JPH07196664A - 新規な化合物 - Google Patents

新規な化合物

Info

Publication number
JPH07196664A
JPH07196664A JP6298730A JP29873094A JPH07196664A JP H07196664 A JPH07196664 A JP H07196664A JP 6298730 A JP6298730 A JP 6298730A JP 29873094 A JP29873094 A JP 29873094A JP H07196664 A JPH07196664 A JP H07196664A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
alkyl
chemical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6298730A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Peter Clark
ピーター クラーク バリー
Richard Harris John
リチャード ハリス ジョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of JPH07196664A publication Critical patent/JPH07196664A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 中枢神経系の病気の治療において有用な新規
な化合物を提供する。 【構成】 下記式の化合物、その塩及びそれらを製造す
るための中間体。 【化１】 （式中、R1〜R4のそれぞれの基は、水素、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ−カルボニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル
または任意に置換されたフェニルであり、R5〜R16 のそ
れぞれの基は、水素またはC1-4アルキルであり、Z'、
Z"、Z"' 及びZ"" のそれぞれの基は、アルキレンラジカ
ルであり、かつＸ及びＹはそれぞれ、-(CH2)n - または
-(CH2)m -A-(CH 2)p - (式中、Ａは、-CH=CH- 、任意に
置換されたフェニレンまたは任意に置換されたナフタレ
ニルであり、ｎは２〜10であり、ｍ及びｐはぞれぞれ１
または２である。）である。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な化合物及びそれ
らの使用に関する。
【０００２】
【発明の内容】本発明の化合物は、下記式の化合物及び
その塩である。
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中、R1〜R4のそれぞれの基は、水素、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1 -4アルコキシ−カル
ボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ
ハロメチルまたは任意に置換されたフェニルであり、R5
〜R16 のそれぞれの基は、水素またはC1-4アルキルであ
り、Z'、Z"、Z"' 及びZ"" のそれぞれの基は、アルキレ
ンラジカルであり、かつＸ及びＹはそれぞれ、-(CH2)n
- または-(CH2)m -A-(CH2)p - （式中、Ａは、-CH=CH-
、任意に置換されたフェニレンまたは任意に置換され
たナフタレニルであり、ｎは２〜10であり、m 及びp は
それぞれ１または２である。）である。） R5〜R16 が水素である本発明の化合物は、中枢神経系の
病気の治療の際に使用する用途がある。また、そのよう
な化合物、及びR5〜R16 が水素以外の意味を有する化合
物は、例えば、鉛及び亜鉛などの金属陽イオン、並びに
ランタン、ウラン、金、特に銅、鉄及びコバルトなどの
遷移金属陽イオンとのキレート化合物を形成するキレー
ト化剤として有用なものである。
【０００５】上記式中のC1-4アルキルを挙げると、好ま
しい基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
びtert- ブチルである。特に好ましい基は、メチル及び
エチルである。C1-4アルコキシ基は、酸素原子を介して
結合されたアルキル基の１種である。好ましいハロゲン
基は、フッ素、塩素及び臭素であり、トリフルオロメチ
ルがトリハロメチルの好ましい例である。R1〜R4の基
は、好ましくは、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリハロ
メチルまたは任意に置換されたフェニルであり、特に好
ましくは水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アル
コキシである。任意に置換されたフェニルまたはナフタ
レニル基は、好ましくは、置換されていないフェニルま
たはナフタレニルであり、また、１以上の置換基、好ま
しくはハロゲン（好ましくはフッ素、塩素または臭
素）、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ及びカル
ボキシから選択された１つまたは２つの置換基で置換さ
れたフェニルまたはナフタレニルであってもよい。ラジ
カルは、好ましくは、下記の型を有するものである。
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中、R17 は、前記フェニレンまたはナ
フタレニルの核のいずれの位置にも結合し得る置換基
（例えば上記に挙げたものの１種）である。） Ｘ及びＹの基は、好ましくは、-(CH2)4 - 、-(CH2)6-、
【０００８】
【化９】
【０００９】である。上記一般式のラジカルZ'〜Z""
は、好ましくはそれぞれが式 -CH2(CR'R")sCH2-（式
中、R'及びR"は、それぞれ水素またはC1-4アルキルであ
り、ｓは０、１または２である。）を有するアルキレン
基である。より好ましくは、前記アルキレン基は、-(CH
2)t - （式中、ｔは２〜４である。）であり、Z'〜Z"は
同一のものである。従って、好ましい基を有する本発明
の化合物は、下記式の化合物及びその塩である。
【００１０】
【化10】
【００１１】（式中、R1〜R4は、それぞれ水素、ハロゲ
ン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり、ｘは
０、１または２であり、Ｘ及びＹは、-(CH2)n - (式
中、ｎは２〜10である。）または
【００１２】
【化11】
【００１３】である。） 本発明の化合物の塩を調製することができ、そのような
塩も本発明に含まれることが理解されるであろう。それ
らは、周知の酸性または塩基性の付加塩のいずれもので
あってもよい。酸性の付加塩は、好ましくは、薬剤学的
に許容可能な、無毒性の、適切な酸を有する付加塩であ
り、その適切な酸の例を挙げると、例えば塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸、または
例えばグリコール酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸もしくはO-アセトキ
シ安息香酸などの有機カルボン酸、または例えばメタン
スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン
-p- スルホン酸またはナフタレン-2- スルホン酸などの
有機スルホン酸などの有機酸などである。薬剤学的に許
容可能な塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それ
らは、化合物の精製における、または例えば薬剤学的に
許容可能な他の塩の調製における中間体として有用であ
り、同定、特性決定または精製に有用なものである。さ
らに、薬剤学的な効果が十分でない塩は、別の関連でキ
レート化剤として実用的である。本発明の化合物が、異
性体を生じるもとである、１以上の不斉炭素原子を含ん
でいてもよいことが理解されるであろう。前記化合物
を、通常、ラセミ混合物として調製するが、必要な場合
には、個々の異性体を従来の技術により分離して、都合
良く使用することができる。そのようなラセミ混合物及
び異性体は、本発明に含まれる。また、本発明は、上記
式Ｉの化合物を生成する方法を含み、該方法は、下記工
程を含む。 (1) 下記式の化合物
【００１４】
【化12】
【００１５】を還元して、式Ｉ（式中、R5、R7、R8、R
10 、R11 、R13 、R14 及びR16 は水素である。）の化
合物を生成する工程、または、 (2) 式Ｉ（式中、R5〜R16 のうちの１つ以上が水素であ
る。）の化合物をアルキル化する工程。 式III の中間体及びその塩は、新規な化合物である。
R6、R9、R12 及びR15が水素である前記化合物は、例え
ば下記式
【００１６】
【化13】
【００１７】などのイミン−アミナールとして、また、
任意にその塩型で存在し得る。式III 及びIVの化合物
は、式Ｉの化合物の生成のための中間体としてのそれら
の機能に加えて、キレート化剤として有用なものであ
る。それらは、溶液中において、式III とIV間の平衡状
態で存在していてもよく、固体、結晶形態の式IVの化合
物として分離され得る。例えばメタノールまたはエタノ
ールなどのアルコールなどの極性プロトン性溶媒中の溶
液形態のもの及び例えばメタノールなどの極性プロトン
性溶媒などの適切な媒体中に懸濁された固体形態のもの
の両方の形態のものを、前記還元工程（上記(1) の工程
の例）において利用することができる。式III 及びIVの
化合物は、イミン結合に関してE-及びZ-異性体で存在
し、そのような異性体も、本発明に含まれるものである
ことが理解されるであろう。上記(1) の工程の例におい
ては、還元は、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナ
トリウムまたは水素などの水素化還元剤を利用して、上
述した極性プロトン性溶媒中において、パラジウム／木
炭により、好ましくは０℃〜50℃の温度で行うことがで
きる。また、還元を、水素化リチウムアルミニウムを用
いて、テトラヒドロフランまたはエーテル中において行
うことができる。上記の式III 及びIVの新規な中間体
を、下記式のテトラアルデヒド
【００１８】
【化14】
【００１９】（式中、X1はＸ及びＹである。）を、例え
ば下記式
【００２０】
【化15】
【００２１】などの適切なアミンと反応させることによ
り生成することができる。R3及びR4が、R1及びR2とは異
なる化合物を、上記式Ｖの化合物の混合物を、R3及びR4
で置換された対応する化合物と反応させることにより調
製することができる。好ましくは、前記反応を、アルコ
ールなどの溶媒中において、２モルのテトラアルデヒド
を４モルのアミンと反応させることにより行う。テトラ
アルデヒドＶの反応濃度は、好ましくは、５〜40mlの溶
媒中に約1mg の割合である。式Ｖの化合物は、例えば下
記のような公知のベンゼン-1,3- ジカルバルデヒドから
調製することができる。
【００２２】
【化16】
【００２３】（式中、Hal は、塩素、臭素またはヨウ素
である。） R1及びR2の意味が異なる場合、等モル量を使用して、前
記テトラ−アルデヒドを、同様に調製することができ
る。
【００２４】
【化17】
【００２５】前記反応を、例えば炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、水素化ナトリウムまたはアルカリ金属水酸
化物のアルカリ金属の塩基の存在下において、例えばジ
メチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドンなどの極
性プロトン性溶媒中において、好ましくは50℃〜150 ℃
の温度で行うことができる。上記(2) の工程の例におい
て、式Ｉの化合物を、式R-Hal （式中、R は適切な意味
を有し、Hal は、塩素、臭素またはヨウ素である。）の
アルキル化剤を用いて、従来の方法で、好ましくは不活
性有機溶剤中において、０℃〜100 ℃の温度でアルキル
化することができる。また、式Ｉの化合物を、ホルムア
ルデヒド及びギ酸によりメチル化することができる。
【００２６】上述したように、式Ｉの化合物（式中、R5
〜R16 は水素である。）は、中枢神経系活性の作用があ
る。例えば、前記化合物は、McMahon,R.T.とNicholls,
D.Aの1991年のJ.Neurochem,56,86-94の記載を基本とし
た実験において、皮質性のシナプトソームへのカルシウ
ムイオン吸収の作用が見出されている。本発明の化合物
は、10μM 未満の濃度で、カルシウム吸収を抑制する。
前記化合物により、ラットの皮質性の膜(cortical memb
rane) へのω- コノトキシンGVIAの結合が妨げられる
（Scott R.H.らのBritish J.Pharmacol.106,199-207 を
参照されたい。）。さらに、化合物は、人の脳のN-型電
圧感受性カルシウムチャンネル(Williams らの1992年の
Science 257,389-395)に移植されたHEK 293 細胞へのカ
ルシウムイオン電流の阻害剤として、10μM 未満の濃度
で効果的なものである。
【００２７】本発明の化合物は、中枢神経系の病気の治
療の際に使用する用途がある。それらは、例えば、発
作、大脳虚血、頭部及び脊髄の損傷などの急性の神経変
性の病気、並びに、例えばアルツハイマー病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆及びハンティ
ングトン舞踏病などの慢性の神経変性の病気などの神経
学的障害の治療の際に有用なものである。また、前記化
合物は、精神分裂病、精神分裂病型の病気、急性の躁病
及び不安、または学習もしくは記憶の障害などの精神病
性の状態の治療の際に使用する用途がある。
【００２８】また、本発明は、本発明の化合物に関連し
た、薬剤学的に許容可能な希釈剤もしくはキャリアー、
または薬剤学的に許容可能な塩もしくはそのエステルを
含む薬剤学的組成物を包含する。前記化合物を、例えば
注射または注入などによる、局所的または非経口的に、
薬剤学的組成物の形態において通常使用される、経口経
路または直腸経路などの種々の経路で投与することがで
きる。そのような組成物は、薬剤学的技術分野において
周知の方法で調製され、少なくとも１種の活性化合物を
含む。本発明の組成物の製造の際に、活性成分を、通
常、キャリアーと混合し、またはキャリアーにより希釈
し、及び／または例えばカプセル、サッシェ、ペーパー
または他の入れ物の形態であってもよいキャリアーの中
に入れる。前記キャリアーが希釈剤として働く場合は、
該キャリアーは、活性成分のための基剤(vehicle) 、結
合剤(excipient) または媒体として作用する固体、半−
固体または液体材料であってもよい。従って、前記組成
物のとり得る形態を挙げると、タブレット、ロゼンジ、
サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、（固体と
してのまたは液体媒体中の）エアロゾル剤、例えば10重
量％までの化合物を含む軟膏剤、ソフト及びハードゼラ
チンカプセル、坐剤、注入溶液及び注入懸濁液、並び
に、無菌の充填された粉末である。適切なキャリアーの
いくつかの例を挙げると、乳糖、ブドウ糖、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビア
ゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカン、
ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及び
プロピル−ヒドロベンゾエート、タルクマグネシウムス
テアレート及び鉱油がある。当該技術分野において周知
のように、注射する組成物を、患者への投与後に、すば
やい、持続性のある、遅延された活性成分の放出が起こ
るように配合することができる。
【００２９】前記組成物を単位投薬形態に配合した場合
の、それぞれの単位投薬形態が、該組成物を5mg 〜500m
g 、例えば25mg〜200mg を含むことが好ましい。用語
‘単位投薬形態’とは、被検者及び実験動物のための単
位投薬に適切な、物理的に分離された単位のことであ
り、それぞれの単位は、所望の治療の効果をもたらすよ
うに計算された、予め定められた量の活性材料を、所望
の薬剤学的キャリアーと共に含む。前記活性化合物は、
広範な投薬範囲にわたって効果的なものであり、例え
ば、一般に、１日あたりの投薬は0.5 〜300mg/kgの範囲
内、より一般には５〜100mg/kgの範囲内で行われる。し
かし、その投与量は、治療条件、投与する化合物の選択
及び選択した投薬経路を含むその時の状況を考慮に入れ
て医師により決定され、従って、上記投薬範囲は、いず
れの方法においても、本発明の範囲を限定するものでは
ないことが理解されるであろう。
【００３０】上述したように、式Ｉの化合物並びに式II
I 及びIVの中間体は、キレート化剤でもある。それら
は、金属陽イオン、特に遷移金属陽イオンと結合してキ
レート化合物を作り、金属錯塩を形成し、従って、無機
生物化学、材料科学、触媒反応、分離法、湿式冶金法に
おいて、並びに少量の分子の運搬及び活性化の際に有用
なものである。特定の適用は、湿式冶金技術におけるも
のである。金属を溶解させるための抽出工程を最初に行
い、その後、溶剤抽出を行い、問題の金属イオンを分離
及び回収する。本発明のキレート化合物は、そのような
溶剤抽出法における利用性を有し、特に、銅の回収、コ
バルト−ニッケル分離及びウランの濃縮において有用な
ものである。本発明を、下記の調製及び実施例により説
明する。
【００３１】
【実施例】調製１ 1,4-ジ(2,6- ジホルミル-4- メチルフェノキシ) ブタン 乾燥ジメチルホルムアミド(25ml)中の2-ヒドロキシ-4-
メチルベンゼン-1,3- ジカルバルデヒド(2.46g、15mmo
l) 、1,4-ジブロモブタン(1.51g、7mmol)及び無水炭酸
カリウム(2.21g、16mmol) の攪拌された懸濁液を、110
℃で２時間、窒素雰囲気下において加熱した。前記混合
物を室温まで冷却し、水(20ml)を加え、その固体生成物
をフィルターにかけ、水で洗浄した。ジメチルホルムア
ミド(40ml)による再結晶により、白色の針状結晶の、融
点が205 ℃の表題の生成物が得られた。
【００３２】下記のテトラ−アルデヒドを、類似の方法
において調製した。 ・トランス-1,4- ジクロロ-2- ブテンを用いて、融点23
7 ℃のトランス-1,4-ジ(2,6- ジホルミル-4- メチルフ
ェノキシ)-2-ブテンを調製した。 ・1,6-ジブロモヘキサンを用いて、融点146 ℃の1,6-ジ
(2,6- ジホルミル-4-メチルフェノキシ) ヘキサンを調
製した。 ・1,4-ビス (ブロモメチル) ベンゼンを用いて、融点24
4 ℃の1,4-ジ(2,6- ジホルミル-4- メチルフェノキシ)
フェニレンを調製した。 ・2,6-ビス (ブロモメチル) ナフタレンを用いて、融点
288 ℃の2,6-ジ(2,6-ジホルミル-4- メチルフェノキシ)
ナフチレンを調製した。 ・5-クロロ-2- ヒドロキシベンゼン-1,3- ジカルバルデ
ヒドを用いて、融点213 ℃の1,4-ジ(4- クロロ-2,6- ジ
ホルミルフェノキシ) ブタンを調製した。 ・2-ヒドロキシベンゼン-1,3- ジカルバルデヒドを用い
て、融点190 ℃の1,4-ジ(2,6- ジホルミルフェノキシ)
ブタンを調製した。 ・5-メトキシ-2- ヒドロキシベンゼン-1,3- ジカルバル
デヒドを用いて、融点223 ℃の1,4-ジ(2,6- ジホルミル
-4- メトキシフェノキシ) ブタンを調製した。
【００３３】実施例１
【００３４】
【化18】
【００３５】方法１ エタノール(10ml)中の1,4-ジ(2,6- ジホルミル-4- メチ
ルフェノキシ) ブタン(1.03g、2.7mmol)及びビス(3- ア
ミノプロピル) アミン(0.71g、5.4mmol)の懸濁液を、室
温で２時間、窒素下において攪拌した。前記混合物を還
流下で10分間加熱し、その後、室温で一晩攪拌した。不
溶性の材料の痕跡(0.08g) をフィルターにかけた。その
ろ液の量は約３mlに減少した。白色固体のイミンが数日
後に結晶化し、それをフィルターにかけた(MS MH+ 114
6、融点208 ℃) 。固体の硼水素化ナトリウム(0.15g、4
mmol)を、室温で、窒素下において、メタノール(10ml)
中のイミン(0.50g、0.44mmol) の攪拌された溶液に数回
に分けて加えた。20時間後、前記混合物を蒸発させ、水
(30ml)を加え、ジクロロメタン(50ml)により抽出した。
前記抽出物を乾燥させ、フィルターにかけ、蒸発させて
白色の固体を得た。トルエン(20ml)による再結晶化によ
り、白色結晶の生成物IV（融点165 ℃) が得られた。
【００３６】方法２ メタノール(130ml) 中の1,4-ジ(2,6- ジホルミル-4- メ
チルフェノキシ) ブタン(6.88g、18mmol) 及びビス(3-
アミノプロピル) アミン(4.7g 、36mmol)の攪拌された
懸濁液を、還流下で２時間加熱した。前記反応体を溶解
させて、ほとんど透明な溶液を得た。室温まで冷却した
後、不溶性の材料の痕跡をフィルターにかけた。固体の
硼水素化ナトリウム(2.72g、72mmol) を、室温で窒素下
において、１時間かけて、３回に分けて、攪拌されたろ
液に加えた。前記混合物が沸騰し、温かい温度〜30℃に
まで温度が上昇した。室温で３時間放置した後、前記混
合物を蒸発させ、水(100ml) を加え、ジクロロメタン(2
×100ml)により抽出した。前記抽出物を乾燥させ、フィ
ルターにかけ、蒸発させて、白色固体を得た。２度のト
ルエン(100ml) による再結晶及び熱炉過(hot filtratio
n)により、白色固体の生成物VI（融点166 ℃) が得られ
た。
【００３７】実施例２ アミンVI(0.58g、0.5mmol)をメタノール(10ml)中に溶解
させた。前記溶液をフィルターにかけ、そのろ液にエタ
ノリック(ethanolic) 塩化水素（〜3M、2ml)を加えた。
直ちに、白色沈殿物が沈殿した。前記混合物を蒸発さ
せ、その残留物をエタノール(16ml)及び水(3ml) により
再結晶化させて、白色固体のVI塩酸塩(MS MH+ 1162、融
点240 ℃) が得られた。実施例３
【００３８】
【化19】
【００３９】上記の生成物VII(MS MH + 1158、融点146
℃、トルエンジクロロメタン) を、トランス-1,4- ジ
(2,6- ジホルミル-4- メチルフェノキシ)-2-ブテンか
ら、実施例１の方法２に記載の手順を用いて調製した。実施例４
【００４０】
【化20】
【００４１】上記の生成物VIII（融点147 ℃）を、1,6-
ジ(2,6- ジホルミル-4- メチルフェノキシ) ヘキサンか
ら、イミン（融点237 ℃）を介して、実施例１の方法１
に記載の手順を用いて調製した。実施例５ 化合物VIII塩酸塩(MS MH + 1218 、融点227 ℃）を、VI
IIから、実施例２に記載の方法を用いて調製した。実施例６
【００４２】
【化21】
【００４３】化合物IX（融点206 ℃）を、1,4-ジ(2,6-
ジホルミル-4- メチルフェノキシ) フェニレンから、イ
ミン（融点255 ℃）を介した実施例１の方法１に記載の
手順により、還流下での加熱時間を８時間に延長して調
製した。実施例７ 化合物IX塩酸塩(MS MH + 1258 、融点234 ℃）を、IXか
ら、実施例２に記載の方法を用いて調製した。実施例８
【００４４】
【化22】
【００４５】メタノール(40ml)中の2,6-ジ(2,6- ジホル
ミル-4- メチルフェノキシ）ナフチレン(0.96g、2mmol)
及びビス(3- アミノプロピル) アミン(0.52g、4mmol)の
攪拌された懸濁液を、還流下で24時間加熱した。室温ま
で冷却した後、前記懸濁液をフィルターにかけて、白色
固体のイミン（融点265 ℃、分解) を得た。固体の硼水
素化ナトリウム(0.30g、8mmol)を、室温で、窒素雰囲気
下において、メタノール(30ml)中のイミン(0.70g、0.52
mmol) の攪拌された懸濁液に、数回に分けて加えた。前
記混合物をフィルターにかけ、そのろ液を蒸発させた。
その残留物に、水(20ml)を加え、その後、クロロホルム
(2×20ml) により抽出した。前記抽出物を乾燥させ、フ
ィルターにかけ、蒸発させて、油状物の粗原料Ｘ(0.9g)
を得た。前記粗原料生成物を、エタノール(20ml)中に溶
解させ、5M塩酸(1ml) を加え、塩酸塩を白色固体に結晶
化させた。エタノール(4ml) 及び水(1ml) による再結晶
化、熱炉過及びその後のホットエタノール(hot ethano
l)(10ml) による希釈により、白色固体のＸ塩酸塩(MS M
H + 1358 、融点240℃）が得られた。実施例９
【００４６】
【化23】
【００４７】化合物XIを、1,4-ジ(4- クロロ-2,6- ジホ
ルミルフェノキシ) ブタンから、実施例１の方法２に記
載の手順を用いて調製した。XIの塩酸塩(MS MH + 124
2、融点252 ℃）を、実施例２に記載の方法により調製
した。実施例10
【００４８】
【化24】
【００４９】化合物XII を、1,4-ジ(2,6- ジホルミルフ
ェノキシ) ブタンから、実施例１の方法２に記載の手順
を用いて調製した。イミンのサンプルを、メタノール−
アセトニトリルにより結晶化させた（融点158 ℃）。XI
I の塩酸塩(MS MH + 1106 、融点295 ℃）を、実施例２
の方法により調製した。実施例11
【００５０】
【化25】
【００５１】化合物XIII（融点171 ℃）を、1,4-ジ(2,6
- ジホルミル-4- メトキシフェノキシ) ブタンから、実
施例１の方法２に記載の手順を用いて調製した。イミン
のサンプルを、メタノールにより結晶化させた（融点24
0 ℃）。化合物XIII (トルエン2ml により再結晶化させ
た10mgのサンプル) の単結晶のＸ線構造測定は、描写し
た上記構造と一致していた。XIIIの塩酸塩(MS MH + 122
6 、融点278 ℃）を、実施例２に記載の方法により調製
した。実施例12
【００５２】
【化26】
【００５３】XIV の塩酸塩(MS MH + 1050 、融点250
℃）を、1,4-ジ(2,6- ジホルミル-4- メチルフェノキ
シ) ブタン及びビス(2- アミノエチル) アミンから、実
施例８に記載の方法を用いて調製した。イミンのサンプ
ルを、エタノールにより結晶化させた（融点は260 ℃以
上）。実施例13
【００５４】
【化27】
【００５５】ギ酸 (98％、3ml)及び水性ホルムアルデヒ
ド (40％、4ml)中の化合物VI(0.35g、0.3mmol)の溶液
を、還流下で３時間加熱した。前記混合物を蒸発させ、
水(20ml)及び2M水酸化ナトリウム溶液(20ml)を加えた。
クロロホルム(2×20ml)での抽出により、無色の油状物
の粗原料生成物が得られた。アセトン(3ml) による結晶
化により、白色立方体の生成物XV(MS MH + 1330 、融点
117 ℃）が得られた。実施例14 10mgの活性成分を含むそれぞれのタブレットを、下記の
ように製造した。
【００５６】
【表１】 表１ ・活性成分 10mg ・スターチ 160mg ・微結晶性のセルロース 100mg ・ポリビニルピロリドン (10％水溶液) 13mg ・カルボキシメチルスターチナトリウム 14mg ・ステアリン酸マグネシウム 3mg 全重量 300mg
【００５７】前記活性成分、スターチ及びセルロースと
を十分に混合した。ポリビニルピロリドンの溶液を、得
られた粉末と混合し、篩にかけた。そのようにして生成
した顆粒を乾燥させ、再び篩にかけた。その後、カルボ
キシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネ
シウムを、前記顆粒に加え、混合の後に、タブレット成
形機で圧縮して、それぞれの重量が300mg のタブレット
を生産した。実施例15 20mgの薬物を含むそれぞれのカプセルを下記のように製
造した。
【００５８】
【表２】 表２ 活性成分 20mg 乾燥スターチ 178mg ステアリン酸マグスシウム 2mg 全重量 200mg
【００５９】前記活性成分、スターチ及びステアリン酸
マグネシウムを篩にかけ、ハードゼラチンカプセル中に
200mg 量詰め込んだ。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン リチャード ハリス イギリス サリー ジーユー２ ５キュー ワイ ギルドフォード オンズロウ ヴィ レッジ オーチャード ロード 11

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物またはその塩。 【化１】 （式中、R1〜R4のそれぞれの基は、水素、C1-4アルキ
    ル、C1-4アルコキシ、C1 -4アルコキシ−カルボニル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル
    または任意に置換されたフェニルであり、R5〜R16 のそ
    れぞれの基は、水素またはC1-4アルキルであり、Z'、
    Z"、Z"' 及びZ"" のそれぞれの基は、アルキレンラジカ
    ルであり、かつＸ及びＹはそれぞれ、-(CH2)n - または
    -(CH2)m -A-(CH2)p - （式中、Ａは、-CH=CH- 、任意に
    置換されたフェニレンまたは任意に置換されたナフタレ
    ニルであり、ｎは２〜10であり、ｍ及びｐはそれぞれ１
    または２である。）である。）
  2. 【請求項２】 R1〜R4が水素、ハロゲン、C1-4アルキル
    またはC1-4アルコキシである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R5〜R16 が水素である請求項１または２
    のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ及びＹが、それぞれ、-(CH2)4 - 、-
    (CH2)6-、 【化２】 である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Z'〜Z"" が同一であり、かつ式 -CH2(C
    R'R")S CH2- (式中、R'及びR"は、それぞれ、水素また
    はC1-4アルキルであり、ｓは１または２である。）を有
    する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記式を有する請求項１に記載の化合物
    及びその塩。 【化３】 （式中、R1〜R4が、それぞれ、水素、ハロゲン、C1-4ア
    ルキルまたはC1-4アルコキシであり、ｘが０、１または
    ２であり、Ｘ及びＹは-(CH2)n - （式中、ｎは２〜10で
    ある。) または 【化４】 である。）
  7. 【請求項７】 R5〜R16 が水素である請求項１に記載の
    化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を、薬剤学的
    に許容可能な希釈剤またはそのためのキャリアーと共に
    含む薬剤学的配合物。
  8. 【請求項８】 下記式の中間体化合物及びその塩。 【化５】 （式中の記号は、請求項１に定義したものである。）
  9. 【請求項９】 下記式の中間体化合物及びその塩。 【化６】 （式中の記号は、請求項１に定義したものである。）
JP6298730A 1993-12-03 1994-12-02 新規な化合物 Pending JPH07196664A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9324871:4 1993-12-03
GB939324871A GB9324871D0 (en) 1993-12-03 1993-12-03 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07196664A true JPH07196664A (ja) 1995-08-01

Family

ID=10746120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6298730A Pending JPH07196664A (ja) 1993-12-03 1994-12-02 新規な化合物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5580900A (ja)
EP (1) EP0656362B1 (ja)
JP (1) JPH07196664A (ja)
AT (1) ATE184010T1 (ja)
CA (1) CA2137029A1 (ja)
DE (1) DE69420362T2 (ja)
DK (1) DK0656362T3 (ja)
ES (1) ES2134909T3 (ja)
GB (1) GB9324871D0 (ja)
GR (1) GR3031960T3 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004797A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Warner-Lambert Company Use of neuronal calcium channel blockers for the manufacture of a medicament for the treatment of psychoses, schizophrenia and cocaine or amphetamine addiction
WO1997009976A2 (en) * 1995-09-01 1997-03-20 Washington University Method of reducing neurotoxic injury with zinc chelators
CN106749328A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 新乡学院 一种穴醚及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847949A (en) * 1970-05-12 1974-11-12 Du Pont Macrocyclic hetero imine complexing agents
FR2155926B1 (ja) * 1971-10-15 1973-11-30 Cetrane Laboratoire
US4031111A (en) * 1973-01-08 1977-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Macrocyclic hetero imine complexing agents
GB8528804D0 (en) * 1985-11-22 1985-12-24 Amersham Int Plc Compounds
US5114688A (en) * 1990-01-23 1992-05-19 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et Exploitation Des Procedes Georges Claude Binuclear metal macrocyclic and macrobicyclic complexes for oxygen separation and transport
US5187103A (en) * 1991-01-31 1993-02-16 Miles Inc. Colorimetric method and reagent for the assay of lithium in a test sample

Also Published As

Publication number Publication date
DK0656362T3 (da) 1999-12-13
DE69420362D1 (de) 1999-10-07
ES2134909T3 (es) 1999-10-16
US5580900A (en) 1996-12-03
EP0656362A1 (en) 1995-06-07
ATE184010T1 (de) 1999-09-15
CA2137029A1 (en) 1995-06-04
US5574158A (en) 1996-11-12
GR3031960T3 (en) 2000-03-31
EP0656362B1 (en) 1999-09-01
DE69420362T2 (de) 2000-01-13
GB9324871D0 (en) 1994-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2550598C (fr) Derives de 1-piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH066565B2 (ja) 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法
KR100421580B1 (ko) 치환된벤즈아미딘및이의제조방법
CN101284813B (zh) 伊伐布雷定的制备方法
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
IE910747A1 (en) Derivatives of 4-(aminomethyl)-piperidine, their preparation¹and their therapeutic application
DE3419009A1 (de) Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5296596A (en) Hexahydroazepine derivatives, a process for their preparation
JPH07196664A (ja) 新規な化合物
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
JP2004506043A (ja) シロスタゾールの製造方法
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JPH0254832B2 (ja)
EP1988902B1 (en) Piperazine derivatives
US5389684A (en) Naphthalene carboxamides
EP0977723B1 (en) Process for the preparation of trifluoroethoxyarenecarboxylic acids
JPH07165681A (ja) １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体
PL113012B1 (en) Method of manufacture of 2/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoquinazolines
CA2614138A1 (en) Method for producing 4(3h)-quinazolinone derivative
US20090306375A1 (en) Process for production of 4(3H)-quinazolinone derivative
CA2308151A1 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
JPH04308557A (ja) アルキルアミノアルキルアミン−および−エーテル化合物、その製造方法、およびそれを含有する胃腸管の鎮痙用の医薬
US7145014B2 (en) Process for the preparation of quinoline derivatives
EP4622712A1 (en) Substituted macrocyclic amine modulators of orexin receptor 2
RU2092480C1 (ru) 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( ω -АМИНОАЦИЛ)-5Н-ДИБЕНЗ [B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ