JPH07196687A - １８の環原子を有する新規環状デプシペプチド及び内部寄生虫の防除のためのそれらの利用 - Google Patents

１８の環原子を有する新規環状デプシペプチド及び内部寄生虫の防除のためのそれらの利用

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JPH07196687A
JPH07196687A JP6331022A JP33102294A JPH07196687A JP H07196687 A JPH07196687 A JP H07196687A JP 6331022 A JP6331022 A JP 6331022A JP 33102294 A JP33102294 A JP 33102294A JP H07196687 A JPH07196687 A JP H07196687A
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の環原子を有す
る環状デプシペプチド、ならびにこれらの光学異性体及
びラセミ体、ならびに医学及び獣医学の分野において内
部寄生虫を防除するためのそれらの利用。 【効果】 内部寄生虫を有効に防除することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は１８の環原子を有する新規環状デ
プシペプチド、それらの製造法及び内部寄生虫の防除の
ためのそれらの利用に関する。
【０００２】１８の環原子を有するある種の環状デプシ
ペプチド（エニアチン（ｅｎｎｉａｔｉｎｓ）及びそれ
らの製造法ならびに殺内部寄生虫剤としてのそれらの利
用は先行するが公開されていない特許出願の主題である
（ドイツ特許出願第４ ３１７ ４５８．２号）。
【０００３】しかしこれらの既知の化合物の活性は低い
適用比及び低濃度において完全に満足できるものではな
い。
【０００４】本発明は： １．一般式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の
環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにこれ
らの光学異性体及びラセミ体。
【０００７】２．一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化５】
【０００９】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基の１つが水
素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状又は環状
アルキルを示し、他の２つの基がメチル及びｓｅｃ−ブ
チルを示す］の開鎖ヘキサデプシペプチドを適したカッ
プリング剤の存在下、塩基性反応助剤の存在下及び希釈
剤の存在下で環化させることを特徴とする、一般式
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の
環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにこれ
らの光学異性体及びラセミ体の製造法に関する。
【００１２】一般式（Ｉ）の新規環状ヘキサデプシペプ
チドならびにそれらの光学異性体及びラセミ体、ならび
にそれらの酸付加塩及び金属錯塩は、特に医学及び獣医
学の分野における内部寄生虫の防除に有意に適してい
る。
【００１３】式（ＩＩ）の開鎖ヘキサデプシペプチドの
製造は先行するが公開されていない特許出願に記載され
ている（ドイツ特許出願第４ ３１７ ４５８．２号明
細書を参照）。
【００１４】一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化７】
【００１６】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を
有する］の化合物は、例えば ａ）一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、Ａは水素又はベンジルを示すか、
あるいは式−ＣＯ−Ｒ4の基を示し、ここでＲ4はアルキ
ル部分の炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシ又はアリールオキシを示し、Ｒ1及びＲ2は上記の
意味を有する］のテトラデプシペプチドを第１反応段階
で式（ＶＩＩ）
【００１９】
【化９】
【００２０】［式中、Ｒ3は上記の意味を有する］のジ
デプシペプチドと、適したカップリング剤の存在下、塩
基性反応助剤の存在下、及び希釈剤の存在下で反応させ
るか、あるいは ｂ）一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１０】
【００２２】［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有す
る］のテトラデプシペプチドを第１反応段階で一般式
（Ｖ）
【００２３】
【化１１】
【００２４】［式中、Ａ及びＲ1は上記の意味を有す
る］のジデプシペプチドと、適したカップリング剤の存
在下、塩基性反応助剤の存在下、及び希釈剤の存在下で
反応させ、続いて第２反応段階でａ）又はｂ）で得られ
た一般式
【００２５】
【化１２】
【００２６】［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意
味を有する］の開鎖ヘキサデプシペプチドにつき希釈剤
の存在下、及び適宜プロトン酸の存在下でＣ−末端加水
分解を行うか、あるいは希釈剤の存在下、及び適宜適し
た触媒の存在下でＮ−末端脱保護を行い、続いて第３反
応段階で、得られた一般式
【００２７】
【化１３】
【００２８】又は
【００２９】
【化１４】
【００３０】［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意
味を有する］の開鎖ヘキサデプシペプチドにつき希釈剤
の存在下、及び適宜適した触媒の存在下でＮ−末端脱保
護を行うか、あるいは希釈剤の存在下及びプロトン酸の
存在下でさらにＣ−末端加水分解段階を行うと得られ
る。
【００３１】式（Ｉ）は本発明に従う１８の環原子を有
する環状デプシペプチドの一般的定義を示す。
【００３２】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒが水素、
直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-8アルキル、特にメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｓ
ｅｃ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペン
チル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘ
プチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、
Ｃ3-7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ
1-4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチル又はシクロヘプチルメチルを示す化合物で
ある。
【００３３】一般式（Ｉ）の化合物は６〜８のキラリテ
ィー中心を有する。
【００３４】一般式（Ｉ）の光学活性化合物は、可能な
６〜８のキラリティー中心の１つにおいて少なくとも１
つの固定立体配置を有するが、残りのキラリティー中心
において固定立体配置がない。
【００３５】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルを示す化合物であ
る。
【００３６】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
Ｒがメチル、エチル又はｓｅｃ−ブチルを有する化合物
であり、その立体異性化合物は下記の意味を有する。
【００３７】シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−）、シク
ロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−）、シク
ロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−）、シク
ロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロ
イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイ
シル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロ
イシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル
−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ
−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ
−ラクチル−）。
【００３８】一般式（Ｉ）の化合物は光学活性立体異性
体の形態、又はラセミ混合物の形態で存在することがで
きる。しかし一般式（Ｉ）の化合物の光学活性立体異性
体の形態が好ましい。
【００３９】以下の一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体
の形態をそれぞれ挙げることができる：シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシル
−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
グリシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロ
イシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｌ−ラクチル−）、シク
ロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−グリシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル
−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｌ−
ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｌ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−
メチル−グリシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ
−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ
−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−
ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−）、シク
ロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラク
チル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、
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イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロ
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ル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
ノルロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルロイ
シル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ
−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−
Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル
−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチ
ル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−
Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロ
イシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチ
ル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロ
イシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−
Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロ
イシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル
−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチ
ル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ
（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−
メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−
Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロ
イシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラ
クチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル
−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シ
クロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
イソロイシル−Ｌ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ
−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−）。
【００４０】例えば式（Ｉ）の新規環状ヘキサデプシペ
プチドの製造の方法２に従い、式（ＩＩ）の化合物とし
てＮ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−乳酸を用いると、方法は次式によ
り示すことができる：
【００４１】
【化１５】
【００４２】式（ＩＩ）は方法を行うための出発物質と
して必要な開鎖ヘキサデプシペプチドの一般的定義を示
す。この式においてＲ1〜Ｒ3は本発明の式（Ｉ）の物質
の説明と関連し、これらの物質の場合に好ましいとして
すでに挙げた基を示すのが好ましい。
【００４３】出発材料として用いられる式（ＩＩ）の開
鎖ヘキサデプシペプチドは先行公開されていない以前の
特許出願に記載されている（ドイツ特許出願第４ ３１
７４５８．２号を参照）。
【００４４】
【化１６】
【００４５】それぞれ以下の一般式（ＩＩ）の立体異性
化合物を挙げることができる：Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
アロイソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシ
ル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アロ
イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−グリシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、
Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソ
ロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−グリシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル
−グリシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−
Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メ
チル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニ
ル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−アラニル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−乳酸、Ｎ
−メチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ
−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−
Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイ
ソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−２−アミノブ
チリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−
２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−２−アミノブチリル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メ
チル−Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−２−アミノ
ブチリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−２−アミノブチリル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−
Ｌ−ノルバリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−ノルバリル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−アロイソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ノル
バリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ
−メチル−Ｄ−ノルバリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−ノルバリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリル−Ｌ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル
−Ｌ−バリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−バリル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイ
シル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−
バリル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−バリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−バリル−Ｌ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル
−Ｄ−バリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−バリル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ
−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−バリル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ
−メチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ
−メチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イ
ソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−
メチル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソ
ロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メ
チル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル
−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−ノルロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ
−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソ
ロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−
Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシル−Ｄ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メ
チル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−
ロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
アロイソロイシル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシル−
Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−
Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニ
ル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
ラニル−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−イソロイシル
−Ｌ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−
Ｌ−乳酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−乳酸。
【００４６】式（ＩＩ）の化合物の環化は高希釈条件下
の希釈剤中で、適したカップリング剤の存在下及び塩基
性反応助剤の存在下で行うのが好ましい。
【００４７】方法２を行うために用いられるカップリン
グ剤はアミド結合の形成に適したすべてのカップリング
剤である（例えば：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ １５／２；Ｂｏｄａｎｓ
ｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）又はＧｒｏｓｓ，Ｍｅｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ １９７
９）を参照）。以下の方法の使用が好ましい：アルコー
ル成分としてペンタクロロフェノール（Ｐｃｐ）及びペ
ンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシアミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は２−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
ゾトリアジンを用いた活性エステル法、ジシクロヘキシ
ルカーボジイミド（ＤＣＣ）付加法を用いたＤＣＣなど
のカーボジイミドとのカップリング、あるいはｎ−プロ
パンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）の使用、及びピバロイ
ルクロリド、エチルクロロホルメート（ＥＥＤＱ）及び
イソブチルクロロホルメート（ＩＩＤＱ）を用いた混合
無水物法、あるいはホスホニウム試薬、例えばベンゾト
リアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ
−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯ
Ｐ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、又はホスホン酸エ
ステル試薬、例えばジエチルシアノホスホネート（ＤＥ
ＰＣ）及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）あ
るいはウロニウム試薬、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用い
たカップリング。ホスホニウム試薬、例えばビス（２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）ヘキサフル
オロホスフェート（ＢＯＰ）、ならびにホスホン酸エス
テル試薬、例えばジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰ
Ｃ）又はジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用
いたカップリング反応が好ましい。
【００４８】用いることができる塩基性反応助剤はすべ
ての適した酸−結合剤、例えばアミン、特に第３級アミ
ンならびにアルカリ金属及びアルカリ土類金属化合物で
ある。
【００４９】挙げることができる例はリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びバリウ
ムの水酸化物、酸化物及び炭酸塩、さらに他の塩基性化
合物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リベンジルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、トリベンジルアミン、トリシクロヘキシルア
ミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾ
ール、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルヘキサメチレンイミン、ピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリ
ン、α−ピコリン、β−ピコリン、イソキノリン、ピリ
ミジン、アクリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
レンジアミン、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジアミ
ン、キノキサリン、Ｎ−プロピルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメ
チルシクロヘキシルアミン、２，６−ルチジン、２，４
−ルチジン、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロオ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢ
Ｎ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）である。
【００５０】第３アミン、特にトリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモル
ホリンなどのトリアルキルアミンの使用が好ましい。
【００５１】本発明の方法２を行うのに適した希釈剤は
すべての不活性有機溶媒である。
【００５２】挙げることができる例は：ハロゲノ炭化水
素、特にクロロ炭化水素、例えばテトラクロロエチレ
ン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、メチレン
クロリド、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタク
ロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトル
エン、トリクロロベンゼン；アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール；エ
ーテル、例えばエチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒ
ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブ
チルエーテル、ジ−イソブチルエーテル、ジイソアミル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、フェ
ネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテ
ル；ニトロ炭化水素、例えばニトロメタン、ニトロエタ
ン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニト
ロトルエン；ニトリル、例えばアセトニトリル、ブチロ
ニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、ｍ−
クロロベンゾニトリル；脂肪族、環状脂肪族又は芳香族
炭化水素、例えばヘプタン、ヘキサン、ノナン、シメ
ン、沸点間隔が７０℃〜１９０℃以内のベンジン留分、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテ
ル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソブチル；
アミド、例えばホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンで
ある。上記の溶媒及び希釈剤の混合物も適している。
【００５３】ハロゲノ炭化水素、特にクロロ炭化水素、
例えばメチレンクロリド及びクロロホルム、又はエーテ
ル、例えばジオキサン、ならびにアルコール及びエーテ
ルの混合物が好ましい。
【００５４】出発化合物として用いられるヘキサデプシ
ペプチドは従来の方法により、例えばＢ．Ｆ．Ｇｉｓｉ
ｎ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５６（１９７３）
Ｐ．１４７６）に記載のエステル化法を用いるＨ．−
Ｇ．Ｌｅｒｃｈｅｎ ａｎｄＨ．Ｋｕｎｚ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６（４３）（１９８５）
ｐ．５２５７−５２６０；２８（１７）（１９８７）
ｐ．１８７３−１８７６）に記載の方法により製造する
ことができる。
【００５５】方法は高希釈条件下の希釈剤中で、示した
カップリング剤の１つの存在下、及び塩基性反応助剤の
存在下で式（ＩＩ）の化合物を合わせ、混合物を撹拌す
ることにより行われる。反応時間は４〜７２時間であ
る。反応は−５℃〜＋１００℃、好ましくは−５℃〜＋
５０℃、特に好ましくは０℃〜室温の温度で行われる。
反応は大気圧下で行われる。
【００５６】本発明の方法２を行う場合、式ＩＩのＮ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−乳酸の１モル当たり１．０〜３．０モ
ル、好ましくは１．０〜１．５モルのカップリング剤が
一般に用いられる。
【００５７】反応が完了したら、反応溶液を弱アルカリ
性まで洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮
する。得られた生成物は再結晶又はカラムクロマトグラ
フィーにより通常の方法で精製することができる（製造
実施例も参照）。
【００５８】方法２により、デプシペプチド配列がＬ又
はＤ立体配置で構築されている解鎖ヘキサデプシペプチ
ドから、出発材料の最初の立体配置を保持したまま環状
ヘキサデプシペプチドが得られる。
【００５９】別の場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は大
環状ペプチドアルカロイドの場合にＵ．Ｓｃｈｍｉｄｔ
ｅｔ ａｌ．により用いられた方法で合成することも
できる（例えば：Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．於
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）ｐ．２９４−３００
［ジデムニンＡ、Ｂ及びＣ］；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．
９６（１９８４）ｐ．７２３−７２４［ドラスタチン
３］；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０２（１９９０）ｐ．
５６２−５６３［フェネスチンＡ］；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．９７（１９８５）ｐ．６０６−６０７［ウリシク
ラミド］；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７（１９８２）
ｐ．３２６１−３２６４を参照）。
【００６０】出発材料として用いられるＮ−メチル−ア
ミノ酸及び２−ハロゲノ−カルボン酸誘導体のいくつか
は既知である（例えばＮ−メチル−アミノ酸：Ｒ．Ｂｏ
ｗｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１
９５０）ｐ．１３４６；Ｊ．Ｒ．ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ
ｅｔ ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５１（１９７３）
ｐ．１９１５；Ｈ．Ｗｕｒｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｋｏｎｔａｋｔｅ［Ｃａｔａｌｙｓｔｓ］（Ｍｅ
ｒｃｋ．Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）３（１９８７）ｐ．８；
２−ハロゲノカルボン酸誘導体：Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｎｂａ
ｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
７６（１９５４）ｐ．６０５４，Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓ
ｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ １１（１９６０）ｐ．１８９［Ｒｅｖｉｅｗ］
を参照）か、あるいはこれらの出版物に記載の方法によ
り得ることができる。
【００６１】出発化合物として用いられる式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のジ
デプシペプチドの合成のカップリング反応に用いられる
カップリング剤は、アミド結合の製造に適したすべての
カップリング剤である（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎＣｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌ．１５／２；Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）又はＧｒｏｓｓ，
Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｙ
（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
１９７９を参照）。
【００６２】例えば［Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ］異性体
の場合、解鎖ヘキサデプシペプチド（ＩＩ）は以下の段
階から成る反応順序により得ることができる。
【００６３】ａ）式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の［Ｌ−Ｄ］立
体配置ジデプシペプチドの合成：
【００６４】
【化１７】
【００６５】ここで、ＡはＮ−末端保護基、例えばベン
ジル又はベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢはＣ−
末端保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ基を示す。
【００６６】Ｂがｔｅｒｔ−ブチルオキシを示す式（Ｖ
ＩＩａ）の場合、これは以下の式に従う：
【００６７】
【化１８】
【００６８】式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のエナ
ンチオマー的に純粋な化合物の製造も、例えば結晶化、
カラムクロマトグラフィー又は向流分布（ｃｏｕｎｔｅ
ｒｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）などの
通常の方法によるジアステレオマーの分離を介して適宜
行うことができる。それぞれの場合に可能最良の方法が
同定されねばならない。各方法を組み合わせて用いるの
が有利なこともある。
【００６９】この段階の最後にそれ自体既知の方法で、
例えば接触水添により式（ＶＩＩａ）の誘導体からＮ−
末端保護基を除去して式（ＶＩＩｃ）の誘導体を製造す
るか、あるいはそれ自体既知の方法で、例えば酸分解
（ａｃｉｄｏｌｙｓｉｓ）により式（Ｖ）及び（ＶＩ）
の誘導体からＣ−末端保護基を脱離して誘導体（Ｖｂ）
及び（ＶＩｂ）を合成することができる：
【００７０】
【化１９】
【００７１】ｂ）式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の［Ｌ−Ｄ
−Ｌ−Ｄ］立体配置テトラデプシペプチドの合成
【００７２】
【化２０】
【００７３】例えばＢがｔｅｒｔ−ブチルオキシを示す
式（ＩＶａ）の場合、これは以下の式に従う：
【００７４】
【化２１】
【００７５】式
【００７６】
【化２２】
【００７７】の誘導体の製造のために、続いてＮ−末端
保護基を、例えば上記の接触水添により式（ＩＶａ）の
誘導体から脱離することができる。
【００７８】ｃ）式
【００７９】
【化２３】
【００８０】の開鎖［Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ］立体配
置ヘキサデプシペプチドの合成は、以下の式による：
【００８１】
【化２４】
【００８２】続いてＣ−末端保護基を式（ＩＩａ）の誘
導体からそれ自体既知の方法で、例えば酸分解により脱
離し、誘導体
【００８３】
【化２５】
【００８４】を製造するか、あるいは式（ＩＩａ）の誘
導体をそれ自体既知の方法で、例えば上記の接触水添に
よりＮ−末端脱保護し、式
【００８５】
【化２６】
【００８６】の誘導体を製造することができる。
【００８７】これらの段階が完了したら、Ｎ−末端又は
Ｃ−末端保護基を式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の誘導体
からそれ自体既知の方法で、例えば上記の接触水添又は
酸分解により脱離し、式
【００８８】
【化２７】
【００８９】の誘導体を製造することができる。
【００９０】得られた生成物は再結晶又はカラムクロマ
トグラフィーにより通常の方法で精製することができる
（製造実施例も参照）。
【００９１】温血動物種に好ましい毒性を有するが、活
性化合物は人間に存在する、ならびに生産家畜（ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｖｅ ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、飼育動物（ｂ
ｒｅｅｄｉｎｇ ａｎｉｍａｌｓ）、動物園動物、実験
室動物、実験動物及びペットの動物飼育及び家畜飼育に
おいて起こる病原性内部寄生虫の防除に適している。こ
れらは有害生物の発生のすべての、又はそれぞれの段階
に対して、ならびに耐性の、及び通常の感受性の種に対
して活性である。病原性内部寄生虫の防除により病気、
死亡及び性能の低下（例えば肉、ミルク、ウール、皮
革、卵、蜜などの生産において）を軽減することが目的
であり、活性化合物の使用により、より経済的で簡単な
動物飼育が可能となる。病原性内部寄生虫には条虫類、
吸虫類、線虫類及び鉤頭虫類、特に：擬葉類（Ｐｓｅｕ
ｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）から、例えば裂頭条虫種（Ｄ
ｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、スピロ
メトラ種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐｐ．）、シスト
セファルス種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、リグラ種（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボツリ
ジウム種（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、大複殖
門条虫（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｓｐ
ｐ．）、環葉類（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）か
ら、例えばメソセストイデス種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉ
ｄｅｓ ｓｐｐ．）、葉状条虫（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈ
ａｌａ ｓｐｐ．）、パラノプロセファラ種（Ｐａｒａ
ｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａｓｐｐ．）、拡張条虫（Ｍｏ
ｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、チサノソムサ種（Ｔｈｙｓ
ａｎｏｓｏｍｓａ ｓｐｐ．）、チサニエジア種（Ｔｈ
ｙｓａｎｉｅｚｉａｓｐｐ．）、アビテリナ種（Ａｖｉ
ｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．）、スチレシア種（Ｓｔｉｌ
ｅｓｉａ ｓｐｐ．）、シトタエニア種（Ｃｉｔｔｏｔ
ａｅｎｉａｓｐｐ．）、アンディラ種（Ａｎｄｙｒａ
ｓｐｐ．）、ベルチエラ種（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｐ
ｐ．）、有鉤条虫（Ｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、エキノ
コックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、
ヒダチゲラ種（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ．）、ダ
バイネア種（Ｄａｖａｉｎｅａ ｓｐｐ．）、ライリエ
チナ種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓｐｐ．）、矮小条
虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノレピ
ス種（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノコ
チレ種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、ジオ
ルキス種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、瓜実条虫
（Ｄｉｐｈｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ジョエウキシエ
ラ種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ジプロピ
リジウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、単生類（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）から、例えば三
代虫（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓｓｐｐ．）、ダクチロ
ギルス種（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．）、ポ
リストマ種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、二生類
（Ｄｉｇｅｎｅａ）から、例えばジプロストマム種（Ｄ
ｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、ポストジプロスト
マム種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐ
ｐ．）、シストソマ種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、トリコビルハルジア種（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈ
ａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、オルニトビルハルジア種（Ｏ
ｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、アウス
トロビルハリジア種（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ
ｓｐｐ．）、ギガントビルハルジア種（Ｇｉｇａｎｔ
ｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、リューコクロリジ
ウム種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、ブラキライマ種（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓ
ｐｐ．）、エキノストマ種（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａｓ
ｐｐ．）、エキノパリフィウム種（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒ
ｙｐｈｉｕｍ ｓｐｐ．）、エキノカスムス種（Ｅｃｈ
ｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、ヒポデラエウム種
（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ ｓｐｐ．）、カンテツ種
（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．）、ファシオリデス種
（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、肥大吸虫（Ｆ
ａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、シクロコエルム
種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、チフロコエ
ルム種（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍｓｐｐ．）、アズキ
ムシ種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、
カリコフォロン種（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐ
ｐ．）、コチロフォロン種（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ
ｓｐｐ．）、ギガントコチレ種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏ
ｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス種（Ｆｉｓ
ｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓｓｐｐ．）、グストロチラクス種
（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ ｓｐｐ．）、ノトコ
チルス種（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、カタ
トロピス種（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．）、プラ
ギオルキス種（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓｓｐｐ．）、プ
ロストゴニムス種（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓ
ｐｐ．）、槍形吸虫（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、膵蛭類（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、ト
ログロトレマ種（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐ
ｐ．）、コリリクルム種（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ ｓ
ｐｐ．）、ナノフィエツス種（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ
ｓｐｐ．）、オピストルキス種（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃ
ｈｉｓ ｓｐｐ．）、肝ジストマ種（Ｃｌｏｎｏｒｃｈ
ｉｓ ｓｐｐ．）、メトルキス種（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ
ｓｐｐ．）、異形吸虫（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐ
ｐ．）、メタゴニスムス種（Ｍｅｔａｇｏｎｉｓｍｕｓ
ｓｐｐ．）、エノプルス類（Ｅｎｏｐｌｉｄａ）か
ら、例えば鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、毛
細線虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、トリコモ
ソイデス種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐ
ｐ．）、旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐ
ｐ．）、捍線虫類（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）から、例えば
ミクロネマ種（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、糞線
虫種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、円虫
類（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）から、例えば円虫種（Ｓ
ｔｒｏｎｙｌｕｓｓｐｐ．）、トリオドントホルス種
（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．）、オエ
ソファゴドンツス種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ
ｓｐｐ．）、トリコネマ種（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ
ｓｐｐ．）、ギアロセファルス種（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈ
ａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シリンドロファリンクス種（Ｃ
ｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐｐ．）、ポテリオ
ストマム種（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐ
ｐ．）、シクロコセルクス種（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃ
ｕｓｓｐｐ．）、シリコステファヌス種（Ｃｙｌｉｃｏ
ｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴストマ
ム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、
チャベルチア種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．）、豚
腎虫（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、ズビニ鉤
虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、極東鉤虫
（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、ブノストマム種
（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、グロボセファル
ス種（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、交合
線虫（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．）、シアトストマ種
（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、肺虫（Ｍｅｔ
ａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ジクチオカウル
ス種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、ムエレ
リウス種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、プロト
ストロンギルス種（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ
ｓｐｐ．）、ネオストロンギルス種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、シストカウルス種（Ｃｙｓｔ
ｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、ニューモストロンギルス
種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、
スピコカウルス種（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、エラフォストロンギルス種（Ｅｌａｐｈｏｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、パレラフォストロンギ
ルス種（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓ
ｐｐ．）、クロノソマ種（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、パラクレノソマ種（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍ
ａ ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス種（Ａｎｇｉ
ｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、アエルロストロ
ンギルス種（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、フィラロイデス種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓ
ｐｐ．）、パラフィラロイデス種（Ｐａｒａｆｉｌａｒ
ｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、捻転胃虫（Ｈａｅｍｏ
ｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、オステルタギア種（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．）、マーシャラギア種（Ｍａｒ
ｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．）、クーペリア種（Ｃｏ
ｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ネマトジルス種（Ｎｅｍａ
ｔｏｄｉｒｕｓｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス種（Ｈ
ｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、オベリスコイ
デス種（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アミ
ドストマム種（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、
オルラヌス種（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）、蟯虫
類（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）から、例えばウマギョウチュウ
種（Ｏｘｙｕｒｉｓｓｐｐ．）、ギョウチュウ種（Ｅｎ
ｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）、パサルルス種（Ｐａｓ
ｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、シファシア種（Ｃｙｐｈ
ａｃｉａｓｐｐ．）、アスピクルリス種（Ａｓｐｉｃｕ
ｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテラキス種（Ｈｅｔｅｒａ
ｋｉｓ ｓｐｐ．）、回虫類（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）か
ら、例えば回虫種（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキ
サスカリス種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、犬
回虫種（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、馬回虫（Ｐａ
ｒａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、アニサキス種（Ａｎｉ
ｓａｋｉｓ ｓｐｐ．）、アスカリジア種（Ａｓｃａｒ
ｉｄｉａｓｐｐ．）、旋尾線虫類（Ｓｐｉｒｕｒｉｄ
ａ）から、例えば顎口虫（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓ
ｐｐ．）、フィサロプテラ種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒ
ａ ｓｐｐ．）、テラジア種（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐ
ｐ．）、ゴンギロネマ種（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓ
ｐｐ．）、ハブロネマ種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、パラブロネマ種（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ ｓ
ｐｐ．）、ドラシア種（Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐ
ｐ．）、ドラクンクルス種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ
ｓｐｐ．）、糸状虫類（Ｆｉｌａｒｉｉｄａ）から、例
えばステファノフィラリア種（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌ
ａｒｉａ ｓｐｐ．）、パラフィラリア種（ｐａｒａｆ
ｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、セタリア種（Ｓｅｔａｒｉ
ａ ｓｐｐ．）、ロア種（Ｌｏａ ｓｐｐ．）、犬糸状
虫種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、リトモソ
イデス種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブ
ルギア種（Ｂｒｕｇｉａｓｐｐ．）、糸状虫種（Ｗｕｃ
ｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）、オンコセルカ種（Ｏｎｃ
ｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）、ギガントリンキダ類（Ｇ
ｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）から、例えばフィリ
コリス種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．）、モニリ
ホルミス種（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．）、
マクラカントリンクス種（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈ
ｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、プロステノルキス種（Ｐｒ
ｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）が含まれる。
【００９２】生産家畜及び飼育動物には、例えば牛、
馬、羊、豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄じ
か、となかいなどの哺乳類、例えばミンク、チンチラ、
あらいぐまなどの毛皮動物（ｆｕｒ−ｂｅａｒｉｎｇ
ａｎｉｍａｌｓ）、例えば鶏、がちょう、七面鳥、あひ
るなどの鳥、例えばます、鯉、うなぎなどの淡水及び海
水魚、爬虫類、例えば蜜蜂及び蚕などの昆虫が含まれ
る。
【００９３】実験室動物及び実験動物にはマウス、ラッ
ト、モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含
まれる。
【００９４】ペットには犬及び猫が含まれる。
【００９５】投与は予防的に、ならびに治療的に行うこ
とができる。
【００９６】活性化合物は直接、又は適した調剤の形態
で腸内、非経口的、経皮的、経鼻的に、環境処置を用い
て、あるいは例えばストリップ、プレート、バンド、カ
ラー、耳印、肢バンド、標識具などの活性化合物含有成
型品を用いて投与することができる。
【００９７】活性化合物は粉末、錠剤、カプセル、ペー
スト、飲料、顆粒剤、又は経口的に投与できる溶液、懸
濁液及び乳液、大型丸剤、飼料剤あるいは飲料水の形態
で腸内に、例えば経口的に投与される。経皮投与は、例
えば浸漬、噴霧又はポアオン（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）
及びスポッツオン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）の形態で
行われる。非経口的投与は、例えば注射（筋肉内、皮
下、静脈内、腹腔内）の形態で、又は体内埋植により行
われる。
【００９８】適した調剤は：注射用溶液、経口溶液、希
釈後の投与のための濃厚液、皮膚又は体腔で用いるため
の溶液、ポアオン及びスポッツオン調剤、ゲルなどの溶
液；経口的又は経皮的投与のため、及び注射用の乳液；
半固体調剤；活性化合物がクリームベース、あるいは水
中油型又は油中水型乳液ベース中に挿入された調剤；粉
末、予備混合物又は濃厚剤、顆粒剤、ペレット、錠剤、
大型丸剤、カプセルなどの固体調剤；エアゾール及び吸
入剤、活性化合物を含む成型品である。
【００９９】注射用溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投
与される。
【０１００】注射用溶液は、活性化合物を適用溶剤に溶
解し、可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤及び防
腐剤などの添加剤を適宜加えることにより調製される。
溶液は細菌濾過され、採取される。
【０１０１】以下を溶剤として挙げることができる：
水、アルコール、例えばエタノール、ブタノール、ベン
ジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン
及びこれらの混合物などの生理学的に許容し得る溶剤。
【０１０２】適宜、注射に適した生理学的に許容し得る
植物又は合成油に活性化合物を溶解することもできる。
【０１０３】以下を可溶化剤として挙げることができ
る：主溶剤中の活性化合物の溶解度を向上させる、又は
その沈澱を予防する溶剤。例はポリビニルピロリドン、
ポリオキシエチル化ひまし油、ポリオキシエチル化ソル
ビタンエステルである。
【０１０４】防腐剤は：ベンジルアルコール、トリクロ
ロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−
ブタノールである。
【０１０５】経口的溶液は直接投与される。濃厚液は、
あらかじめ投与濃度に希釈した後に経口的に投与され
る。経口的溶液及び濃厚液は、注射用溶液の場合に上記
に記載した通りに調製され、無菌条件下の作業を省略す
ることができる。
【０１０６】皮膚上で用いるための溶液は、滴下、はけ
塗り、すり込み、はねかけ又は噴霧により適用される。
これらの溶液は注射用溶液の場合に上記に記載した通り
に調製される。
【０１０７】調製の間に増粘剤を加えるのが有利であり
得る。増粘剤は：無機増粘剤、例えばベントナイト、コ
ロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増
粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール
及びそれらのコポリマー、アクリル酸塩及びメタクリル
酸塩である。
【０１０８】ゲルは皮膚に適用もしくははけ塗りされる
か、又は体腔中に導入される。ゲルは、注射用溶液の場
合に上記で記載した通りに調製された溶液を、クリーム
様稠度の透明な物質が形成される量の増粘剤で処理する
ことにより調製される。用いられる増粘剤は上記で示し
た増粘剤である。
【０１０９】ポアオン及びスポッツオン調剤は皮膚の限
られた領域に注がれるか、又ははねかけ、活性化合物が
浸透して全身的に作用する。ポアオン及びスポッツオン
調剤は皮膚が耐性である適した溶剤又は溶剤混合物に活
性化合物を溶解、懸濁又は乳化することにより調製され
る。着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤及び粘
着剤などの他の補助剤を適宜加える。
【０１１０】挙げることができる溶剤は：水、アルカノ
ール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコール、
例えばベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェ
ノキシエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸
ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル、例えばアルキレ
ングリコールアルキルエーテル、例えばジプロピレング
リコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモ
ノブチルエーテル、ケトン、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン、芳香族及び／又は脂肪族炭化水素、植物又
は合成油、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−ピロリドン、２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレ
ン−１，３−ジオキソランである。
【０１１１】着色剤は動物に用いるために発売され、溶
解又は懸濁することができるすべての着色剤である。
【０１１２】吸収促進剤の例はＤＭＳＯ、展延油、例え
ばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコール
ペラルゴネート、シリコン油、脂肪酸エステル、トリグ
リセリド、脂肪族アルコールである。
【０１１３】酸化防止剤は亜硫酸塩又はメタビサルファ
イト、例えばカリウムメタビサルファイト、アスコルビ
ン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシア
ニソール、トコフェロールである。
【０１１４】光安定剤の例はノバンチソール酸（ｎｏｖ
ａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。
【０１１５】粘着剤の例はセルロース誘導体、澱粉誘導
体、ポリアクリル酸塩、天然ポリマー、例えばアルギン
酸塩、ゼラチンである。
【０１１６】乳液は経口的、経皮的に、又は注射の形態
で投与することができる。
【０１１７】乳液は油中水型又は水中油型の乳液である
ことができる。
【０１１８】それらは活性化合物を疎水性又は親水性相
に溶解し、この相を適した乳化剤及び適宜、他の補助
剤、例えば着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤、
光安定剤、増粘物質を用いて他の相の溶剤と均質化する
ことにより調製される。
【０１１９】疎水性相（油）として以下を挙げることが
できる：パラフィン油、シリコン油、天然植物油、例え
ばごま油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリ
ド、例えばカプリル／カプリン酸ビグリセリド、鎖長が
Ｃ8-12の植物脂肪酸又は他の特別に選ばれた天然脂肪酸
とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基も含む飽和
又は不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、及びＣ8
／Ｃ10−脂肪酸のモノ−及びジグリセリド。
【０１２０】脂肪酸エステル、例えばステアリン酸エチ
ル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシ
ル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長の
分枝状脂肪酸と鎖長がＣ16−Ｃ18の飽和脂肪族アルコー
ルのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、鎖長がＣ12−Ｃ18の飽和脂肪族アルコ
ールのカプリル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イ
ソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、
オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エス
テル、例えばあひるからの人工尾隆起腺脂肪、フタル酸
ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連する
エステル混合物など。
【０１２１】脂肪族アルコール、例えばイソトリデシル
アルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステア
リルアルコール、オレイルアルコール。
【０１２２】脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合
物。
【０１２３】以下を親水性相として挙げることができ
る：水、アルコール、例えばプロピレングリコール、グ
リセロール、ソルビトール及びそれらの混合物。
【０１２４】以下は乳化剤として挙げることができる：
非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチル化ひま
し油、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレート、ソ
ルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレ
ート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル；両性界面活性剤、例えば
Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
又はレシチン；アニオン性界面活性剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウム、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、モ
ノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エ
ステルのモノエチノールアミン塩。
【０１２５】以下は他の補助剤として挙げることができ
る：増粘物質及び乳液を安定化する物質、例えばカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース及び他のセル
ロースならびに澱粉誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギ
ン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルとマ
レイン酸無水物のコポリマー、ポリエチレングリコー
ル、ワックス、コロイドシリカ、あるいは上記の物質の
混合物。
【０１２６】懸濁液は経口的、経皮的又は注射の形態で
投与することができる。これらは活性化合物を賦形液中
に、適宜さらに別の補助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸
収促進剤、防腐剤、酸化防止剤、光安定剤を添加して懸
濁することにより調製される。
【０１２７】挙げることができる賦形液はすべての均一
な溶剤及び溶剤混合物である。
【０１２８】挙げることができる湿潤剤（分散剤）は上
記に示した界面活性剤である。
【０１２９】挙げることができるさらに別の補助剤は上
記に示した補助剤である。
【０１３０】半固体調剤は経口的又は経皮的に投与する
ことができる。それらは粘度がより高いことのみで上記
の懸濁液及び乳液と区別される。
【０１３１】固体調剤の調製のために、活性化合物は適
した賦形剤と、適宜補助剤を添加して混合され、混合物
は所望通りに調製される。
【０１３２】挙げることができる賦形剤はすべての生理
学的に許容し得る固体不活性物質である。無機及び有機
物質がそのまま適している。無機物質の例は塩化ナトリ
ウム、炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、水素炭酸塩、酸
化アルミニウム、シリカ、クレー、沈降又はコロイドシ
リカ及びリン酸塩である。
【０１３３】有機物質の例は糖、セルロース、食物及び
動物飼料、例えばドライミルク、カーカスミール（ｃａ
ｒｃａｓｓ ｍｅａｌｓ）、穀類粉及び穀類粗粉、なら
びに澱粉である。
【０１３４】補助剤はすでに上記で示した防腐剤、酸化
防止剤及び着色剤である。
【０１３５】他の適した補助剤は滑剤及びすべり剤（ｇ
ｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩
壊剤、例えば澱粉又は架橋ポリビニルピロリドン、結合
剤、例えば澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリ
ドン、及び又乾燥結合剤、例えば微結晶セルロースであ
る。
【０１３６】調剤において活性化合物は、相乗剤又は病
原性内部寄生虫に対して作用する他の活性化合物との混
合物の形態で存在することもできる。そのような活性化
合物の例はＬ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フ
ェニルイミダゾチアゾール、ベンズイミダゾールカルバ
メート、プラジクアンテル、ピランテル、フェバンテル
である。
【０１３７】調製済み調剤は活性化合物を１０ｐｐｍ〜
２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で含
む。
【０１３８】投与前に希釈される調剤は活性化合物を
０．５〜９０重量％、好ましくは５〜５０重量％の濃度
で含む。
【０１３９】一般に有効な結果を達成するために１日に
体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇの量の活性化合物
を投与するのが有利であることがわかった。
【０１４０】
【実施例】実施例Ａ 生体内線虫試験 トリコストロンギルス コルブリホルミス（Ｔｒｉｃｈ
ｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）
／羊 実験的にトリコストロンギルス コルブリホルミスに感
染させた羊を、解放前期間（ｐｒｅｐａｔｅｎｃｙ ｐ
ｅｒｉｏｄ）の経過の後に処置した。純粋な活性化合物
の形態の活性化合物を経口的及び／又は静脈内に投与し
た。
【０１４１】有効性の程度を、処置の前及び後に排泄物
と共に排泄される線虫の卵を定量測定することにより決
定する。
【０１４２】処置の後に卵の排泄が完全に止まったら、
これは線虫がもはや卵を生産しない程度まで退化した
か、又は損傷を受けていることを意味する（有効投薬
量）。
【０１４３】以下の表は調べた活性化合物及び有効投薬
比（有効投薬量）を示す。
【０１４４】 実施例Ｂ 生体内線虫試験 ハエモンクス コントルツス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ
ｃｏｎｔｏｒｔｙｓ）／羊 実験的にハエモンクス コントルツスに感染させた羊
を、解放前期間（ｐｒｅｐａｔｅｎｃｙ ｐｅｒｉｏ
ｄ）の経過の後に処置した。純粋な活性化合物の形態の
活性化合物を経口的及び／又は静脈内に投与した。
【０１４５】有効性の程度を、処置の前及び後に排泄物
と共に排泄される線虫の卵を定量測定することにより決
定する。
【０１４６】処置の後に卵の排泄が完全に止まったら、
これは線虫がもはや卵を生産しない程度まで退化した
か、又は損傷を受けていることを意味する（有効投薬
量）。
【０１４７】以下の表は調べた活性化合物及び有効投薬
比（有効投薬量）を示す。
【０１４８】 製造実施例 実施例１： シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）
【０１４９】
【化２８】
【０１５０】５００ｍｌのメチレンクロリド中の０．５
ｇ（０．８７ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸の溶
液に、０．２８ｇ（２．１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ塩基”）及び
０．２７ｇ（１．０５ミリモル）のビス（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ
−Ｃｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２４時間撹拌す
る。続いてさらに０．２８ｇ（２．１８ミリモル）の
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ
塩基”）及び０．２７ｇ（１．０５ミリモル）のビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ク
ロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）を０℃で加え、撹拌を室温で２
４時間続ける。反応溶液を水で２回洗浄し、有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて真空中で濃縮
する。残った粗生成物を溶離剤としてトルエン：酢酸エ
チル（２：１）を用いたシリカゲルカラム（シリカゲル
６０−Ｍｅｒｃｋ，メッシュサイズ：０.０４〜０.０６
３mm）上のクロマトグラフィーにかけ、０.２９ｇ（理
論値の５９.８％）のシクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−）を得る。
【０１５１】13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3，δ）：１０．６；１０．７；１３．５；１５．
４；１５．９；１６０．；１６．８；１７．１（−ＣＨ
3）；２４．４；２４．５（−ＣＨ2−）；３０．９；３
１．５（−ＣＨ−）；３２．８；３３．９；３４．２
（−Ｎ−ＣＨ3）；５６．２；５９．９；６０．５（−
Ｎ−ＣＨ−）；６６．０；６６．３；６７．７（−Ｏ−
ＣＨ−）；１６８．７；１６９．７；１７０．１（−Ｃ
Ｏ−Ｎ−）；１６９．０；１７０．０；１７０．４（−
ＣＯ−Ｏ−）ｐｐｍ ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５５５（Ｍ+，６４）；４
９９（３７）；４８３（３４）；４２８（１２）；３５
７（１９）；３４０（５）；２５５（５０）；１８２
（１００）；１００（５２） 下表１〜４に挙げる式（Ｉ）の化合物を同様にして製造
することができる。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】式（ＩＩ）の出発物質実施例（ＩＩ−１） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ
−ブチル
【０１５７】
【化２９】
【０１５８】２００ｍｌのメチレンクロリド中の５．０
ｇ（１６．２ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸及び７．６ｇ
（１６．２ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
乳酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、４．６ｇ（３５．６ミ
リモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（“Ｈ
ｕｅｎｉｇ塩基”）及び４．５ｇ（１７．８ミリモル）
のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィ
ン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）を０℃で加え、混合物を
室温で４時間撹拌する。反応溶液を水で２回洗浄し、有
機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて真空
中で濃縮する。残った粗生成物を溶離剤としてトルエ
ン：酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルカラム
（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，メッシュサイズ：０．
０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ
る。７．４ｇ（理論値の５９．９％）のＮ−ベンジルオ
キシ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得ら
れる。
【０１５９】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：７６３
（Ｍ+，１０）；７０７（Ｍ+−ＣＨ2＝ＣＭｅ2，１
２）；６９０（Ｍ+−ＯＣＭｅ3，７）；６５１（９）；
４９１（１９）；４１９（３４）；３８６（２４）；２
９２（２５）；１８３（４１）；１４８（４２）；９１
（Ｐｈ−ＣＨ2，１００）実施例（ＩＩ−２） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】１４．０ｇ（５２．９ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、２５．
０ｇ（５２．９ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、５００ｍｌのメチレンクロ
リド、１５．０ｇ（１１６．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ塩基”）及
び１４．８ｇ（５８．２ミリモル）のビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯ
Ｐ−Ｃｌ）を用い、実施例（ＩＩ−１）の反応案と同様
にしてカップリング反応を行う。
【０１６２】残った粗生成物を溶離剤としてシクロヘキ
サン：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラム
（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，メッシュサイズ：０．
０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ
る。２２．０ｇ（理論値の５７．８％）のＮ−ベンジル
−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ
る。
【０１６３】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：７１９
（Ｍ+，４５）；６４６（５０）；６００（８０）；５
４４（８２）；１４８（１００）実施例（ＩＩ−３） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳
酸
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】０℃に冷却した２２０ｍｌの無水メチレン
クロリド中の６．２ｇ（８．１２ミリモル）のＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの溶液に乾燥塩化水素ガスを２０分間通す。
続いて混合物を室温で約１６時間撹拌し、反応バッチ全
体を真空中で濃縮する。
【０１６６】４．９ｇ（理論値の８５．３％）のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸が得
られ、これはこれ以上精製せずにさらに反応させること
ができる。
【０１６７】ＭＳ ｍ／ｚ（％）：７０８（Ｍ+＋Ｈ，
１）；７０７（Ｍ+，６）；６５１（３）；５７２
（１）；４３６（３）；２９２（３）；１９２（８）；
１４８（３０）；９１（Ｐｈ−ＣＨ2，１００）実施例（ＩＩ−４） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】２１．８ｇ（３０．３ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、及
び５００ｍｌのメチレンクロリドを用い、実施例（ＩＩ
−３）の反応案と同様にしてＣ−末端酸分解を行う。
【０１７０】２０．０ｇ（理論値の９９．５％）のＮ−
ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸が得られ、これはこ
れ以上精製せずにさらに反応させることができる。
【０１７１】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：６６５（Ｍ
+＋Ｈ，３７）；６６４（Ｍ+，１００）；１４８（８
２）実施例（ＩＩ−５） Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０１７２】
【化３３】
【０１７３】０．４５ｇのＰｄ（ＯＨ）2／活性炭［Ｐ
ｄ含有率：２０％］の存在下の１８０ｍｌのエタノール
中で４．５ｇ（６．３６ミリモル）のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を、水素が吸収
されなくなるまで（約４時間）水添する。触媒の濾過
後、反応溶液全体を真空中で濃縮する。
【０１７４】３．６ｇ（理論値の９８．７％）のＮ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−乳酸が得られ、これはさらに精製せずに環
化することができる。
【０１７５】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５７３
（Ｍ+，２）；４７２（１４）；３８６（３４）；２８
５（１７）；１８３（８２）；１５５（２７）；１００
（６０）；５８（ＭｅＮＨ＝ＣＨＭｅ，１００）実施例（ＩＩ−６） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０１７６】
【化３４】
【０１７７】及び実施例（ＩＩ−７） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸
【０１７８】
【化３５】
【０１７９】の合成は、実施例（ＩＩ−５）の反応案と
同様にして行われる。
【０１８０】下表５に挙げる一般式（ＩＩ）の出発物質
を同様にして［Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ］立体配置の形
態で製造することができる：
【０１８１】
【表５】
【０１８２】式（ＩＩＩ）の出発物質実施例（ＩＩＩ−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化３６】
【０１８４】２０．４ｇ（６６．６ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、１
８．２ｇ（６６．６ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、５００ｍｌのメ
チレンクロリド、１８．９ｇ（１４６．４ミリモル）の
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ
塩基”）及び１８．６ｇ（７３．２ミリモル）のビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ク
ロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）を用い、実施例（ＩＩ−１）の
反応案と同様にしてカップリング反応を行う。
【０１８５】３７．０ｇ（理論値の９８．８％）のＮ−
ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ
−ブチルが得られ、これはこれ以上精製せずにさらに反
応させることができる。
【０１８６】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５６３（Ｍ+
＋Ｈ，１）；５６２（Ｍ+，３）；５０５（Ｍ+−ＣＭｅ
3，７）；４８９（Ｍ+，−ＯＣＭｅ3，６）；１９０
（１００）実施例（ＩＩＩ−２）
【０１８７】
【化３７】
【０１８８】１３．６ｇ（５１．３ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、１４．
０ｇ（５１．３ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、３００ｍｌのメチレ
ンクロリド、１４．６ｇ（１１２．７ミリモル）のＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ塩
基”）及び１４．４ｇ（５６．４ミリモル）のビス（２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ
ド（ＢＯＰ−Ｃｌ）を用い、実施例（ＩＩ−１）の反応
案と同様にしてカップリング反応を行う。
【０１８９】２６．７ｇ（理論値の１００％）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルが得られ、これはこれ以上精製せずにさらに反応させ
ることができる。
【０１９０】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５２０
（Ｍ+，４６）；４４７（Ｍ+，−ＯＣＭｅ3，７７）；
３４５（４２）；１４８（１００）実施例（ＩＩＩ−３） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ
−ブチル
【０１９１】
【化３８】
【０１９２】５．０ｇ（１６．３ミリモル）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸、３．
７ｇ（１６．３ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、１５０ｍｌのメチレンク
ロリド、４．６ｇ（３５．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ塩基”）及び
４．６ｇ（１７．９ミリモル）のビス（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−
Ｃｌ）を用い、実施例（ＩＩ−１）の反応案と同様にし
てカップリング反応を行う。
【０１９３】残った粗生成物を溶離剤としてシクロヘキ
サン：酢酸エチル（６：１）を用いたシリカゲルカラム
（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，メッシュサイズ：０．
０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ
る。５．１ｇ（理論値の６０．４％）のＮ−ベンジル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得ら
れる。
【０１９４】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５２０
（Ｍ+，５８）；４６３（Ｍ+−ＣＭｅ3，７６）；４４
７（Ｍ+−ＯＣＭｅ3，９１）；１９０（１００）実施例（ＩＩＩ−４） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブ
チル
【０１９５】
【化３９】
【０１９６】２４．８ｇ（９３．３ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸、２１．
４ｇ（９３．３ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、５００ｍｌのメチレンク
ロリド、２６．５ｇ（２０５．１ミリモル）のＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（“Ｈｕｅｎｉｇ塩基”）
及び２６．１ｇ（１０２．６ミリモル）のビス（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
（ＢＯＰ−Ｃｌ）を用い、実施例（ＩＩ−１）の反応案
と同様にしてカップリング反応を行う。
【０１９７】残った粗生成物を溶離剤としてシクロヘキ
サン：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラム
（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，メッシュサイズ：０．
０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ
る。５．１ｇ（理論値の３６．９％）のＮ−ベンジル−
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ
る。
【０１９８】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：４７８
（Ｍ+，５８）；４０５（Ｍ+−ＯＣＭｅ3，６）；１４
８（１００）実施例（ＩＩＩ−５） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラ
クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル
【０１９９】
【化４０】
【０２００】９．０ｇ（１５．９ミリモル）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブ
チル、及び３００ｍｌのメチレンクロリドを用い、実施
例（ＩＩ−３）の反応案と同様にしてＣ−末端酸分解を
行う。
【０２０１】８．２ｇ（理論値の１００％）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸が得ら
れ、これはこれ以上精製せずにさらに反応させることが
できる。
【０２０２】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５０６
（Ｍ+，２）；４４９（８）；１９０（１００） 式（ＩＶ）の出発物質実施例（ＩＶ−１） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０３】
【化４１】
【０２０４】３５．０ｇ（６２．２ミリモル）のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、３．５ｇのＰｄ（ＯＨ）2／
活性炭［Ｐｄ含有率：２０％］及び７００ｍｌのエタノ
ールを用い、約４時間かけ、実施例（ＩＩ−５）の反応
案と同様にしてＮ−末端脱保護を行う。
【０２０５】２５．１ｇ（理論値の８５．４％）のＮ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得ら
れ、これはさらに精製せずにカップリング反応に用いる
ことができる。
【０２０６】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：４７２
（Ｍ+，６）；３５９（６）；２７３（６）；１００
（１００）実施例（ＩＶ−２） Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０７】
【化４２】
【０２０８】２６．３ｇ（５０．５ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル、３０．０ｇのＰｄ（ＯＨ）2／活性炭［Ｐｄ含有
率：２０％］及び ５００ｍｌのエタノールを用い、約４時間かけ、実施例
（ＩＩ−５）の反応案と同様にしてＮ−末端脱保護を行
う。
【０２０９】２１．３ｇ（理論値の９８．０％）のＮ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ、
これはさらに精製せずにカップリング反応に用いること
ができる。
【０２１０】実施例（ＩＶ−３） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１１】
【化４３】
【０２１２】４．８ｇ（９．３ミリモル）のＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、
０．５ｇのＰｄ（ＯＨ）2／活性炭［Ｐｄ含有率：２０
％］及び１００ｍｌのエタノールを用い、約４時間か
け、実施例（ＩＩ−５）の反応案と同様にしてＮ−末端
脱保護を行う。
【０２１３】３．２ｇ（理論値の８３．２％）のＮ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ、こ
れはさらに精製せずにカップリング反応に用いることが
できる。
【０２１４】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：４３１（Ｍ
+＋Ｈ，１２）；１９０（１００）実施例（ＩＶ−４） Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１５】
【化４４】
【０２１６】１５．０ｇ（３２．０ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１．５ｇのＰｄ（ＯＨ）2／活性炭［Ｐｄ含有率：２０
％］及び４００ｍｌのエタノールを用い、約４時間か
け、実施例（ＩＩ−５）の反応案と同様にしてＮ−末端
脱保護を行う。
【０２１７】１０．８ｇ（理論値の８９．５％）のＮ−
メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ、これ
はさらに精製せずにカップリング反応に用いることがで
きる。
【０２１８】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３８８（Ｍ
+，０．５）；３４４（Ｍ+−ＣＯ2，４）；３１５（１
５）；５８（１００） 式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の出発物質実施例（Ｖ−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】７．０ｇ（３６．２ミリモル）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンを１５５ｍｌのメタノ
ール及び１５ｍｌの水に溶解し、３０ｍｌの２０％濃度
炭酸セシウム溶液を加え、混合物を室温で約１時間撹拌
する。続いてこれを約１００ｍｌの無水ジメチルホルム
アミドで３回処理し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥
する。セシウム塩を７６ｍｌのジメチルホルムアミドに
導入し、６．０ｇ（３６．２ミリモル）のＬ−２−クロ
ロ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温で約１
８時間撹拌する。
【０２２１】反応溶液全体を真空中で濃縮し、油状残留
物をメチレンクロリドに取り上げ、混合物を水と共に２
回振る。続いて有機相を分離し、硫酸ナトウリム上で乾
燥し、真空中で濃縮する。
【０２２２】８．９ｇ（理論値の７６．５％）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ
−ブチルが得られ、これはこれ以上精製せずにさらに反
応させることができる。
【０２２３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，
δ）：１．３７；１．４９（２ｄ，６Ｈ，２ｘ−Ｃ
Ｈ3；Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．４７（ｓ，９Ｈ，−ＯＣ
Ｍｅ3）；２．３４（ｓ，３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ3）；３．５
１（ｑ，１Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−；Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．
７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2−）；４．９７（ｑ，
１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−；Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．２３−
７．３７（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ）ｐｐｍ ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３２１（Ｍ+，１）；２４
８（２）；１４８（Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＭｅ−ＣＨＭｅ，
１００）；９１（Ｐｈ−ＣＨ2，６３）実施例（ＶＩ−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳
酸
【０２２４】
【化４６】
【０２２５】２５．０ｇ（６８．６ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル、及び５００ｍｌのメチレンクロリドを用
い、実施例（ＩＩ−３）の反応案と同様にしてＣ−末端
酸分解を行う。
【０２２６】２１．０ｇ（理論値の９９．３％）のＮ−
ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸が
得られ、これはこれ以上精製せずにさらに反応させるこ
とができる。
【０２２７】ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３０７
（Ｍ+，３）；２５０（２８）；１９０（ＰｈＣＨ2−Ｎ
Ｍｅ−ＣＨ−ＣＨＭｅＣＨ2Ｍｅ，１００）；９１（Ｐ
ｈＣＨ2，８５）実施例（ＶＩＩ−１） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブ
チル
【０２２８】
【化４７】
【０２２９】２５．０ｇ（６８．６ミリモル）のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル、５００ｍｌのエタノール、及び２．５ｇ
のＰｄ（ＯＨ）2／活性炭［Ｐｄ含有率：２０％］を用
い、実施例（ＩＩ−５）の反応案と同様にしてＮ−末端
脱保護を行う。
【０２３０】１８．２ｇ（理論値の９６．８％）のＮ−
メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ｔｅｒｔ−ブチル
が得られ、これはこれ以上精製せずにさらに反応させる
ことができる。
【０２３１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，
δ）：１．４７（ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ3）；２．４０
（ｓ，３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ3）ｐｐｍ 下表６〜８に挙げる式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の化合物を同
様にして製造することができる。
【０２３２】
【表６】
【０２３３】
【表７】
【０２３４】
【表８】
【０２３５】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０２３６】１．一般式（Ｉ）
【０２３７】
【化４８】
【０２３８】［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の
環原子を有する環状デプシペプチド、ならびにこれらの
光学異性体及びラセミ体。
【０２３９】２．一般式（ＩＩ）
【０２４０】
【化４９】
【０２４１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基の１つが水
素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状又は環状
アルキルを示し、他の２つの基がメチル及びｓｅｃ−ブ
チルを示す］の開鎖ヘキサデプシペプチドを適したカッ
プリング剤の存在下、塩基性反応助剤の存在下及び希釈
剤の存在下で環化させることを特徴とする、上記１項に
記載の一般式
【０２４２】
【化５０】
【０２４３】［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の
環原子を有する環状デプシペプチド、ならびにこれらの
光学異性体及びラセミ体の製造法。
【０２４４】３．上記１項に記載の一般式（Ｉ）の環状
ヘキサデプシペプチドならびにそれらの光学異性体及び
ラセミ体、ならびにそれらの酸付加塩及び金属錯塩の、
医学及び獣医学の分野における内部寄生虫の防除のため
の利用。
【０２４５】４．上記１項に記載の式（Ｉ）の環状ヘキ
サデプシペプチドを少なくとも１種含むことを特徴とす
る殺内部寄生虫性組成物。
【０２４６】５．上記１項に記載の式（Ｉ）の環状ヘキ
サデプシペプチドを伸展剤及び／又は界面活性剤と混合
することを特徴とする、殺内部寄生虫性組成物の調製
法。
【０２４７】６．上記１項に記載の式（Ｉ）の環状ヘキ
サデプシペプチドの、殺内部寄生虫性組成物の調製のた
めの利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＦＪ Ｃ０７Ｄ 273/00 (72)発明者 ゲルハルト・ボンゼ ドイツ51061ケルン・ゲルステンカンプ１ (72)発明者 エルビン・ビシヨフ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ73 (72)発明者 ノルベルト・メンケ ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン デルミユーレ２ (72)発明者 アヒム・ハルダー ドイツ51109ケルン・オイロパリング54 (72)発明者 ミヒヤエル・ロンデルシヤウゼン ドイツ40699エルクラート・ガリライシユ トラーセ11 (72)発明者 ハルトビヒ・ミユラー ドイツ42553フエルベルト・ビーゼンベー ク10

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
    枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の環原子を有す
    る環状デプシペプチド、ならびにこれらの光学異性体及
    びラセミ体。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の基の１つが水素、炭素数が
    最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状又は環状アルキルを示
    し、他の２つの基がメチル及びｓｅｃ−ブチルを示す］
    の開鎖ヘキサデプシペプチドを適したカップリング剤の
    存在下、塩基性反応助剤の存在下及び希釈剤の存在下で
    環化させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式 【化３】 ［式中、Ｒは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
    枝鎖状又は環状アルキルを示す］の１８の環原子を有す
    る環状デプシペプチド、ならびにこれらの光学異性体及
    びラセミ体の製造法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の環状ヘ
    キサデプシペプチドならびにそれらの光学異性体及びラ
    セミ体、ならびにそれらの酸付加塩及び金属錯塩の、医
    学及び獣医学の分野における内部寄生虫の防除のための
    利用。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の環状ヘキサ
    デプシペプチドを少なくとも１種含むことを特徴とする
    殺内部寄生虫性組成物。
JP33102294A 1993-12-16 1994-12-09 １８の環原子を有する新規環状デプシペプチド及び内部寄生虫の防除のためのそれらの利用 Expired - Fee Related JP3600287B2 (ja)

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