JPH07206624A

JPH07206624A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH07206624A
Application number: JP2003294A
Authority: JP
Inventors: Masaru Suetsugu; 勝末継; Satoru Shinojima; 哲篠島; Masami Onuma; 真美大沼; Yuki Shibata; 由記芝田; Rumiko Kako; 留美子加来; Kanemoto Kitamura; 謙始北村; Ataru Iwamoto; 中岩本
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1994-01-20
Filing date: 1994-01-20
Publication date: 1995-08-08

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式化１で表されるゲンチシン酸とト
ラネキサム酸のエステル体およびその塩よりなる群から
選ばれる１種または２種以上と、アニオン性界面活性剤
の１種または２種以上と、アニオン性界面活性剤以外で
分子内に窒素原子を有する界面活性剤の１種または２種
以上とを含有する皮膚外用剤。【化１】【効果】ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体
およびその塩の経皮吸収促進効果に優れ、かつ、安全
性、使用感触も良好である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収促進剤成分を含
有する皮膚外用剤に関する。更に詳しくはゲンチシン酸
とトラネキサム酸のエステル体およびその塩よりなる群
から選ばれる１種または２種以上の経皮吸収性を高める
ために、経皮吸収促進剤の有効成分としてアニオン性界
面活性剤の１種または２種以上と、アニオン性界面活性
剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の１種ま
たは２種以上とを含有する皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から薬物の投与方法としては、経口
投与や注射による皮下、筋肉内、静脈内への投与、直腸
や口腔内の粘膜への投与等が行われており、中でも経口
投与が広く、用いられている。しかしながら、経口投与
の場合には、薬物は短時間に大量に吸収されるために血
中濃度のコントロールがむずかしく、また吸収された薬
物が初回循環時に肝臓の代謝によりその効力を失うこと
があり、また刺激性の薬物の場合はその投与により胃腸
障害等の副作用を惹起しやすい等の多くの欠点があっ
た。近年このような副作用や欠点を改善するために経皮
投与による外用製剤が開発されてきている。しかし、そ
のような外用製剤においても、薬物の経皮吸収性が十分
に得られない場合が多く、その目的を達成し得ていると
は言いがたい。すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ば
れ、本来、体外からの異物の侵入を防御する障壁として
の生理的機能を有するものであるため、単に従来外用製
剤に常用されてきた基剤中に薬物を配合しただけでは、
十分な経皮吸収性は得られない。これを改良するために
近年、各種の経皮吸収促進剤が提案され、外用製剤の基
剤に配合することが一般に行われている。そのような経
皮吸収促進剤としては例えば、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチル
デシルスルホキシド等が公知である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の経皮吸収促進剤は、満足な吸収促進効果が得られない
ものであったり、皮膚を刺激して紅斑を生じるなど、そ
の効果、安全性、使用感の点で十分なものとは言いがた
い。本発明者等は上記問題点に鑑み、ゲンチシン酸とト
ラネキサム酸のエステル体およびその塩の経皮吸収促進
効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる皮
膚外用剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、アニオン
性界面活性剤の１種または２種以上と、アニオン性界面
活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の１
種または２種以上とをゲンチシン酸とトラネキサム酸の
エステル体およびその塩を用いることにより、ゲンチシ
ン酸とトラネキサム酸のエステル体およびその塩の優れ
た経皮吸収性が得られることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明の請求項
１は、下記一般式化２で表されるゲンチシン酸とトラネ
キサム酸のエステル体およびその塩よりなる群から選ば
れる１種または２種以上と、アニオン性界面活性剤の１
種または２種以上と、アニオン性界面活性剤以外で分子
内に窒素原子を有する界面活性剤の１種または２種以上
とを含有することを特徴とする皮膚外用剤である。

【化２】

【０００５】本発明の請求項２は、アニオン性界面活性
剤が分子内にスルホン酸基を有するアニオン性界面活性
剤である特許請求の範囲第１項記載の皮膚外用剤であ
る。本発明の請求項３は、アニオン性界面活性剤以外で
分子内に窒素原子を有する界面活性剤がアミンオキシド
系半極性界面活性剤である特許請求の範囲第１項または
第２項記載の皮膚外用剤である。本発明の請求項４は、
アニオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤以外で分
子内に窒素原子を有する界面活性剤との割合が分子比で
２０：１ないし１：２０である特許請求の範囲第１項乃
至第３項記載の皮膚外用剤である。本発明の請求項５
は、アニオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤以外
で分子内に窒素原子を有する界面活性剤との割合が分子
比で１０：１ないし１：１０である特許請求の範囲第１
項乃至第３項記載の皮膚外用剤である。本発明の請求項
６は、ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体およ
びその塩が、２−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸
およびその塩であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項乃至第５項記載の皮膚外用剤である。本発明の請求
項７は、ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体お
よびその塩の少なくとも１種以上の配合量が、皮膚外用
剤全量中、０．００１〜２０重量％であることを特徴と
する特許請求の範囲第１項乃至第６項記載の皮膚外用剤
である。本発明の請求項８は、ゲンチシン酸とトラネキ
サム酸のエステル体およびその塩の少なくとも１種以上
の配合量が、皮膚外用剤全量中、０．１〜７重量％であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第６項記
載の皮膚外用剤である。

【０００６】以下、本発明の構成について詳述する。上
記アニオン性界面活性剤としては、カルボン酸基、スル
ホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基を分子内
に１種または２種以上有するアニオン性界面活性剤が挙
げられる。カルボン酸基を有するものとしては脂肪酸セ
ッケン、エーテルカルボン酸およびその塩、アミノ酸と
脂肪酸との縮合物等のカルボン酸塩等を、また、スルホ
ン酸基を有するものとしてはアルキルスルホン酸塩、ス
ルホコハク酸塩、エステルスルホン酸塩、アルキルアリ
ールおよびアルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ−アシ
ルスルホン酸塩ホルマリン縮合系スルホン酸塩等を、硫
酸エステル基を有するものとしては硫酸化油、エステル
硫酸塩、アルキル硫酸塩、エーテル硫酸塩、アルキルア
リールエーテル硫酸塩、アミド硫酸塩等を、リン酸エス
テル基を有するものとしては、アルキルリン酸塩、アミ
ドリン酸塩、エーテルリン酸塩、アルキルアリールエー
テルリン酸塩等を挙げることができる。これらの中から
１種または２種以上が任意に選択される。吸収促進効果
から言えば、スルホン酸基を有するアニオン性界面活性
剤が好ましい。

【０００７】一方、アニオン性界面活性剤以外で分子内
に窒素原子を有する界面活性剤としては、分子内に窒素
原子を有する両性界面活性剤、半極性界面活性剤、非イ
オン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤等を挙げるこ
とができる。両性界面活性剤としてはカルボキシベタイ
ン、スルホベタイン、アミノカルボン酸塩、イミダゾリ
ン誘導体等を、半極性界面活性剤としては、アミンオキ
シド等を、非イオン性界面活性剤としては、脂肪酸アル
カノールアミド、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、ア
ルカノールアミンのエステル、ポリオキシエチレンアル
キルアミン等を、カチオン性界面活性剤としては、脂肪
酸アミン塩、アルキル四級アンモニウム塩、芳香族四級
アンモニウム塩、ピリジウム塩、イミダゾリウム塩等を
挙げることができる。これらの中から１種または２種以
上が任意に選択される。吸収促進効果から言えば、アミ
ンオキシド系半極性界面活性剤が好ましい。本発明にお
いて用いられるアミンオキシドは、次のものがあげられ
る。

【０００８】下記一般式化３で表わされるアミンオキシ
ドで、具体例としては、ジメチルラウリルアミンオキシ
ド、ジメチルミリスチルアミンオキシド、ジメチルセチ
ルアミンオキシド、ジメチルステアリルアミンオキシ
ド、ジメチルオレイルアミンオキシド、ジメチルベヘニ
ルアミンオキシド、メチルジラウリルアミンオキシドな
どが挙げられる。さらに、下記一般式化４で表わされる
ジヒドロキシエチルアルキルアミンオキシド、下記一般
式化５で表わされるジメチルアルキルポリオキシエチレ
ンアミンオキシドなどが挙げられる。これらのアミンオ
キシドのうちの一種または二種以上が用いられる。

【０００９】

【化３】

【００１０】

【化４】

【００１１】

【化５】

【００１２】本発明で用いるアニオン性界面活性剤とア
ニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界
面活性剤との合計配合量は、皮膚外用剤中０．００１〜
１０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５重
量％である。また、アニオン性界面活性剤およびアニオ
ン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活
性剤の割合は分子比で２０：１ないし１：２０が好まし
く、さらに好ましくは１０：１ないし１：１０である。

【００１３】本発明に係るゲンチシン酸とトラネキサム
酸のエステル体およびその塩は、例えば、次の方法によ
り合成することができる。すなわちトラネキサム酸また
はその反応性誘導体にゲンチシン酸を反応させることに
よりトラネキサム酸のゲンチシン酸エステルが製造され
る。トラネキサム酸の反応性誘導体としては酸クロライ
ド、酸ブロマイドのような酸ハライド、混合酸無水物等
が好ましい。トラネキサム酸をそのまま反応させる場合
にはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を共存
させるのが好ましい。また、トラネキサム酸のアミノ基
を適当な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基
等で保護しておき、エステル化後に該保護基を接触還元
等により立つ脱離してもよい。また、ゲンチシン酸のカ
ルボキシル基および／または一方のフェノール性水酸基
を適当な保護基、例えば、ベンジル基等で保護してお
き、エステル化後に該保護基を接触還元等により脱離し
てもよい。

【００１４】上記の如くして製造された本発明化合物は
所望のより塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸塩、あるいはナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等
とすることができる。

【００１５】具体的に物質名を例示すれば、２−（トラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキ
シ）−５−ヒドロキシ安息香酸、２−（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−
ヒドロキシ安息香酸塩酸塩、２−（トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒド
ロキシ安息香酸ナトリウム、５−（トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−ヒド
ロキシ安息香酸、５−（トランス−４−アミノメチルシ
クロヘキシルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシ安息
香酸塩酸塩、５−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸
カリウム等があげられる。

【００１６】本発明で用いられるゲンチシン酸とトラネ
キサム酸のエステル体およびその塩の配合量は、皮膚外
用剤全量中０．００１〜２０重量％、より好ましくは
０．１〜７重量％である。

【００１７】本発明に係る皮膚外用剤の剤型は任意であ
り、例えば化粧水などの可溶化系、乳液、クリームなど
の乳液系、、又は軟膏、分散液などの任意の剤型をとる
ことができる。

【００１８】本発明に係る皮膚外用剤には、上記の必須
構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品、化粧料等
の配合される成分を配合することができる。それらの成
分としてはグリセリン、プロピレングリコール等の多価
アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪
酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸などの有
機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミン等のアルカ
リ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオ
ン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、酸化
防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、
アルコール、水、香料等が挙げられる。

【００１９】

【実施例】以下に実施例と試験例を挙げて本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるもの
ではない。配合量は重量％である。先ず、本発明に係る
ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体およびその
塩の合成例について詳述する。

【００２０】合成例１トラネキサム酸のベンジルオキ
シカルボニル保護体（トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸）トラネキサム酸 (6.3g,4
0mmol)の10％水酸化ナトリウム水溶液（16ml) にベンジ
ルオキシカルボニルクロライド (8.2g,48mmol)、10％水
酸化ナトリウム水溶液(20ml) を氷冷攪拌下、順次滴下
した。氷冷下１時間攪拌後、塩酸を加え反応系内を酸性
にした後、結晶をろ取した。ベンゼン−石油エーテルよ
り再結晶し、トラネキサム酸のベンジルオキシカルボニ
ル保護体 (10.7g,収率92％）を得た。融点 114〜116 ℃

【００２１】合成例２ゲンチシン酸のジベンジル保
護体（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸ベンジ
ルエステル）ゲンチシン酸（10g,65mmol）を室温、アセ
トン中、炭酸カリウム存在下、ベンジルブロマイド（20
ml,130mmol）と10時間反応させ、シリカゲルカラムにて
分離精製し、ゲンチシン酸のジベンジル保護体（14.0g,
収率83％）を得た。融点 68.5 〜69.0℃

【００２２】合成例３ゲンチシン酸とトラネキサム
酸のエステル体の保護体（５−ベンジルオキシ−２−（トランス−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ルオキシ）安息香酸ベンジルエステル）トランス−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸（4.4g,15mmol)を塩化チオニル（５ml）に加
え、40℃にて30分間反応させた後、反応系内に石油エ−
テル（50ml）を加え析出した白色結晶をろ取した。この
白色結晶の乾燥ベンゼン溶液（50ml）を室温攪拌下、５
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸ベンジルエ
ステル（3.75g,14.5mmol) とトリエチルアミン（1.63g,
16mmol) を溶解した乾燥ベンゼン溶液（60ml) に徐々に
滴下した後、さらに４時間攪拌した。反応系内に析出し
たトリエチルアミン塩酸塩をろ去した後、シリカゲルカ
ラムにて分離精製し、ゲンチシン酸とトラネキサム酸の
エステル体の保護体（4.02g,収率52％）を得た。融点 118.5〜119 ℃

【００２３】合成例４ゲンチシン酸とトラネキサム
酸のエステル体（２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸）５−ベン
ジルオキシ−２−（トランス−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）
安息香酸ベンジルエステル（1.07g,2mmol)を酢酸（100m
l)に溶解し、10％パラジウム炭素（100mg)を加え、室
温、常圧にて接触還元を行った。理論量の水素が吸収さ
れた後、触媒をろ去、反応液を減圧濃縮し、残査をエー
テルより結晶化しゲンチシン酸とトラネキサム酸のエス
テル体を白色結晶（438 mg，収率100 ％）として得た。融点 196〜198.5 ℃

【００２４】合成例５ゲンチシン酸とトラネキサム
酸のエステル体塩酸塩（塩酸２−（４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸）２−（４−アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒド
ロキシ安息香酸（500mg)を９％塩酸酢酸溶液−エーテル
より結晶化し、さらにエタノール−エーテルより再結晶
し、ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体塩酸塩
を白色結晶（420 mg, 収率72％）として得た。融点 246.5〜248.5 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ１．０１〜２．５１（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキサン
環） δ２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨ
₂） δ６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ベンゼン環Ｈ
−３） δ６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９ and８．５Ｈｚ，
ベンゼン環Ｈ−４） δ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ベンゼン環Ｈ
−６） δ８．０５（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ₃ ⁺Ｃｌ^-） δ９．７５（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ） δ１２．７４（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ２７．６（シクロヘキサン環Ｃ−３，Ｃ−５） δ２８．６（シクロヘキサン環Ｃ−２，Ｃ−６） δ３４．９（シクロヘキサン環Ｃ−４） δ４２．０（シクロヘキサン環Ｃ−１） δ４４．１（−ＣＨ₂ＮＨ₂） δ１１７．０（ベンゼン環Ｃ−６） δ１２０．０（ベンゼン環Ｃ−４） δ１２４．４（ベンゼン環Ｃ−３） δ１２４．６（ベンゼン環Ｃ−１） δ１４２．０（ベンゼン環Ｃ−２） δ１５４．８（ベンゼン環Ｃ−５） δ１６５．６（エステルＣ＝Ｏ） δ１７３．７（−ＣＯＯＨ）元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅・ＨＣｌとして計算値（％）Ｃ：54.63 ，Ｈ：6.11 ，Ｎ：4.25 ，
Ｃｌ：10.75 実測値（％）Ｃ：54.62 ，Ｈ：6.12 ，Ｎ：4.22 ，
Ｃｌ：10.72

【００２５】合成例６〜８合成例２〜５の方法に準じて以下の化合物を合成した。

【００２６】合成例６２，５−ジヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステル融点 101.5〜103.0 ℃

【００２７】合成例７５−（トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−ヒドロ
キシ安息香酸ベンジルエステル融点 110〜111 ℃

【００２８】合成例８塩酸５−（４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル
オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸融点 181〜185 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ１．０２〜２．５５（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキサン
環） δ２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨ
₂） δ６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ベンゼン環Ｈ
−３） δ７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９ and８．８Ｈｚ，
ベンゼン環Ｈ−４） δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ベンゼン環Ｈ
−６） δ８．１１（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ₃ ⁺Ｃｌ^-）元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅・ＨＣｌとして計算値（％）Ｃ：54.63 ，Ｈ：6.11 ，Ｎ：4.25 ，
Ｃｌ：10.75 実測値（％）Ｃ：54.64 ，Ｈ：6.08 ，Ｎ：4.22 ，
Ｃｌ：10.78

【００２９】薬剤透過性試験本発明品について薬剤透過性試験を行った。実施例１〜５次の組成からなる薬剤試料を調製した。（１）２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩１．０％（２）アニオン性界面活性剤（表１記載）０．１（３）アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤（表１記載）０．１（４）エタノール２０．０（５）精製水残余（製法）（１）、（２）、（３）を（４）に溶解した後
（５）を添加混合し、試料とした。

【００３０】

【表１】

【００３１】比較例１（１）２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩１．０％（２）エタノール２０．０（３）精製水残余（製法）実施例に準ずる。

【００３２】試験例アニオン性界面活性剤およびアニオン性界面活性剤以外
で分子内に窒素原子を有する界面活性剤によるゲンチシ
ン酸とトラネキサム酸のエステル体およびその塩の経皮
吸収促進効果を評価するため、ヘアレスマウスの摘出皮
膚を用いた、invitro拡散セルによる薬剤透過性試験を
行った。拡散セル装置は拡散面積２cm²の垂直膜型二室
セルを用いた、１０〜１５週齢の雄性ヘアレスマウスの
背部の皮膚全層を摘出し、拡散セルに装着した。薬剤試
料側セル室に薬剤試料を２ｍｌ、レセプター側セル室に
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ 7.2）を２ｍｌ入れ、両相
を穏やかに攪拌しながらセル全体を恒温槽中で３２℃に
保った。２４時間後にレセプター液をサンプリングし、
高速液体クロマトグラフィーによりレセプター側に透過
してきた薬剤量を定量した。結果は薬剤透過率（％）と
して表わした。

【００３３】

【表２】

【００３４】表２より明らかなように、本発明の経皮吸
収促進剤は、ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル
体およびその塩の皮膚透過促進効果に優れていることが
わかる。

【００３５】薬剤経皮吸収試験実施例６（１）〔¹⁴Ｃ〕２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩１．０％（２）ドデシル硫酸ナトリウム０．１（３）ジメチルステアリルアミンオキシド０．１（３）エタノール２０．０（４）精製水残余（製法）（１）、（２）、（３）を（４）に溶解した後
（５）を添加混合し、試料とした。

【００３６】比較例２（１）〔¹⁴Ｃ〕２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩１．０％（２）エタノール２０．０（３）精製水残余（製法）実施例に準ずる。

【００３７】試験例一群３匹からなる１０週齢の雄性ヘアレスマウス背部皮
膚に、鳥居パッチテスト用絆創膏（径１６ｃｍ）にて、
試料１００μｌを貼付した。絆創膏の上にスポンジを置
き、更にゴムの薄膜で被膜し、絆創膏を密着するように
した。塗布後、直ぐにプラスチック製の密封容器中に入
れ、空気を送り、呼気排泄される炭酸ガスをモノエタノ
ールアミンの５０％メタノール溶液に吸収させた。塗布
後、２４及び４８時間で塗布部の絆創膏を除去し、絆創
膏中の放射活性を測定した。次いで塗布部をセロハンテ
ープで８回ストリッピングを行い、セロテープに密着し
た角層中の放射活性を測定した。その後、動物は屠殺し
塗布部の皮膚を剥離し、皮膚中の放射活性を測定した。
残った全身は 0.5N-水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを加
えて、ブレンダーにてホモジネートとし、この一定量を
採取し、放射活性を測定した。また、所要時間までに排
泄された糞、及び尿は回収し、放射活性を測定した。以
上の呼気排泄量、糞・尿排泄量、及び体内貯留量の和を
もって体内経皮吸収量とした。

【００３８】

【表３】

【００３９】表３より明らかなように、本発明の経皮吸
収促進剤はゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル体
およびその塩の吸収促進効果に優れていることがわか
る。

【００４０】実施例７クリームＡ．セタノール４．０％ワセリン５．０流動パラフィン８．０スクワラン５．０イソプロピルミリステート３．０ＰＯＥ（２５）セチルエーテル２．０ドデシル硫酸ナトリウム１．０ドデシルリン酸ナトリウム１．０ドデシルジメチルアミンオキサイド２．０グリセリルモノステアレート２．０防腐剤適量Ｂ．２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩５．０グリセリン５．０プロピレングリコール５．０精製水全体を１００とする量（製法）Ａの成分を７０℃に加熱し溶解する。Ｂの成分
を７０℃に加熱溶解したのち、そのなかにＡを加え乳化
処理する。その後熱交換を施してクリームを得る。

【００４１】比較例３クリームＡ．セタノール４．０％ワセリン５．０流動パラフィン８．０スクワラン５．０イソプロピルミリステート３．０ＰＯＥ（２５）セチルエーテル２．０グリセリルモノステアレート２．０防腐剤適量Ｂ．２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩５．０グリセリン５．０プロピレングリコール５．０精製水全体を１００とする量（製法）実施例に準ずる。

【００４２】試験例実施例７、実施例７より２−（トランス−４−アミノメ
チルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキ
シ安息香酸塩酸塩を除いた系、比較例３及び比較例３よ
り２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩を除
いた系でそれぞれ調製したクリームについて、色黒、し
み、そばかす等に悩む、被験者、一群２０名として１つ
の試料クリームを朝夕、３ケ月間毎日顔面に塗布し、そ
の美白効果を調べた。判定基準は、「色素沈着がほとん
ど目立たなくなった」（スコア２）、「非常にうすくな
った」、（スコア１）、「ややうすくなった」（スコア
0.5 ）、「変化なし」（スコア０）として各基剤別に平
均スコアを求めた。

【００４３】

【表４】

【００４４】表４より明らかな様に実施例のクリームが
美白効果作用に優れていることがわかる。

【００４５】実施例８乳液Ａ．セタノール１．５％ステアリン酸１．０パルミチン酸１．２ラノリン３．０スクワラン４．０オリーブ油２．０オレイルオレート２．０ジメチルポリシロキサン（６ｃｓ）３．０グリセリルモノオレート２．０ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル１．０防腐剤適量香料適量Ｂ．プロピレングリコール５．０グリセリン２．０ＰＥＧ１５００２．０苛性カリ０．０８セチル硫酸ナトリウム０．５ジメチルオレイルアミンオキシド５．０カルボキシビニルポリマー０．１５エタノール３．０精製水全体を１００とする量Ｃ．２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩２０．０（製法）Ａの成分を７０℃に加熱し溶解する。Ｂの成分
を７０℃に加熱溶解したのち、そのなかにＡを加え乳化
処理する。そのものにＣを加え均一混合せしめ次いで熱
交換を施して乳液を得る。

【００４６】実施例９化粧水５−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩０．１％ミリスチル硫酸ナトリウム０．０１ジメチルミリスチルアミンオキシド０．０１エタノール９．０ＰＯＥ（２０）オレイルエーテル１．０防腐剤適量香料適量精製水全体を１００とする量上記成分を攪拌混合し化粧水を得る。

【００４７】

【発明の効果】本発明に係る皮膚外用剤は、ゲンチシン
酸とトラネキサム酸のエステル体およびその塩の経皮吸
収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触も良好な皮膚
外用剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者芝田由記神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者加来留美子神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者北村謙始神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者岩本中神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式化１で表されるゲンチシン酸と
トラネキサム酸のエステル体およびその塩よりなる群か
ら選ばれる１種または２種以上と、アニオン性界面活性
剤の１種または２種以上と、アニオン性界面活性剤以外
で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の１種または２
種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。【化１】
【請求項２】アニオン性界面活性剤が分子内にスルホン
酸基を有するアニオン性界面活性剤である特許請求の範
囲第１項記載の皮膚外用剤。
【請求項３】アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素
原子を有する界面活性剤がアミンオキシド系半極性界面
活性剤である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
皮膚外用剤。
【請求項４】アニオン性界面活性剤とアニオン性界面活
性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤との割
合が分子比で２０：１ないし１：２０である特許請求の
範囲第１項乃至第３項記載の皮膚外用剤。
【請求項５】アニオン性界面活性剤とアニオン性界面活
性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤との割
合が分子比で１０：１ないし１：１０である特許請求の
範囲第１項乃至第３項記載の皮膚外用剤。
【請求項６】ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル
体およびその塩が、２−（トランス−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安
息香酸およびその塩であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項乃至第５項記載の皮膚外用剤。
【請求項７】ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル
体およびその塩の少なくとも１種以上の配合量が、皮膚
外用剤全量中、０．００１〜２０重量％であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項乃至第６項記載の皮膚外
用剤。
【請求項８】ゲンチシン酸とトラネキサム酸のエステル
体およびその塩の少なくとも１種以上の配合量が、皮膚
外用剤全量中、０．１〜７重量％であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項乃至第６項記載の皮膚外用剤。