトグラフィで観察した後、ピリジン（９１０ｍｌ、２当量に相当）を加えた。溶液を水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧にて濃縮した。粗生成物をシリカゲル（７０〜２００μ、ＭｅＯＨ（２％）／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で濾過して、蒸発させた後、非晶質白色粉末４．７３ｋｇを得た。分析的検討のため、試料を結晶化させた。結果は下記の通りである。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₅₀Ｏ₁₉ モル質量：９９０収率：８５％融点：１３２〜１３４℃ ［α°］ ²²Ｄ＝−６７°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例２４′−（２−メトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに２，３−ビス［２−（２−メトキシフェノキシ）アセチル）］−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（２−メトキシフェノキシ）アセチル）］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₆Ｈ₅₆Ｏ₂₂ モル質量：１０８０収率：７５％融点：１１３〜１１５℃ ［α°］ ²²Ｄ＝−５２°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例３４′−（４−メトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに２，３−ビス［２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル）］−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル）］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₆Ｈ₅₆Ｏ₂₂ モル質量：１０８０収率：７３％融点：１０７〜１０９℃ ［α°］²²Ｄ＝−６１°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例４４′−（２−ニトロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３ −ビス（２−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに２，３−ビス［２−（２−ニトロフェノキシ）アセチル）］ −４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび［２−（２−ニトロフェノキシ）アセチル］−｛４′，４′−デメチルエピポドフィロトキシン｝をそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₄₇Ｏ₂₅Ｎ₃ モル質量：１１２５収率：７９％融点：１３５〜１３７℃例５４′−（４−ニトロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３ −ビス（２−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに２，３−ビス［２−（４−ニトロフェノキシ）アセチル）］ −４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（４−ニトロフェノキシ）アセチル］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₄₇Ｏ₂₅Ｎ₃ モル質量：１１２５収率：８２％融点：１４３〜１４５℃ ［α°］²²Ｄ＝−７２°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例６４′−（２，４−ジクロロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２，４−ジクロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−ビス（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに２，３−ビス［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチル）］−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（２，４− ジクロロフェノキシ）アセチル］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₄₄Ｏ₁₉Ｃｌ₆ モル質量：１１９７収率：８５％融点：１１５〜１１７℃ ［α°］ ²²Ｄ＝−５１°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例７４′−（２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４− Ｏ−［２，３−ビス（２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル）−４，６− エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス［２−（２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル）］−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）アセチル）］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₄₁Ｏ₁₉Ｃｌ₉ モル質量：１３００．５収率：７５％融点：１２６〜１２８℃ ［α°］ ²²Ｄ＝−４３°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例８４′−（２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４− Ｏ−［２，３−ビス（２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル）−４，６− エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス［２−（２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）アセチル）］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₄₁Ｏ₁₉Ｃｌ₉ モル質量：１３００．５収率：８０％融点：１２０〜１２２℃ ［α°］²²Ｄ＝−１０°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例９４′−（２−フルオロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−フルオロフェノキシアセチル）−４−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス［２−（２−フルオロフェノキシアセチル） −４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−［２−（２−フルオロフェノキシ）アセチル）］−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₄₇Ｏ₁₉Ｆ₃ モル質量：１１４０収率：５７％融点：非晶質［α°］ ²²Ｄ＝−５８°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例１０４′−エトキシアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（エトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）エピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス（２−エトキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−エトキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｏ₁₉ モル質量：８４６収率：７１％融点：１９５〜１９８℃ ［α°］²²Ｄ＝−６４°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例１１４′−［２，２−（２，３−ナフチリデンジオキシ）アセチル］−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス［２，２−（２，３−ナフチリデンジオキシ）アセチル］−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス（２，２−ナフチリデンジオキシアセチル） −４，−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２，２−ナフチリデンジオキシアセチル）エピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₆₅Ｈ₅₀Ｏ₂₂ モル質量：１１８２収率：６４％融点：１５７〜１５９℃ ［α°］²²Ｄ＝−４０°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例１２４′−ベンジルチオアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（ベンジルチオアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス（２−ベンジルチオアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−ベンジルチオアセチル）−４ ′−デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₆Ｈ₅₆Ｏ₁₆Ｓ₃ モル質量：１０８０収率：４９％融点：非晶質［α°］ ²²Ｄ＝−４８°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例１３４′−フェニルチオアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェニルチオアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−（２−フェノキシアセチル）−４，−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンの代わりに、２，３−ビス（２−フェニルチオアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（２−フェニルチオアセチル）−４− デメチルエピポドフィロトキシンをそれぞれ用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得た。実験式：Ｃ₅₃Ｈ₅₀Ｏ₁₆Ｓ₃ モル質量：１０３８収率：８２％融点：非晶質［α°］ ²²Ｄ＝−６０°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）例１４４′−（４−フルオロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，一エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４， −エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−（４−フルオロフェノキシ）アセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンを用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得て、シリカカラム上でクロマトグラフィにより（溶出ＣＨ₂ Ｃｌ₃／ＭｅＯＨ９９：１）、非晶質粉末として単離した。ＩＲ（ヌジョール、ν（ｃｍ^-1）：１７５５，１５９０，１４８０，１１５０，１０８０，８２０，７２０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ，ｐｐｍ：６．９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）；６．７９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．２６（ｓ，２Ｈ，Ｈ− ２′，Ｈ−６）；５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＯＣＨＡＯ）；５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，ＯＣＨＢＯ）；５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ３−２＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２−１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２−３＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７．８Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８６（ｓ，２Ｈ，４′−ＡｒＯＣＨ₂）；４．８３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ７− ＣＨ₃＝４．９Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝５．３Ｈｚ，Ｈ−１）；４．５６（７ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ６．６Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂）；４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．３７（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ−１６，４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡ）；４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ｂ））；４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６″Ｂ）；４．１５（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢ−）；３．６６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５９（ｔ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４″−５″＝９．４５Ｈｚ，Ｈ−４ ″)；３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″−６″＝４．８Ｈｚ，Ｊ５″−４″＝９．４５Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２−３＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．２０Ｈｚ，Ｈ−２）；２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．３５（ｄ，３Ｈ，ＪＣＨ₃−７″＝５．０Ｈｚ，ＣＨ₃）。分析値Ｃ₅₃Ｈ₄₇F₃Ｏ₁₉ ＣＨ計算値、％６０．９２４．５３実測値、％５９．３４４．４２例１５４′−（４−ベンジル（フェノキシオキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン例１４と同様にして、２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４ ′−（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチルエピポドフィロトキシンを用いて、例１の操作を繰返し、所望な生成物を得て、クロマトグラフィにより非晶質粉末として単離した。ＩＲ（ヌジョール、Ｖ（ｃｍ^-1）：１７６０，１６９０，１５９０，１４９０，１２００，１０５５，７１０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ，ｐｐｍ：７．４５〜７．２２（ｍ，１５Ｈ，Ｐｈ）；６．９２〜６．７０（ｍ，１０Ｈ）；６．６８（１，１Ｈ，Ｈ−５）；６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ− ８）；６．１８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＡＯ）；５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，ＯＣＨＢＯ）；５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，Ｈ−３″）；４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，Ｈ−３″）；４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ −２″）；４．９４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂Ｏ−４′）；４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８４（ｓ，２Ｈ，ＰＨＣＨ₂Ｏ）；４．８０（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂Ｏ）；４．７７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ２−４′）；４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ４−３＝３．５Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ７″−ＣＨ₃＝５．０Ｈｚ，Ｈ −７″）；４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６Ｈｚ，Ｈ−１）；４．４７（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ−１６．５Ｈｚ，Ｊ＝３．２４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂ＣＯ）；４．３２（ｔ１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．３０（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＡｒＯＣＨβＣＯ）；４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ｂ））；４．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．２６Ｈｚ，Ｊ６″−５″＝４．７Ｈｚ，Ｈ−６″Ａ）；４．０４（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡＣＯ）；３．５６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５１（ｔ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４″−５″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″ −４″＝９．６６Ｈｚ，Ｊ５″−６″＝４．７Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２−３＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．２Ｈｚ，Ｈ−２）；２．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．２６（ｄ，３Ｈ，ＪＣＨ₃−７″＝５．０Ｈｚ，ＣＨ₃)。例１６４′−（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフエノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン例１５から得られる４′−（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン］エピポドフィロトキシン２．２７ｇを酢酸エチル２５ｍｌに溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ０．９ｇの存在下にて５０ｐｓｉで８時間水素化する。媒質を濾過して減圧蒸発させる。次いで、脱ベンジル化生成物を、シリカカラム上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ，９７：３の溶出液を用いてクロマトグラフィ処理を行い、８０％の収率に相当する１．４０ｇを得る。融点＝１６３℃。ＩＲ（ヌジョール、Ｖ（ｃｍ^-1）：３３６０，１７４５，１５００，１２００，１０７０，８２０，７１０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ，ｐｐｍ：８．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．９６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ）；６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ）；６．７４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）；６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ａｒ）；６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．４０（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＯＣＨＡＯ）；５．８４（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＢＯ）；５．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ３″−２″＝９．２Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−１″）；５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ４−３＝３．３Ｈｚ，Ｈ−４）；５．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．９Ｈｚ，Ｊ２″−３″９．４Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．８５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ₂ ＣＯ−４′）；４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ７″−ＣＨ₃＝５．０Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝５．３Ｈｚ，Ｈ−１）；４．５９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ₂ＣＯ）；４．４３（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡＣＯ）；４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ− ３ａ（Ａ））；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ− ３ａ（Ｂ））；４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６″Ａ）；４．０６（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢＣＯ）；３．６７（ｍ，ＯＣＨ₃，Ｈ−６″Ｂ，Ｈ−４″）；３．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５″）；３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２ −３＝１４．３Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．３Ｈｚ，Ｈ−２）；３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．２６（ｄ，３Ｈ，ＪＣＨ₃−７″＝５．０６Ｈｚ，ＣＨ₃）。分析値Ｃ₅₂Ｈ₅₀Ｏ₂₂ ＣＨ計算値、％６０．８２４．９１実測値、％６０．７８４．９６例１７４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン第一段階：グリコシル部分と４′位が保護されたエピポドフィロトキシン部分との縮合４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル］−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシンの合成４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシン５ｇ（９．３５ミリモル）および２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６− エチリデン−β−Ｄ−グルコース（６．６５ｇ，１．５当量，１４ミリモル）を無水のＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌに−１８℃で攪拌し、窒素雰囲気下に保持した溶液に、ＢＦ₃エーテラート（２．９ｍｌ，２．５当量）を３０分かけて加える。−１８℃で２時間攪拌した後、ピリジン３ｍｌを加えて反応を停止し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィ処理を行なうと（溶出液ＣＨ₂Ｃｌ₂）、グルコシル誘導体８．１３ｇが非晶質の状態で得られる（収率＝８８％）。第二段階：４′位の水素化分解第一段階で得られたグルコシル誘導体５ｇを無水アセトン５０ｍｌに溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇの存在下にて水素化容器に入れる。容器を水素取り入れ口にしっかり連結した後、溶液を磁石で攪拌し、水素を０．１０１３バール（０．１気圧）の過圧で導入し、攪拌を２時間継続する。触媒を濾去し、溶媒を減圧蒸発させた後、生成物４．３２ｇ（定量的収率）が非晶質の状態で得られる。分析検討を行ったところ、下記の結果を得た。ＩＲ（ヌジョール）（，ｃｍ^-1）：１７６０（Ｃ＝Ｏ），１６００，１０５０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：６．７〜７．３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ）；６．７７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５）；６．７３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）；６．４９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）；６．２４（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２′，６′）；５．９および５．６４（２Ｈ，２ｄ，ＯＣＨ₂Ｏ）；５．４３（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）；５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２″）；４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｈ−７″）；４．６０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＯ）；４．５５（１Ｈ，Ｈ−１）；４．４０および４．１８（２Ｈ，２ｄ，ＯＣＨ₂ＣＯ）；４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３ａ（Ｂ）およびＨ−６″ｅｑ．）；３．７５（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）；３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−６″ａｘ）；３．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ −４″）；３．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５″）；３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２−１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２−３＝１４．１Ｈｚ，Ｈ−２）；２．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ− ３）；１．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。例１８４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル） −４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン第一段階：２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシンを用いること以外は、例１７の操作を繰返して、所望な中間体生成物、４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，−エチリデングルコシル）エピポドフィロトキシンを得た。その特性は下記の通りであり、非晶質であり、収率は１００％である。ＩＲ（ヌジョール）（ｖ，ｃｍ^-1）：１７５０，１５９０，１２２０，１０２０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：７．３２〜７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；６．８６（ｍ，８Ｈ，ＡｒＯ−５）；６．６６（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）；６．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．２５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′ ）；５．９０（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＡＯ）；５．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＢＯ）；５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；５２４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂）；５．０４（ｄｄ１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．９１（ｄ，１ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，Ｈ−１）；４．５４（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂）；４．３８（ｄｄ，１ＨＪ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡ）；４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６″Ａ，Ｈ３ａ（Ｂ））；４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢ）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ＯＰｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ＯＰｈ）；３．６５（Ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″−４″＝９．５Ｈｚ，Ｊ５″−６″＝５．０Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−２）；２．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，ＣＨ₃）。第二段階：４′位の水素化分解４′位が保護されたこの中間体（１ｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃの０．１８ｇを含む４：１エタノール／アセトン混合物３０ｍｌ中で、水素雰囲気下にて周囲温度および圧力で十分に攪拌しながら、２時間水素化分解を行う。ＴＬＣ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９７：３）で観察した後、触媒を焼結ガラスで濾別し、エタノールで洗浄する。濾液を減圧蒸発させて、物性が下記の通りである化合物を生成する。結晶、融点＝１９６℃；収率＝１００％；ＩＲ（ヌジョール；ｖ，ｃｍ^-1）；３４００，１７５０，１５９０，７００。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：６．７９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＯ，Ｈ−５）；６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，Ｊ＝９．ＯＨｚ，ＡｒＯ）；６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＯ）；６．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．２３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，ＯＣＨＡＯ）；５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，ＯＣＨＢＯ）；５．４１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ３″−２″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．９２Ｈｚ，Ｊ２ ″−３″＝９．２５Ｈｚ，Ｈ−２″)；４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１″−２″＝７．８２Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ４−３＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．５４（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂）；４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）；４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ −３ａ（Ａ））；４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡ）；４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６″Ａ，Ｈ−３ａ（Ｂ）；４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢ）；３．７５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．７１（ｓ３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ−ＰｈＯＣＨ₂）；３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ−ＰｈＯＣＨ₂）；３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２−１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２−３＝１４．１Ｈｚ，Ｈ−２）；２．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，ＣＨ₃）。分析値Ｃ₄₇Ｈ₄₈Ｏ₁₉ ＣＨ計算値、％６１．５６５．２７実測値、％６１．４０５．１９例１９４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル） −４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン第一段階：２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシンを用いること以外は、例１７の操作を繰返して、所望な中間体生成物、４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル）エピポドフィロトキシンを得た。その特性は下記の通りであり、非晶質であり、収率は９８％である。ＩＲ（ヌジョール）（ｖ，ｃｍ^-1）：１７５０，１５９０，１１８０，７０５。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），（δ，ｐｐｍ）：７．４２〜７．３２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；６．９３（ｍ，４Ｈ，Ｆ−Ｐｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ，Ｆ−Ｐｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．６７（ｍ，２Ｈ，Ｆ−Ｐｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．２５（ｓ，２ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，ＯＣＨＡＯ）；５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，ＯＣＨＢＯ）；５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ３″−２″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．２５（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．９Ｈｚ，Ｊ２″−３″＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１″−２″＝７．８Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ−７″ ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）；４．５５（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝６７Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂）；４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．３７（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡ）；４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６″Ａ，Ｈ−３ａ（Ｂ））；４．１５（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢ）；３．６６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５９（ｔ，１ＨＪ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４″−５″＝９．４５Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″−４″＝９．５４Ｈｚ，Ｊ５″−６″＝４．８Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．２Ｈｚ，Ｈ−２）；２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ₃）。第二段階：４′位の水素化分解４′位が保護されたこの中間体を、例１８に記載したＰｄ／Ｃ上で水素化分解を行い、物性が下記の通りである化合物を生成する。結晶融点＝１６４℃；収率＝９４％；ＩＲ（ヌジョール；ｖ，ｃｍ^-1）；３４００，１７５５，１５９５，１１７０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：６．９３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＯ）；６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯ）；６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．６６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯ）；６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．２３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．９２（ｄ，１ｈ，Ｊ＝０．９７Ｈｚ，ＯＣＨＡＯ）；５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，ＯＣＨＢＯ）；５．４１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ３″−２″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．９Ｈｚ，Ｊ２″−３″＝９．１Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１″−２″＝７．８Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ４−３＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ７″−ＣＨ３＝４．９Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．５６（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂）；４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝４．８６Ｈｚ，Ｈ−１）；４．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．３７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡ−）；４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３ａ（Ｂ），Ｈ−６″Ａ）；４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢ）；３．７６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５９（ｔ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４″−３″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．４２（ｄｄｄ，１ｈ，Ｊ５″−６″＝４．７５Ｈｚ，Ｊ５ ″−４″＝９．６Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．１２（ｄｄ，１ｈ，Ｊ２−３＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．２Ｈｚ，Ｈ−２）；２．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．３５（ｄ，３Ｈ，ＪＣＨ₃−７″＝４．９８Ｈｚ，ＣＨ₃）。分析値Ｃ₄₅Ｈ₄₂Ｆ₂Ｏ₁₇ ＣＨ計算値、％６０．５４４．７４実測値、％６０．５５４．７３例２０４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン第一段階：グルコシル部分とエピポドフィロトキシン部分との縮合２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコースおよび４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシンを用いること以外は、例１７の操作を繰返して、所望な中間体生成物、４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−Ｏ− ［２，３−ビス（４′−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル）エピポドフィロトキシンを得た。その特性は下記の通りであり、非晶質であり、収率は９８％である。ＩＲ（ヌジョール）（ｖ，ｃｍ^-1）：１７５０，１５９０，１４９０，１２００，１０７０，８１０，７１５。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），（δ，ｐｐｍ）：７．４４〜７．２０（ｍ，Ｐｈ）；６．８５〜６．７０（ｍ，ＯＡｒＯ）；６．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ＯＡｒＯ）；６．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．１８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．７９（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＡＯ）；５．５５（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＢＯ）；５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．１７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂）４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．９Ｈｚ，Ｊ２″−３″＝９Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１″−２ ″＝７Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８３（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂）；４．７９（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ＯＡｒＯ）；４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ４−３＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６．１Ｈｚ，Ｈ−１）；４．４７（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂ ＣＯ）；４．３２（ｄｄ，１ＨＪ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．２９（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢＣＯ）；４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ｂ））；４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−６Ａ）；４．０４（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡＣＯ）；３．４８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．４４（ｔ，Ｊ＝４″−３″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″−４″ ９．６Ｈｚ，Ｊ５″−６″＝４．７Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ−１４，１Ｈｚ，Ｈ−２）；２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｈ−３）；１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ₃）。第二段階：４′位の水素化分解第一段階から得られる中間体１．５ｇを１０％Ｐｄ／Ｃ０．６ｇを含む蒸留した酢酸エチル１５ｍｌに溶解したものを、３．４５バール（５０ｐｓｉ）で室温で２４時間十分に攪拌しながら水素化する。ＴＬＣで観察した後（溶離液、ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ，９５：５）、触媒を濾別し、濾液を減圧蒸発させ、シリカカラム上でクロマトグラフィ処理を行った（溶離液、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ，９７：３）。生成物（９４０ｍｇ）が結晶状で得られ、融点は１６℃であり、収率は８５％である。物性は下記の通りである。ＩＲ（ヌジョール；ｖ，ｃｍ^-1）；３４００，１７５５，１６００，１５００，１２００，１０８０。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：６．９３〜６．６１（ｍ，６Ｈ，ＯＡｒＯ）；６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＯＡｒＯ）；６．４１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．１５（ｓ，２Ｈ，Ｈ −２′，Ｈ−６′）；５．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＡＯ）；５．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＢＯ）；５．３７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ３ ″−２″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；５．０１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．８Ｈｚ，Ｊ２″−３″＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４− ３−３．３Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ７″−ＣＨ₃＝４．９Ｈｚ，Ｈ−７″）；４．４６（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂ＣＯ）；４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−１）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．２５（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡＣＯ）；４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６″Ａ，Ｈ−３ａ（Ｂ））；４．０１（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ−１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢＣＯ）；３．６７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４″−３″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″−４″＝９．５Ｈｚ，Ｊ５″−６″＝４．７Ｈｚ）；３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２−３＝１４．０Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．２Ｈｚ，Ｈ−２）；２．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．２７（ｄ，３Ｈ，ＪＣＨ₃−７″＝４．９７Ｈｚ，ＣＨ₃）。分析値Ｃ₄₅Ｈ₄₄Ｏ₁₉ ＣＨ計算値、％６０．８１４．９９実測値、％６０．２３５．０６例２１４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン例２０の第一段階から得られる４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル）エピポドフィロトキシン０．７２ｇを、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．１４ｇを含むエタノール／アセトン（１：１）混合物１０ｍｌに溶解したものを、周囲温度で１時間水素化する。ＴＬＣ（溶離液、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ，９７：３）で観察した後、触媒を濾別し、濾液を減圧蒸発させる。所望な生成物をシリカ上でクロマトグラフィにより精製し（溶出液ＣＨ₂Ｃｌ₃／ＭｅＯＨ，９９：１）、３８％の収率で得られる。融点＝１５９℃。物性は下記の通りである。ＩＲ（ヌジョール、ｖ（ｃｍ^-1））：３４４０，１７５０，１５９０，１４９０，１２００，１０７５，７１０，６９０。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：７．３０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）；６．７９〜６．７０（ｍ，６Ｈ，ＯＡｒＯ）；６．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．６０（ｄｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＯＡｒＯ）；６．３８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２′，Ｈ−６′）；５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，ＯＣＨＡＯ）；５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，ＯＣＨＢＯ）；５．３３（ｓ，１Ｈ，ＰｈＯＨ−４′）；５．２９（ｓ，１Ｈ，Ｊ３″−２″＝９．２Ｈｚ，Ｊ３ ″−４″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−３″）；４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２″−１″＝７．９Ｈｚ，Ｊ２″−３″＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２″）；４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−１″）；４．８３（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）；４．８０（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ＯＡｒＯ）；４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４３−３．４Ｈｚ，Ｈ−４）；４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ７″− ＣＨ₃＝４．９Ｈｚ，Ｈ−７″）４．４７（ｑＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨ₂ＣＯ）；４．４５（ｄ，ＨＪ＝７Ｈｚ，Ｈ−１）；４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ａ））；４．３０（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＡＣＯ）；４．１３（ｔ，１Ｈ，ＪＡＢ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−３ａ（Ｂ））；４．１２５（ｄｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ６″−５″＝４．７Ｈｚ，Ｈ−６″Ａ）；４．０５（ｄＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＢＣＯ）；３．６７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５１（ｔ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−６″Ｂ）；３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４″−５″＝Ｊ４″−３″＝９．４Ｈｚ，Ｈ−４″）；３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５″−４″＝９．４Ｈｚ，Ｊ５″−６″＝４．７Ｈｚ，Ｈ−５″）；３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２−３＝１４Ｈｚ，Ｊ２−１＝５．１Ｈｚ，Ｈ−）；２．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；１．２６５（ｄ，３Ｈ，ＪＣＨ₃−７″＝４．９６Ｈｚ，ＣＨ₃）。分析値Ｃ₅₉Ｈ₅₇Ｏ₁₉ ＣＨ計算値、％６６．２２５．３７実測値、％６６．２６５．３２下記の式Ｉの化合物を、前記例と同じ操作に従って製造した。４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）− ４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１３０℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（４０：６０）Ｒｆ＝０．３５）；４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝２３４℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（３０：７０）Ｒｆ＝０．２）；４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１７３℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（３０：７０）Ｒｆ＝０．３５）；４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１９４℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）Ｒｆ＝０．４）；４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝−１１６℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）Ｒｆ＝０．２）；４′−デメチル−（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１３０ ℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）Ｒｆ＝０．４）；４′−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４′−デメチル −４−Ｏ−［２，３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＞２６０℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（３０：７０）Ｒｆ＝０．４）；４′−（４−フェニルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フェニルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１３０℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（３０：７０）Ｒｆ＝０．５）；４′−（２−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１３８℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（３０：７０）Ｒｆ＝０．３５）；４′−（１−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（１−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１２５℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）Ｐｆ＝０．５）；４′−（シクロヘキシルオキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３ −ビス（シクロヘキシルオキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１６０℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）Ｒｆ＝０．４５）；４′−（４−メチルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３ −ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１５１℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）Ｒｆ＝０．４）；４′−（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ− ［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１５８℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（５０：５０）Ｒｆ＝０．２７）；４′−（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４ −Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン（融点＝１５８℃、ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ（２０：８０）Ｒｆ＝０．２６）。但し、Ｈｅｐｔはヘプタンを表し、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを表し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ は塩化メチレンを表す。生物学的実験化合物をイン・ビトロおよびイン・ビボで試験したところ、下記の試験で抗癌剤としての重要性を示した。比色ＭＴＴ試験（ＮＣＩによって記載された操作に従って適用）では、ＡＴＣＣから得られかつ乳癌、膀胱癌、肺癌および大腸癌のモデルを含む６種の細胞系について、前記化合物の抗腫瘍活性をイン・ビトロで評価することができた。イン・ビボでは、２種類の試験、すなわちＰ３８８白血病およびＭＸＴ腺癌を用いた。白血病細胞を、動物にＤ０日に腹腔内に投与した。後者を、化合物でＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４日目に治療した。ＭＸＴ腺癌を、Ｄ０日に皮下に移植した。動物を、Ｄ１７、Ｄ１９、Ｄ２１、Ｄ２４、Ｄ２６、Ｄ２８、Ｄ３１、Ｄ３３およびＤ３５日目に治療した。「Ｔ／Ｃ」指数を、これらの２種のマウスモデルで評価した。この指数は、コントロール動物（Ｃ）に対する治療した動物（Ｔ）の中央の生存数の比率を表す。このＴ／Ｃ指数は、％として表され、この値が１３０％を越えるときには、検討を行なっている化合物が有意な抗腫瘍活性を有するものと定義される。Ｔ／Ｃの値が３００％を越えるときには、第二の指数ＬＳが表され、これはＤ３０で「長期生存の」動物の割合を表す。これは、ＭＸＴモデルは侵襲性が大きすぎ、このようなＬＳ動物を得ることができないので、Ｐ３８８モデルについてだけ計算する。それぞれの実験群は１０匹の動物数とした。結果を下表に示す。イン・ビボでの例これらの生成物は、異なる形態の癌、特に精巣の胎生期癌、結合組織肉腫、小児腫瘍、小細胞気管支癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、急性白血病および乳癌などの他に、現在のところ治療がうまくいかない肺の非小細胞癌および結腸直腸癌に対して活性を示すので、現在知られている生成物と比較して極めて有利である。従って、本発明は、合成中間体として先行技術に記載されまた放棄により除外された医薬生成物としての化合物を包含する一般式Ｉの化合物、並びに抗癌治療、特に精巣の胎生期癌、結合組織肉腫、小児腫瘍、結合組織肉腫、小児腫瘍、小細胞気管支癌、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫、急性白血病、胎盤性絨毛癌、乳腺癌、結腸直腸癌および肺の非小細胞癌の治療を目的とした医薬生成物を製造するためのそれらの使用にも関する。本発明は、合成中間体として先行技術に記載されまた放棄により除外された化合物を包含する一般式Ｉの少なくとも１種類の化合物および適当な賦形剤を含んでなる医薬組成物にも関する。これらの医薬組成物は、潅流での注射による投与または硬質ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態での経口投与に適当な形態で、注射では２４時間当たり２０〜２００ｍｇ／ｍ²、経口投与の形態では２４時間当たり５０〜４００ｍｇ／ｍ²の投与量とすることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１２月６日【補正内容】Ｒは、式の基、または式Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ− のアシル残基であり、前記式中において、Ｘ、ＹおよびＺは、独立に酸素原子または硫黄原子であり、Ａは、線状または分岐したＣ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、特にフェニル、フェニル（線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル）およびナフチル基、並びにヒドロキシル基、線状または分岐したＣ₁−Ｃ₄アルコキシであって場合によっては塩素またはフッ素原子で過ハロゲン化されたもの、ベンジルオキシ、フェニルおよび線状若しくは分岐したＣ₁−Ｃ₄アルキル基およびハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から選択される１〜３個の置換基で置換された前記の基、から選択されるアリール基であり、但し、Ｒ′が基Ｒであるときには、Ｒは４−フルオロフェノキシアセチル、４− ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４−フェニルフェノキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチルおよび３，４−ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される。請求の範囲１．一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可能な塩。ここで、Ｒ′は、水素原子または基Ｒであり、Ｒは、式の基、または式Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ− のアシル残基であり、前記式中においてＸ、ＹおよびＺは、独立に酸素原子または硫黄原子であり、Ａは、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、特にフェニル、フェニル（線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル）およびナフチル基、並びにヒドロキシル基、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであって場合によっては塩素またはフッ素原子で過ハロゲン化されたもの、ベンジルオキシ、フェニルおよび線状若しくは分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基およびハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から選択される１〜３個の置換基で置換された前記の基、から選択されるアリール基であり、但し、Ｒ′が基Ｒであるときには、Ｒは４−フルオロフェノキシアセチル、４− ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４− メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４−フェニルフェノキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチルおよび３，４−ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される。２．Ｒ′が水素原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒが、好ましくはエトキシアセチル、フェノキシアセチル、４−メトキシフェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチル、４−ニトロフェノキシアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、２，４−ジクロロフェノキシアセチル、２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル、２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、２−フルオロフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４−ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４ −フェニルフェノキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、および３，４ −ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される、請求の範囲第１項および第２項のいずれか１項に記載の化合物。４．４′−（４−フルオロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６− エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４″−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル− ４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−フェニルフェノキシアセチル）−４′− デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フェニルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（１−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，−ビス（１−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（シクロヘキシルオキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（シクロヘキシルオキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−メチルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−メチルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、から選択される、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アンベール，ティエリフランス国ビヒエ‐レ‐モンターニュ、ルート、ド、セ、16

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可能な塩。ここで、Ｒ′は、水素原子または基Ｒであり、Ｒは、式の基、または式Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ− のアシル残基であり、前記式中においてＸ、ＹおよびＺは、独立に酸素原子または硫黄原子であり、Ａは線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、特にフェニル、フェニル（線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル）およびナフチル基、並びにヒドロキシル基、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであって場合によっては塩素またはフッ素原子で過ハロゲン化されたもの、ベンジルオキシ、フェニルおよび線状若しくは分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基およびハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から選択される１〜３個の置換基で置換された前記の基、から選択されるアリール基であり、但し、Ｒ′が基Ｒであるときには、Ｒは４−フルオロフェノキシアセチル、４− ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４− メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４−フェニルフェノキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチルおよび３，４−ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される。２．Ｒ′が水素原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒが、好ましくはエトキシアセチル、フェノキシアセチル、４−メトキシフェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチル、４−ニトロフェノキシアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、２，４−ジクロロフェノキシアセチル、２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル、２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、２−フルオロフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４−ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４ −フェニルフェノキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、および３，４ −ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される、請求の範囲第１項および第２項のいずれか１項に記載の化合物。４．４′−（４−フルオロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６− エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４″−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフイロトキシン、４′−（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル− ４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−フェニルフェノキシアセチル）−４′− デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フェニルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（１−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（１−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（シクロヘキシルオキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（シクロヘキシルオキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−メチルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、から選択される、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。５．一般式２のグリコシル中間体を、式３の中間体（ここでＲおよびＲ′は前記に定義した通りである）と反応させ、得られた式Ｉの化合物フェノール官能基を適宜脱保護する、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物の製造法。６．医薬生成物としての、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可能な塩。ここで、Ｒ′は、水素原子または基Ｒであり、Ｒは、式の基、または式Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ− のアシル残基であり、前記式中においてＸ、ＹおよびＺは、独立に酸素原子または硫黄原子であり、Ａは、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、特にフェニル、フェニル（線状または分岐したＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル）およびナフチル基、並びにヒドロキシル基、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであって場合によっては塩素またはフッ素原子で過ハロゲン化されたもの、ベンジルオキシ、フェニルおよび線状若しくは分岐したＣ₁〜Ｃ₄アルキル基およびハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から選択される１〜３個の置換基で置換された前記の基、から選択されるアリール基である。７．Ｒ′が、水素原子である、請求の範囲第６項に記載の医薬生成物。８．Ｒが、エトキシアセチル、フェノキシアセチル、４−メトキシフェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチル、４−ニトロフェノキシアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、２，４−ジクロロフェノキシアセチル、２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル、２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、２−フルオロフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４−ベンジルオキシフェノキシアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、２，３−ジメトキシフェノキシアセチル、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル、４−フェニルフェノキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、１−ナフトキシアセチル、シクロヘキシルアセチル、４−メチルフェノキシアセチル、および３，４−ジメトキシフェノキシアセチル基から選択される、請求の範囲第６項または第７項に記載の医薬生成物。９．４′−フェノキシアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２−メトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−メトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２−ニトロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ニトロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２，４−ジクロロフェノキシアセチル）−４ ′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２，４−ジクロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４ −Ｏ−［２，３−ビス（２，４，５−トリクロロフェノキシアセチル）−４，６ −エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２，４，６−トリクロロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４ −Ｏ−［２，３−ビス（トリクロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２−フルオロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−フルオロフェノキシアセチル）−４−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−エトキシアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（エトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′-［２，２−（２，３−ナフチリデンジオキシ）アセチル］−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス［２，２−（２，３−ナフチリデンジオキシ）アセチル］−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフイロトキシン、４′−ベンジルチオアセチル−４′−デメチル−４− Ｏ−［２，３−ビス（ベンジルチオアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−フェニルチオアセチル−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェニルチオアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−フルオロフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（フェノキシアセチル）−４，６− エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４″−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−ベンジルオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル） −４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４，５−トリメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−フェニルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−フェニルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（２−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（２−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（１−ナフトキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（１−ナフトキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（シクロヘキシルオキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（シクロヘキシルオキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（４−メチルフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ−［２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル−４−Ｏ −［２，３−ビス（３，４−ジメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、４′−（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４′−デメチル− ４−Ｏ−［２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデングルコシル］エピポドフィロトキシン、から選択される、請求の範囲第６項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬生成物。１０．請求の範囲第６〜９項のいずれか１項に記載の式Ｉの少なくとも１種類の化合物と、適当な賦形剤を含んでなることを特徴とする、医薬組成物。１１．抗癌治療、特に、精巣の胎生期癌、結合組織肉腫、小児腫瘍、小細胞気管支癌、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫、急性白血病、胎盤性絨毛癌、乳腺腫癌、結腸直腸癌および肺の非小細胞癌の治療を目的とした医薬生成物を製造するための、請求の範囲第６〜９項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。