JPH07196652A - シドノンイミニウム− 硫酸水素塩の製造方法 - Google Patents

シドノンイミニウム− 硫酸水素塩の製造方法

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JPH07196652A
JPH07196652A JP6269031A JP26903194A JPH07196652A JP H07196652 A JPH07196652 A JP H07196652A JP 6269031 A JP6269031 A JP 6269031A JP 26903194 A JP26903194 A JP 26903194A JP H07196652 A JPH07196652 A JP H07196652A
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alkyl
sydnoniminium
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JP6269031A
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Eckard Kujath
エッカルト・クヤ−ト
Karl Schoenafinger
カール・シエーンアフインガー
Joachim Dr Brendel
ヨハヒム・ブレンデル
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 シドノンイミニウム- 硫酸水素塩の製造 【構成】 一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1 はたとえば水素原子又はアルキル基、Ｒ2 は
置換されたアミノ基を示す。）なるシドノンイミニウム
- 硫酸水素塩の製造にあたり、Ｎ- ニトロソアミノアセ
トニトリルと硫酸とを反応させて上記化合物を製造する
方法に関する。シドノンイミニウム- 硫酸水素塩は、特
に中間体としてＮ- アシルシドノンイミン又は他のシド
ノンイミニウム- 塩の製造に使用される。 【要約書】 なし

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シドノンイミニウム-
硫酸水素塩の製造方法及びシドノンイミニウム- 硫酸水
素塩をシドノンイミン- 誘導体の製造に対する中間体と
して使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３- アミノシドノンイミン- 誘導体が、
価値ある薬理学的性質を有することは知られている。た
とえばＮ- エトキシカルボニル -３- モルホリノ- シド
ノンイミン（モルシドミン）及び３- モルホリノシドノ
ンイミニウム- クロライド（リンシドミン）は、心臓血
管の治療薬として使用される。他のシドノンイミン- 誘
導体は、たとえばヨーロッパ特許公開第４０６６５９号
公報、ヨーロッパ特許第４０６，６０１号公報、米国特
許第５１２０７３２号明細書又は米国特許第５２２１６
８０号明細書中に記載されている。
【０００３】シドノンイミン誘導体を合成するために一
般にＮ- ニトロソアミノアセトニトリルから出発し、こ
れを酸の存在下に閉環してシドノンイミンとし、その際
これを酸付加塩の形で生じる。次いでシドノンイミンの
酸付加塩を環外の窒素原子がアシル化されたシドノンイ
ミンに又は環化に使用される酸とは別の酸の塩──この
塩は予定される使用に対してより一層有益な性質を有す
る──に場合により変える。Ｎ- ニトロソアミノアセト
ニトリルのシドノンイミンへの環化に、原則的に適する
酸として、たとえば米国特許第５２２１６８０号明細書
中に塩化水素、硫酸、硝酸、リン酸又はトリフルオル酢
酸又はスルホン酸が記載され、好ましくは塩化水素であ
る。これは具体的に記載された環化に専ら使用され、シ
ドノンイミニウム- クロライドに変わる（たとえばヨー
ロッパ特許公開第４０６６５９号及び第４０６６６１号
公報、米国特許第３８３３５８９号、第５１２０７３２
号及び第５２２１６８０号明細書、ドイツ特許公開第６
７０１２７号公報、ヘルベチカキミカアクタ（Helvetic
a Chimica Acta) 、第４５巻、第２４２６頁以下（１９
７０）参照）；ここには具体的に挙げられたＮ- ニトロ
ソアミノアセトニトリルと硫酸との反応については全く
開示されていない。
【０００４】しかしＮ- ニトロソアミノアセトニトリル
と塩化水素での環化は多くの場合欠点を有する。という
のはこの場合種々の副反応が生じ、その程度は分子中の
置換基に依存するからであり、そして塩化水素での環化
で生じるシドノンイミニウム- クロライドはしばしば処
理技術上有益でない物理的- 化学的性質を有するからで
ある。この様な副反応は、たとえばニトロシルクロライ
ドの離脱下に脱ニトロソ化（ロシアンケミカルレビュー
（Russian Chemical Review)(Uspekhi Khimii)、第４９
巻、第２８頁以下（１９８０）又はジャーナルオブオル
ガニックケミストリーオブＵＳＳＲ（Journal of Organ
ic Chemistry of the ＵＳＳＲ）(Zhurnal Organishesk
oi Khimii)、第３巻、第１４７０頁以下、（１９６
７））又はＮ- ニトロアミノアミノアセトニトリルの分
解による塩化アンモニウムの形成である。この副反応
は、所望のシドノンイミンの収率を減少させ、副反応の
発生を導く。この副反応は結晶化を一層困難にし、しば
しば生成物の精製が次の工程での使用に対して必要とな
る。
【０００５】塩化水素での環化で生じるシドノンイミニ
ウム- クロライドの溶解性は、一部費用のかかる後処理
法を必要とするか又は特別な溶剤の使用を必要とする。
この溶剤がその遅延性質、必要とされる装置及び生じる
安全性の問題のゆえに工業的規模でこの処理を行なうこ
とを困難にする。したがってたとえば米国特許第５，２
２１，６８０号明細書中に記載された３-(シス -２，６
- ジメチルピペリジノ) シドノンイミニウム- クロライ
ドの製造方法の場合この塩の高い溶解性のゆえに反応混
合物を蒸発し、次いで残留物をジエチルエーテル──こ
の使用は工業的規模で費用のかかる爆発防止操作を必要
とする──と共に撹拌し、生成物が結晶化する。公知技
術の後処理は、この様に得られた生成物を５％塩化アン
モニウムで汚染することが分る。米国特許第５，２２
１，６８０号明細書には、精製のために、アセトニトリ
ルから再結晶することが記載されている。シドノンイミ
ニウム- クロライド──これはＮ- アシルシドノンイミ
ン又は他の酸のシドノンイミニウム塩の製造のための原
料である──の収量は、使用される１- アミノ- シス-
２，６- ジメチルピペリジンに対して──ほんの３３％
である。シドノンイミニウム- クロライドを介するシド
ノンイミニウム- 誘導体の工業的合成の他の欠点は、塩
化水素の使用で生じる腐食の問題である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
欠点を回避し、費用のかかる後処理をせず、そして副生
成物の形成をできる限り著しく回避して、シドノンイミ
ン- 誘導体を入手することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、Ｎ- ニトロ
ソアミノアセトニトリルと硫酸と反応させた場合この課
題を解決することができることを見い出した。驚くべき
ことにその場合唯一の反応生成物としてシドノンイミン
の硫酸水素- 塩が得られる。この従来知られていない反
応で、生じるシドノンイミニウム- 硫酸水素塩は直接反
応溶液から高い純度及び収量で沈殿する。これは所望の
場合そのまま薬理学的有効物質、たとえば対応するシド
ノンイミニウム- クロライドとして使用することができ
る。特にこれはＮ- アシルシドノンイミン又は他の酸付
加塩の製造のための中間体として使用される。
【０００８】本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、ア
リールオキシアルキル基、アリールチオアルキル基、ア
ルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基又はアル
ケニルチオアルキル基を示す；Ｒ2 は式
【００１１】
【化１０】
【００１２】なるアミノ基を示す；Ｒ3 はアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル
基、トリシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ルキル -Ｓ（Ｏ）n - アルキル基、アリールアルキル基
──これはアルキル基又はハロゲン原子によって置換さ
れていてもよい──、フエニル基──これはアルキル基
又はハロゲン原子によって置換されていてもよい──、
ヒドロキシアルキル基、アルキレン鎖を介して結合する
ヘテロ環状環又は式
【００１３】
【化１１】
【００１４】なる残基を示す；Ｒ4 は水素原子を示すか
又はＲ3 の意味の１つを示す；Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 及びＲ8 は
相互に無関係に水素原子又はアルキル基を示す；ＸはＮ
Ｒ3 、ＮＳＯ2 Ｒ9 、ＮＣＯ2 アルキル、Ｓ（Ｏ）n 、
Ｏ、（ＣＨ2)m 又は直接結合を示す；ｎは０，１又は２
である；ｍは１，２又は３である；Ｒ9 はアルキル基、
アリール基、アルキルアリール基、ハロゲンアリール基
又はジアルキルアミノ基を示す。）なるシドノンイミニ
ウム- 硫酸水素塩を製造するにあたり、一般式ＩＩ
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）なるＮ- ニトロソアミノアセトニトリルを硫酸と
溶剤又は分散剤の存在下に反応させることを特徴とす
る、上記一般式Ｉの化合物の製造方法である。
【００１７】アルキル基及びアルケニル基は、直鎖状又
は分枝状であってよく、アルキル基の場合好ましくはＣ
- 原子数１〜６、特に好ましくはＣ- 原子数１〜４又は
アルケニル基の場合、好ましくはＣ- 原子数３〜６を有
する。このことは、これらが他の基と一緒に、たとえば
アルコキシ基、アリールアルキル基等々として存在する
場合も適用される。
【００１８】アルキル基の例は、メチル- 、エチル- 、
プロピル- 、イソプロピル- 、ブチル- 、イソブチル-
、ｓ- ブチル- 及びｔ- ブチル- 基であり、アルケニ
ル基の例は、アリル- 及び３，３- ジメチルアリル基で
ある。
【００１９】シクロアルキル基は、Ｃ- 原子数５〜７を
有するのが好ましく、特にシクロペンチル- 及びシクロ
ヘキシル基を示すのが好ましい。ビシクロアルキル基
は、Ｃ- 原子数７〜１４を有するのが好ましい。トリシ
クロアルキル基は、Ｃ- 原子数７〜１６を有するのが好
ましい。ハロゲン原子は、ふっ素、塩素、臭素又は沃素
原子を示すのが好ましい。
【００２０】アリール残基はＣ- 原子数６〜１０を有す
るのが好ましく、特にα- 又はβ-ナフチル基又はフエ
ニル基を示すのが好ましい。アリールアルキル基は、ベ
ンジル- 又はフエニルエチル基であるのが好ましい。ア
リールオキシアルキル基は、フエノキシメチル- 及びフ
エノキシエチル基であるのが好ましい。このことは対応
してアリールチオアルキル基に対しても適用される。
【００２１】アリール残基は、モノ- 、ジ- 又はトリ置
換されていてよく、しかしこの際トリ置換の場合最高２
個の窒素原子しか存在することができない。たとえば２
- メチル -４，６- ジニトロフエニル基及び２- クロル
-６- メチル -４- ニトロフエニル基である。アリール
残基に対するハロゲン置換基としてたとえばクロル-及
びブロム原子が挙げられる。アリール残基として特に次
のものが挙げられる：メチルフエニル（ニトリル)-、ニ
トロフエニル- 及びクロロフエニル- 、特に４- ニトロ
フエニル- 及び４- クロロフエニル基。
【００２２】Ｒ1 は水素原子を示すのが好ましい。Ｒ5,
Ｒ6,Ｒ7 及びＲ8 は、相互に無関係に水素原子又はメチ
ル基を示すのが好ましい。これらの４つの基のうちの２
つはメチル基、他の２つは水素原子であるのが特に好ま
しい。
【００２３】Ｘは好ましくはＳ（Ｏ）n 、Ｏ、ＣＨ2 又
は直接結合、特に好ましくはＳ又はＣＨ2 である。残基
Ｒ2 の例は、ピペリジノ、ピロリジノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ｔ．ブチ
ル- メチルアミノ、ｔ．ブチル- エチルアミノ、ｔ．ブ
チル- プロピルアミノ、ｔ．ブチル- ブチルアミノ、
ｔ．ブチル-(２- ヒドロキシエチル）アミノ、ジベンジ
ルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、モルホリノ、Ｎ-
メチルピペラジノ、２，２- ジメチルピペリジノ、３，
３- ジメチルモルホリノ、３，３- ジメチルチオモルホ
リノ、３，３- ジメチル -１，１- ジオキソ- チオモル
ホリノ、３，３- ジメチル -１- オキソ- チオモルホリ
ノ、シス -２，６- ジメチルピペリジノ、２，２，６，
６- テトラメチルピペリジノ、２，２- ジメチル -Ｎ-
メチルスルホニル- ピペラジノ、２，２- ジメチル-Ｎ-
トシル- ピペラジノ、２，２- ジメチル- ピロリジ
ノ、２，５- ジメチルピロリジノ、２，２- ジメチル -
Ｎ- ジメチル- アミノスルホニル- ピペラジノ、エチル
アミノ、（２- ヒドロキシエチル)-アミノ及びシクロヘ
キシルアミノである。
【００２４】本発明の方法によれば、一般式Ｉのシドノ
ンイミニウム- 硫酸水素塩〔式中Ｒ 1 は水素原子、Ｒ2
は式
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中ＹはＣＨ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n 又は直
接結合を示し、ｎは０，１又は２であり、Ｒ10及びＲ11
の１つはメチル基、他方は水素原子を示す。）なるアミ
ノ基を示す〕を製造するのが好ましい。
【００２７】本発明の方法によれば、第一に式中Ｒ1 が
水素原子、Ｒ2 がシス -２，６- ジメチルピペリジノ-
残基を示す一般式Ｉのシドノンイミニウム- 硫酸水素塩
を、第二にＲ1 が水素原子、Ｒ2 が３，３- ジメチルチ
オモルホリノ- 残基を示す一般式Ｉのシドノンイミニウ
ム- 硫酸水素塩を製造するのが特に好ましい。
【００２８】本発明による方法は、次の様に実施するこ
とができる：所望の時間にわたって硫酸を一般式ＩＩの
Ｎ- ニトロソアミノアセトニトリルに配量添加するか又
は一般式ＩＩの化合物を硫酸に配量添加する、あるいは
２つの反応成分を同時に反応容器中に配量添加する。こ
の際配量添加された及び予め加えられた反応成分を相互
に無関係に適する希釈溶剤中に溶解するか又は分散する
ことができる。一般式ＩＩのＮ- ニトロソアミノアセト
ニトリルをそのまま、精製された形で又は粗生成物とし
て及び乾燥して又は溶剤で湿らして、本発明による反応
に使用することができるか、Ｎ- ニトロソアミノアセト
ニトリルの上記製造で得られる溶液又は懸濁液もそのま
ま使用し、上記反応段階から導かれた溶剤又は分散剤の
存在下に、場合により他の溶剤の添加後、硫酸との反応
を行うことができる。
【００２９】一般式ＩＩのＮ- ニトロソアミノアセトニ
トリルは、上記文献中に記載されている。その製造は、
一般に対応するアミノアセトニトリルのニトロソ化によ
って、たとえば酸の存在下に亜硝酸アルカリの作用によ
って行われる。またアミノアセトニトリルは有機ヒドラ
ジンと式Ｒ1 ＣＨＯのアルデヒド及びシアニド又は青酸
とから得られる（たとえば米国特許第５２２１６８０号
明細書、米国特許第５１２０７３２号明細書参照）。
【００３０】溶剤又は分散剤の選択は、夫々個々の場合
に従う。たとえば次の反応のために本発明により製造さ
れたシドノンイミニウム- 硫酸水素塩の溶液を必要とす
る場合、当該Ｎ- ニトロソアミノアセトニトリルと硫酸
との反応を生成物が溶解残存する溶剤中で実施するのも
有利である。溶剤又は分散剤又は希釈剤としては、炭化
水素、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、エステ
ル、アルコール、スルホン、スルホキシド、カルボン酸
又は水が挙げられ、この際個々の物質の他に、２種又は
それ以上の物質の混合物も溶剤又は分散剤として使用す
ることができる。例としてヘキサン、ヘプタン、炭化水
素混合物、たとえばベンジン、シクロヘキサン、メチル
シクロヘキサン、テトラリン、、ベンベン、トルエン、
キシレン、エチルベンゼンメチレンクロライド、クロロ
ホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジイソブチ
ルケトン、ジエチルエーテル、ジ -ｎ- 及びジ- イソ-
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル -ｔ．ブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４- ジオキサ
ン、１，２- ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、オリゴエチレングリコールジメチル
エーテル、ギ酸メチル- 、 -エチル- 及び -ブチルエス
テル、酢酸メチル- 、 -エチル- 、 -ｎ- プロピル- 、
-イソプロピル- 、 -ｎ- ブチル- 、 -イソブチル- 及
び -アミルエステル、プロピオン酸メチル- 、 -エチル
- 及び -ブチル- エステル、メタノール、エタノール、
ｎ- プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペ
ンタノール、エチレングリコール- 及びジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、テトラメチレンスルホン、
ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、プロピオン酸が挙
げられる。溶剤又は分散剤として過剰の硫酸を使用又は
作用させることもできる。
【００３１】本発明による反応でエーテル又はカルボン
酸アルキルエステルを、溶剤又は分散剤として使用する
のが好ましく、特にメチル -ｔ．- ブチルエーテル、
１，２- ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
メチル- 、 -エチル- 、 -ｎ- プロピル- 、 -イソプロ
ピル- 、 -ｎ- ブチル- 又は -イソブチルエステル又は
それらの混合物である。この際溶剤又は分散剤中に水及
び通常の副成分を含有していてもよい。特に好ましくは
酢酸エチルエステル中で実施する。その際酢酸エチルエ
ステル中に水及びたとえば酢酸メチルエステル、メタノ
ール、エタノール及び酢酸を含有することもできる。
【００３２】本発明による方法が好都合に実施される温
度は、たとえば一般式ＩＩのＮ- ニトロソアミノアセト
ニトリルの反応性に、溶剤に又は工業的規模での実施で
予定される反応時間に従う。一般に温度は−１０℃〜６
０℃である。反応を好ましくは０℃〜５０℃で、特に好
ましくは１５℃〜４０℃で実施ひる。その際温度を反応
の実施の間変える、たとえば反応成分の配量添加の間よ
り低い温度を、その後反応の完全な終了を得るためによ
り高い温度を使用するのが有利である。閉環すべき一般
式ＩＩの化合物１モルに対して、通常硫酸１〜３モルを
使用し、この場合すでに述べた様に過剰の硫酸は同時に
溶剤又は分散剤として作用することができる。しかしあ
る場合、収量損失を受け入れながら一般式ＩＩの化合物
１モルあたり１モルより少ない硫酸を使用するのが好都
合である。たとえば一般式ＩＩの化合物１モルあたり
０．８〜１又は０．９〜１モルであり、それはたとえば
生じるシドノンイミニウム- 硫酸水素塩との反応混合物
を過剰の硫酸が妨害する次の工程に直接使用しなければ
ならない場合である。一般式ＩＩのＮ- ニトロソアミノ
アセトニトリル１モルあたり硫酸１〜２モル、特に好ま
しくは硫酸１．０５〜１．５モル、更に好ましくは１．
１〜１．４モルを使用する。
【００３３】使用される硫酸は、通常＞９０重量％、好
ましくは＞９５重量％のＨ2 ＳＯ4含有率を有する。＞
９８重量％のＨ2 ＳＯ4 含有率を有する硫酸の使用が特
に好ましく、更に一水和物として表わされる約１００％
硫酸が好ましい。副成分として硫酸中に特に水及びポリ
硫酸又は三酸化イオウを含有することができる。
【００３４】反応成分を一緒に添加した後に、一般式Ｉ
ＩのＮ- ニトロソアミノアセトニトリルと硫酸との反応
を、所望の温度で──場合によりたとえば撹拌下に─
─、目的とする反応度合が達成されるまで進行させる。
シドノンイミニウム- 硫酸水素塩への完全な変換が速や
かに達成される様に反応を一般にコントロールすること
ができる、シドノンイミニウム- 硫酸水素塩の溶解性質
によって後処理は多くの場合特に簡単になる。よって反
応混合物から直ちに結晶形で生じる一般式Ｉの塩──場
合により反応混合物の予めの冷却後に──を、簡単な濾
過、吸引濾取又は遠心分離によって高収率で単離するこ
とができる。したがって３-(シス -２，６- ジメチルピ
ペリジノ）シドノンイミンの場合、硫酸水素塩の収率は
８６％（使用された１- アミノ -シス -２，６- ジメチ
ルピペリジンに対して）である（公知方法に従ってＮ-
(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-Ｎ- ニトロソア
ミノアセトニトリルを塩化水素で閉環した場合、クロラ
イド- 塩の収率は僅か３３％であることと比較して）。
ある場合、シドノンイミニウム- 硫酸水素塩をそのまま
単離し、反応混合物を直接次の工程で使用しない場合、
置換のタイプ及び溶剤に応じて反応混合物を収量の増加
のために、先ず公知方法に従って減圧で又は常圧で蒸発
するか又は生成物が極めて難溶性である沈殿剤を用いて
処理するか又は結晶種を入れる、あるいはたとえばクロ
マトグラフィー又は抽出- 後処理法を適用するのが適当
である。
【００３５】競合する副反応がほとんど生じない本発明
による方法の円滑な進行によって、一般式Ｉのシドノン
イミニウム- 硫酸水素塩を高い純度で及び著しく副生成
物、たとえばアンモニウム塩不含で得られる。生成物は
塩化水素を用いて得られるシドノンイミニウム- クロラ
イドと異なり淡褐色を呈せず、全く無色である。３-(シ
ス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミンの場
合、ＨＰＬＣによって測定された純度９９％を有する、
本発明により製造された硫酸水素塩が得られ、アンモニ
ウムは検出されない。シドノンイミニウム- 硫酸水素塩
は、通常更に精製処理することなく再使用することがで
きる。特定の場合、たとえば薬理学的有効物質として直
接使用する場合、更なる精製は不可欠であり、したがっ
てこれを通常公知の方法に従って、特に再結晶によって
行うことができる。
【００３６】一般式Ｉのシドノンイミニウム- 硫酸水素
塩を、そのまま薬理学的有効物質として使用することが
できる。たとえば他のアニオンとの対応するシドノンイ
ミニウム- 塩をたとえば心臓血管系疾患、たとえば狭心
症の予防及び治療で使用することができる。特に本発明
の化合物は他のシドノンイミン誘導体の製造に対する価
値ある中間体として使用することができ、たとえば他の
シドノンイミニウム-塩又はＮ- アシル- 又はＮ- スル
ホニルシドノンイミンに変えることができる。これらは
更に改良された薬理学的有効作用又はガレヌス製剤の製
造に有利な性質、たとえばより高い安定性、より低い吸
湿性又は有利なｐＨ- 値を有する。本発明により製造さ
れた一般式Ｉの化合物の高い純度に基づき、二次的生成
物を特に純粋な形でも生じる。
【００３７】したがって本発明は、上記一般式Ｉのシド
ノンイミニウム- 硫酸水素塩（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述
の意味を有するが、Ｒ1 が水素原子である場合、Ｒ2 は
シス-２，６- ジメチルピペリジノ- 残基を示すことが
できない。）も含む。一般式Ｉのシドノンイミニウム-
硫酸水素塩は次のものが好ましい。すなわちＲ1 は水素
原子、Ｒ2 は一般式
【００３８】
【化１４】
【００３９】（式中ＹはＣＨ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n 又は直
接結合を示し、ｎは０，１又は２であり、残基Ｒ10及び
Ｒ11のうちの１つはメチル基、もう１つは水素原子であ
る、但しＹがＣＨ2 を示す場合、Ｒ11は他のメチル基に
対してシス- 位置のメチル基を示さない。）のアミノ基
である。３-(３，３- ジメチル- チオモルホリノ) シド
ノンイミニウム- 硫酸水素塩が特に好ましい。
【００４０】更に本発明の対象は、一般式ＩＩＩ
【００４１】
【化１５】
【００４２】（式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味
を有し、Ｒ12はアリール残基、ハロゲン原子１〜３個及
び（又は）アルキル基１〜３個及び（又は）アルコキシ
基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２個によってモ
ノ- 、ジ- 又はトリ置換されたアリール残基、アリール
アルケニル基、アルケニルチオアルキル基、アリールオ
キシ基、アルコキシカルボニル基、ピリジル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、
ピリミジニル基、ピリダジニル基又はＯＲ3 を示すか又
はＲ3 の上記意味の１つを有する。）なるＮ- アシルシ
ドノンイミンを製造するにあたり、一般式Ｉのシドノン
イミニウム- 硫酸水素塩と一般式
【００４３】
【化１６】
【００４４】（式中Ｒ12は上述の意味を有し、Ｚは求核
的に離脱する基を示す。）なるアシル化剤とを反応させ
ることを特徴とする、上記一般式ＩＩの化合物の製造方
法である。
【００４５】アルキル- 、アルケニル- 、アリール- 残
基等々に関する上記説明及び上述の例は、これらの残基
がＲ12を示すか又はＲ12中に含まれる場合も適用され
る。Ｚはたとえばハロゲン原子、好ましくは -Ｃｌ又は
-Ｂｒ； -ＯＨ； -Ｏ- アルキル、特にＣ- 原子数１〜
５を有するもの；Ｏ- アリール──この際アリール残基
は特にフエニル基であり、これはアルキル基、特にメチ
ル基、及び（又は）ニトロ基によって１回又は多数回置
換されていてよく、たとえばトリル- 、ジニトロフエニ
ル- 又はニトロフエニル- 残基である──； -Ｏ- ＣＯ
- Ｒ12；-Ｏ- ＣＯ- Ｏ- アルキル、特にアルキル基が
Ｃ- 原子数１〜５のもの、又は擬似５員環が少なくとも
Ｎ- 原子２個を有するアゾール又はベンズアゾールの、
Ｎ- 原子を介して結合した残基を示す。
【００４６】したがってアシル化剤は次のものである：
Ｚ- ＝ハロゲン原子の場合、酸ハロゲニド又はハロゲン
ギ酸エステル、このうち酸クロララド及びクロルギ酸エ
ステルが好ましい； -ＯＨがカルボン酸； -Ｏ- アルキ
ル及び -Ｏ- アリールがエステルの場合、このうちトリ
ル- 、２，４- ジニトロ- 又は４- ニトロフエニルエス
テルが好ましい； -Ｏ- ＣＯ- Ｒ12が無水物； -Ｏ- Ｃ
Ｏ- Ｏ- アルキルが混合されたカルボン酸炭酸- 無水
物；又はヘテロ環状アミド又はアゾリド、特にジアゾー
ル、たとえばイミダゾール。アシル化剤はそれ自体公知
の方法で製造することができる。
【００４７】アシル化剤としてカルボン酸を使用する場
合、活性化剤を添加するのが有利である。これはカルボ
ン酸のアシル化ポテンシャルを高める又は活性化するあ
るいはカルボン酸をその場で又は好ましくは一般式Ｉの
化合物との反応直前に反応性カルボン酸誘導体に変える
という課題を有する。この様な活性化剤は、たとえば次
のものが適する：Ｎ，Ｎ'-ジ置換されたカルボジイミ
ド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド；炭酸誘
導体、たとえばホスゲン又はクロルギ酸エステル、特に
アルキル基がＣ- 原子数１〜５のもの；又はＮ，Ｎ'-カ
ルボニルジアゾール、たとえばＮ，Ｎ- カルボニルジイ
ミダゾール、カルボン酸に対する活性化剤は、たとえば
シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロライドも適
する。
【００４８】一般式ＩＩＩのＮ- アシルシドノンイミン
（式中Ｒ1 は水素原子である。）の製造が好ましい。こ
れに加えて、更に一般式ＩＩＩの化合物〔式中Ｒ2-は式
【００４９】
【化１７】
【００５０】（式中ＹはＣＨ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n 又は直
接結合を示し、ｎは０，１又は２であり、残基Ｒ10とＲ
11のうちの１つはメチル基、もう１つは水素原子を意味
する。）のアミノ基を示す。〕の製造が好ましい。アシ
ル- 誘導体を３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)
シドノンイミニウム- 硫酸水素塩から並びに３-(３，３
- ジメチルチオモルホリノ) シドノンイミニウム- 硫酸
水素塩から製造するのが特に好ましい。
【００５１】Ｒ12は（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、（Ｃ5-Ｃ7)
シクロアルキル基、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ4)
- アルキル基、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ基、フエニル基
又はハロゲン原子１〜３個及び（又は）（Ｃ1-Ｃ4)アル
キル基１〜３個及び（又は）（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基１
〜３個によってモノ- 、ジ- 又はトリ- 置換されたフエ
ニル基を示すのが好ましい。Ｒ12はメチル- 、エチル-
、メトキシ- 、エトキシ- 、ｎ- ブトキシ- 、ｎ- ブ
トキシメチル- 、フエニル- 、４- クロルフエニル- 、
４- メトキシフエニル- 又は３，４- ジメトキシフエニ
ル基を示すのが特に好ましい。更にエトキシ- 、フエニ
ル- 又は特に４- メトキシフエニル基が好ましい。
【００５２】Ｚは好ましくは -Ｃｌ、 -Ｏ- ＣＯ -Ｏ-
(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル又は -Ｏ- ＣＯ- Ｒ12、特に好ま
しくは -Ｃｌを示す。本発明による方法の特に好ましい
実施形態は、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 はシス-２，６- ジ
メチルピペリジノ- 残基、Ｒ12は４- メトキシフエニル
- 残基Ｚはクロル原子を示すものである。
【００５３】一般式Ｉの化合物の一般式ＩＩＩの化合物
へのアシル化を、それ自体公知の方法で不活性溶剤又は
分散剤又は希釈剤──これらとして過剰のアシル化剤が
作用することもできる──の存在下に、液状又は液状分
散相中で特に２つの液相を有する系中で、好ましくは撹
拌下に実施する。適する溶剤又は分散剤は、たとえば一
般式ＩＩの化合物と硫酸との反応の実施に関して記載さ
れたもので、更にたとえばピリジン及びアミド、たとえ
ばジメチルホルムアミドである。溶剤混合物も適する。
水又は酢酸エチルエステル中での反応、特に好ましくは
水と酢酸エチルエステルから成る混合物中で実施するの
が好ましい。
【００５４】アシル化を原則的に−１０℃〜使用される
溶剤、分散剤又は希釈剤の沸点の温度で行うことができ
る。多くの場合反応を０〜５０℃で、特に０〜３０℃で
実施する。
【００５５】アシル化の際に、一般式Ｉの化合物とアシ
ル化剤とのモル割合は理論上１：１である。アシル化剤
を僅かなモル過剰で使用するのが好ましい。３０モル％
までの過剰が一般に充分である。たとえば一般式Ｉの化
合物とアシル化剤とのモル割合は、通常１：（１〜１．
３）、好ましくは１：（１〜１．２）である。
【００５６】通常反応の際に、塩基又は塩基混合物を酸
捕捉剤として、たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸
化- ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、第三有機
アミン、たとえばピリジン又はトリエチルアミン、炭酸
アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、弱有機酸のア
ルカリ塩、たとえば酢酸ナトリウムを添加する。好まし
くはアルカリ金属の重炭酸塩、特に好ましくは重炭酸ナ
トリウムを使用する。アシル化反応の際に適する触媒、
たとえば４- ジメチルアミノピリジンを添加することも
できる。
【００５７】一般式ＩＩＩの得られたＮ- アシルシドノ
ンイミンの単離を、それ自体公知の後処理法に従って、
たとえば濾過、遠心分離、抽出又はクロマトグラフィー
又は沈殿によって、場合により得られた溶液の前もって
冷却又は蒸発後に行うことができる。得られたアシルシ
ドノンイミンは、著しい純度の点で優れている。場合に
より公知方法によって、特に再結晶によって更に精製す
ることもできる。
【００５８】本発明の対象は、一般式ＩＶ
【００５９】
【化１８】
【００６０】（式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味
を有し、Ａ- は薬理学的に容認される塩基性又は多塩基
性無機又は有機酸ＨＡ──これは硫酸を含まない──の
アニオンであり、この際Ｒ1 が水素原子を、Ｒ2 がシス
-２，６- ジメチルピペリジノ- 残基を示す場合、ＨＡ
はリン酸又は酒石酸を示さない。）なるシドノンイミニ
ウム- 塩を製造するにあたり、一般式Ｉのシドノンイミ
ニウムと酸ＨＡ及び（又は）その塩とを反応させること
を特徴とする上記一般式ＩＶの化合物の製造方法であ
る。適する酸ＨＡ──これと一般式Ｉの化合物を反応さ
せて一般式ＩＶの化合物となすことができる──は、た
とえば塩化水素、臭化水素、リン酸、硝酸、シュウ酸、
乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ
酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、ｐ- トルオールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸
又はナフタリンジスルホン酸、たとえばナフタリンジス
ルホン酸（１．５）である。一般式ＩＶのシドノンイミ
ニウム- 塩に変わる酸が好ましい。この塩は薬理学的有
効物質として使用するのに特に有利な物理- 化学的性質
を有する又はガレヌス製剤の製剤に有利な性質、たとえ
ば良好な溶解性、高い安定性、僅かな吸湿性又は有利な
ｐＨ- 値を有する。一般式ＩＶの塩の前記使用方法によ
れば及び置換基によればたとえばリン酸、シュウ酸、乳
酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸又はメ
タンスルホン酸が特に有利である。
【００６１】一般式Ｉの硫酸水素塩及び酸ＨＡ及び（又
は）その塩から一般式ＩＶのシドノンイミニウム- 塩の
製造は、通常成分を適する溶剤又は分散剤中で精製して
行うことができる。適する溶剤又は分散剤はたとえば
水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチルエステル、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド又はこれらの溶剤の混合物である。好
ましい溶剤は、水、アルコール、たとえばメタノール、
エタノール及びイソプロパノール又はこれらのアルコー
ルと水との混合物である。水が特に好ましい。
【００６２】一般に本発明による方法に従って一般式Ｉ
Ｖの化合物を製造するに際して、塩基又は塩基- 混合物
を添加する。適する無機又は有機塩基は、たとえばアル
カリ金属- 水酸化物、 -炭酸塩及び -炭酸水素塩、たと
えば水酸化リチウム、 -ナトリウム及び -カリウム、炭
酸ナトリウム及び -カリウム、炭酸水素ナトリウム及び
-カリウム、弱酸の塩、たとえば酢酸ナトリウム、アン
モニア又はアミン、たとえばエチルアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はピリ
ジンである。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウム及び水
酸化ナトリウム溶液及び- カリウム溶液である。塩基と
して特に酸ＨＡの塩を使用することができる。この塩は
第一にたとえば上記塩基を用いて酸ＨＡから得られる。
【００６３】硫酸水素塩- アニオンと酸ＨＡのアニオン
の交換を、常法で−１０℃〜４０℃、好ましくは−５℃
〜３０℃、特に好ましくは０℃〜２５℃の温度で実施す
る。一般式Ｉの化合物、酸ＨＡ及び（又は）その塩及び
場合により塩基の一緒の添加は、撹拌下に行われる。そ
の際成分はそのまま又は溶剤の形で添加することができ
る。一般式ＩＶの反応生成物を、それ自体公知の後処理
法によって単離することができる。一般にこの生成物を
直接使用された溶剤又は分散剤から沈殿させ、次いで簡
単な方法で、たとえば濾過又は遠心分離によって得るこ
とができる。所望の場合には、この生成物を公知方法に
従って、特に再結晶によって更に精製することができ
る。
【００６４】
〔例１〕
３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミ
ニウム- 硫酸水素塩 水７０ｍｌ中に１- アミノ- シス -２，６- ジメチルピ
ペリジン１０９ｇを含有する溶液──これは３７重量％
硫酸の添加によってｐＨ６．５に調整する──に、３時
間以内で２０℃で水１６０ｍｌ中にシアン化ナトリウム
５０ｇを含有する溶液及び水９０ｍｌ中に３９重量％ホ
ルムアルデヒド７８ｇを含有する溶液を滴下する。ｐＨ
を硫酸又は炭酸ナトリウム溶液の時折の添加によって一
定に保ち、一晩撹拌し、３７重量％硫酸でｐＨ３．５に
調整し、酢酸エチルエステル６８０ｍｌを加える。次い
で水９０ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム６４ｇを含有する溶
液を２０℃で滴下し、２時間ｐＨ３．５で撹拌し、相を
分離する。Ｎ-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-Ｎ
- ニトロソアミノアセトニトリルを含有する有機相に３
０℃で一水和物１００ｇを３０分かけて滴下し、一晩撹
拌し、沈殿した固体を吸引濾取する。酢酸エチルエステ
ルで後洗滌後、減圧乾燥して、３-(シス -２，６- ジメ
チルピペリジノ) シドノンイミニウム- 硫酸水素塩２１
５ｇ（８６％）が得られる。融点１５７〜１５８o （分
解）、含有率（ＨＰＬＣ）：９９％、全くアンモニウム
は検出されない。 〔例２〕 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミ
ニウム- 硫酸水素塩 １．２- ジメトキシエタン８０ｍｌ中にＮ-(２，６- シ
ス- ジメチルピペリジノ)-Ｎ- ニトロアミノアセトニト
リル１９．６ｇを含有する溶液に、２５〜３０℃で、一
水和物１１．８５ｇを滴下する。一晩撹拌後０℃に冷却
し、析出した沈殿を吸引濾取し、減圧で乾燥後に精製物
２７．１ｇ（９２％）が得られる。 〔例３〕 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミ
ニウム- 硫酸水素塩 例２と同様に、Ｎ-(２，６- シス- ジメチルピペリジ
ノ)-Ｎ- ニトロソアミノアセトニトリル１９．６ｇ、一
水和物１１．８５ｇ及び酢酸 -ｎ- ブチルエステル２８
０ｍｌから生成物（９５％）２７．８ｇが得られる。 〔例４〕 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミ
ニウム- 硫酸水素塩 例２と同様に、Ｎ-(２，６- シス- ジメチルピペリジ
ノ)-Ｎ- ニトロソアミノアセトニトリル１９．６ｇ、一
水和物１１．８５ｇ及びテトラヒドロフラン８０ｍｌか
ら生成物２３．３ｇ（７９％）が得られる。 〔例５〕 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミ
ニウム- 硫酸水素塩 例２と同様に、Ｎ-(２，６- シス- ジメチルピペリジ
ノ)-Ｎ- ニトロソアミノアセトニトリル１９．６ｇ、一
水和物１１．８５ｇ及びジエチレングリコールジメチル
エーテル１００ｍｌから生成物２６．４ｇ（９０％）が
得られる。 〔例６〕 ３-(３，３- ジメチルチオモルホリノ) シドノンイミニ
ウム- 硫酸水素塩 水２８０ｍｌ中に４- アミノ -３，３- ジメチルチオモ
ルホリン３０５ｇを含有する溶液──これを３７％硫酸
の添加によってｐＨ６．２に調整する──２．５時間以
内に２０℃及びｐＨ６−６．５で水４４０ｍｌ中にシア
ン化ナトリウム１３４ｇを及び水３６０ｍｌ中に３９重
量％ホルムアルデヒド２０９ｇを含有する溶液に滴下す
る。一晩室温で撹拌し、酢酸エチルエステル１９７０ｍ
ｌを加え、５〜１０℃で水２６０ｍｌ中に亜硝酸ナトリ
ウム１６３ｇを含有する溶液を滴下する。次いで３７％
硫酸でｐＨ３．５に調整し、３時間１０℃で撹拌し、室
温で相を分離する。Ｎ-(３，３- ジメチルチオモルホリ
ル)-Ｎ- ニトロソアミノアセトニトリルを含有する有機
相に２０℃で一水和物２６８ｇを滴下し、一晩撹拌し、
０℃で沈殿した固体を吸引濾取する。酢酸エチルエステ
ルで洗滌し、減圧で乾燥後３-(３，３- ジメチルチオモ
ルホリノ)-シドノンイミニウム- 硫酸水素塩５３４ｇ
（８２％）が得られる。 融点１４４℃（分解）、含有率（ＨＰＬＣ）：１００％ 〔比較例１〕 ３-(３，３- ジメチルチオモルホリノ) シドノンイミニ
ウム- クロライド 水８０ｍｌ中に４- アミノ -３，３- ジメチルチオモル
ホリン１４６ｇを含有する溶液──これを濃塩酸の添加
によってｐＨ６．５に調整する──に、２．５時間以内
で２０℃で、水２００ｍｌ中にシアン化ナトリウム６１
ｇを及び水１６５ｍｌ中に３９％ホルムアルデヒド９６
ｇを含有する溶液に滴下する。この際ｐＨを濃塩酸の時
々の添加によって６〜６．５で保つ。一晩室温で撹拌
し、酢酸エチルエステル９００ｍｌを加え、５〜１０℃
で水１２０ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム７４．５ｇを含有
する溶液を滴下する。次いで濃塩酸でｐＨ３．５に調整
し、２時間１０℃で撹拌し、室温で相を分離する。有機
相を酢酸エチルエステル３００ｍｌで希釈し、０〜５℃
で塩化水素７３ｇを加え、一晩撹拌下に室温にする。沈
殿した固体を吸引濾取し、酢酸エチルエステルで洗滌
し、減圧で乾燥し、粗生成物２０９ｇ（８３％）が得ら
れる。これは 1Ｈ- ＮＭＲによれば約５％塩化アンモニ
ウム及びいくつかの他の不純物──このうちの１つは
３，３- ジメチルチオモルホリンである──を含有す
る。イソプロパノールから再結晶後、純粋な３-(３，３
- ジメチルチオモルホリノ) シドノンイミニウム- クロ
ライド１５６ｇ（６２％）が得られる。 融点：１７２℃（分解） 〔例７〕 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-Ｎ-(４- メト
キシベンゾイル) シドノンイミン 酢酸エチルエステル７５０ｍｌ中に炭酸水素ナトリウム
１４７ｇを含有する懸濁液に、８〜１０℃で先ずアニソ
イルクロライド９２．３ｇを、次いで水５００ｍｌ中に
３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノンイミ
ニウム- 硫酸水素塩１４９ｇを含有する溶液を滴下す
る。３時間１０℃で撹拌し、水性相を分離し、有機相を
炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、次いで有機相を結晶
化が開始するまで蒸発する。０℃で吸引濾取し、減圧で
乾燥し、３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-Ｎ-
(４- メトキシベンゾイル）シドノンイミン１５２ｇ
（９２％）が得られる。 融点：１２９℃、含有率（ＨＰＬＣ）：９９％。 〔例８〕 Ｎ- ベンゾイル -３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ) シドノンイミン 例７と同様に，炭酸水素ナトリウム５８．８ｇ、酢酸エ
チルエステル３００ｍｌ、ベンゾイルクロライド３０．
９ｇ、３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シドノ
ンイミニウム- 硫酸水素塩５８．９ｇ及び水２００ｍｌ
を１０℃で反応させる。有機相の蒸発後、得られた粗生
成物を、酢酸エチルエステルから再結晶する。Ｎ- ベン
ゾイル -３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シド
ノンイミン４５．５ｇ（７６％）が得られる。 融点：１３５〜１３７℃ 〔例９〕 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-Ｎ- エトキシ
カルボニル- シドノンイミン 例８と同様に、炭酸水素ナトリウム５８．８ｇ、酢酸エ
チルエステル３００ｍｌ、クロルギ酸エチルエステル２
３．９ｇ、３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ) シ
ドノンイミニウム- 硫酸水素塩５８．９ｇ及び水２００
ｍｌ生成物４０．５ｇ（７６％）が得られる。 〔例１０〕 ３-(３，３- ジメチルチオモルホリノ) シドノンイミニ
ウム- マレイン酸水素塩 水１００ｍｌ中にマレイン酸８．２ｇ及び水酸化ナトリ
ウム５．６ｇを含有する溶液を、０〜５℃で水６０ｍｌ
中に３-(３，３- ジメチルチオモルホリノ) シドノンイ
ミニウム- 硫酸水素塩２０ｇを含有する溶液に徐々に滴
下する。１時間の後撹拌後、沈殿した固体を吸引濾取
し、氷水２５ｍｌで洗滌し、減圧で乾燥する。 収量：１９．０ｇ（８９％）、融点１４９℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨハヒム・ブレンデル ドイツ連邦共和国、61118 バート・フイ ルベル、ラントグラーベンストラーセ、23

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シ
    クロアルキル基、アリールアルキル基、アリールオキシ
    アルキル基、アリールチオアルキル基、アルコキシアル
    キル基、アルキルチオアルキル基又はアルケニルチオア
    ルキル基を示す；Ｒ2 は式 【化２】 なるアミノ基を示す；Ｒ3 はアルキル基、アルケニル
    基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシク
    ロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル- Ｓ
    （Ｏ）n - アルキル基、アリールアルキル基──これは
    アルキル基又はハロゲン原子によって置換されていても
    よい──、フエニル基──これはアルキル基又はハロゲ
    ン原子によって置換されていてもよい──、ヒドロキシ
    アルキル基、アルキレン鎖を介して結合するヘテロ環状
    環又は式 【化３】 なる残基を示す；Ｒ4 は水素原子を示すか又はＲ3 の意
    味の１つを示す；Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係
    に水素原子又はアルキル基を示す；ＸはＮＲ3 、ＮＳＯ
    2 Ｒ9 、ＮＣＯ2 アルキル、Ｓ（Ｏ）n 、Ｏ、（ＣＨ2)
    m 又は直接結合を示す；ｎは０，１又は２である；ｍは
    １，２又は３である；Ｒ9 はアルキル基、アリール基、
    アルキルアリール基、ハロゲンアリール基又はジアルキ
    ルアミノ基を示す。）なるシドノンイミニウム- 硫酸水
    素塩を製造するにあたり、一般式ＩＩ 【化４】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）なるＮ-
    ニトロソアミノアセトニトリルを硫酸と溶剤又は分散剤
    の存在下に反応させることを特徴とする、上記一般式Ｉ
    の化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は式 【化５】 （式中ＹはＣＨ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n 又は直接結合を示
    し、ｎは０，１又は２であり、Ｒ10及びＲ11の１つはメ
    チル基、他方は水素原子を示す。）なるアミノ基を示
    す、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 はシス -２，６-
    ジメチルピペリジノ- 残基を示す、請求項１又は２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は３，３- ジメチ
    ルチオモルホリノ-残基を示す、請求項１又は２記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 反応の際に、エーテル又はカルボン酸ア
    ルキルエステル、好ましくは酢酸エチルエステルを溶剤
    又は分散剤として使用し、反応を０℃〜５０℃、好まし
    くは１５℃〜４０℃で実施する、請求項１ないし４のい
    ずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 一般式ＩＩなるＮ- ニトロソアミノアセ
    トニトリル１モルにつき硫酸１〜２モル、好ましくは
    １．１〜１．４モルを使用し、硫酸はＨ2 ＳＯ 4 ＞９５
    重量％、好ましくは＞９８重量％の含有量を、特に好ま
    しくは一水和物の形で使用する、請求項１ないし５のい
    ずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 一般式Ｉ（式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１
    に記載の意味を有するが、Ｒ1 が水素原子である場合、
    Ｒ2 はシス -２，６- ジメチルピペリジノ-残基でな
    い。）なるシドノンイミニウム- 硫酸水素塩。
  8. 【請求項８】 ３-(３，３- ジメチルチオモルホリノ）
    シドノンイミニウム- 硫酸水素塩。
  9. 【請求項９】 一般式ＩＩＩ 【化６】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味を有し、Ｒ12
    はアリール残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）ア
    ルキル基１〜３個及び（又は）アルコキシ基１〜３個及
    び（又は）ニトロ基１又は２個によってモノ- 、ジ- 又
    はトリ置換されたアリール残基、アリールアルケニル
    基、アルケニルチオアルキル基、アリールオキシ基、ア
    ルコキシカルボニル基、ピリジル基、ピロリル基、イミ
    ダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニ
    ル基、ピリダジニル基又はＯＲ3 を示すか又は請求項１
    に記載されたＲ3 の意味の１つを有する。）なるＮ- ア
    シルシドノンイミンを製造するにあたり、一般式Ｉのシ
    ドノンイミニウム- 硫酸水素塩と一般式 【化７】 （式中Ｒ12は上述の意味を有し、Ｚは求核的に離脱する
    基を示す。）なるアシル化剤とを反応させることを特徴
    とする、上記一般式ＩＩＩの化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 はシス -２，６
    - ジメチルピペリジノ- 残基、Ｒ12はメトキシフエニル
    - 残基、Ｚは塩素原子を示す、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式ＩＶ 【化８】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味を有し、 Ａ- は薬理学的に容認される塩基性又は多塩基性無機又
    は有機酸ＨＡ──これは硫酸を含まない──のアニオン
    であり、この際Ｒ1 が水素原子を、Ｒ2 がシス -２，６
    - ジメチルピペリジノ- 残基を示す場合、ＨＡはリン酸
    又は酒石酸を示さない。）なるシドノンイミニウム- 塩
    を製造するにあたり、一般式Ｉのシドノンイミニウムと
    酸ＨＡ及び（又は）その塩とを反応させることを特徴と
    する上記一般式ＩＶの化合物の製造方法。
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