JPH07206684A - 肝障害抑制剤 - Google Patents

肝障害抑制剤

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JPH07206684A
JPH07206684A JP29611994A JP29611994A JPH07206684A JP H07206684 A JPH07206684 A JP H07206684A JP 29611994 A JP29611994 A JP 29611994A JP 29611994 A JP29611994 A JP 29611994A JP H07206684 A JPH07206684 A JP H07206684A
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JP
Japan
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liver damage
compound
hepatopathy
inhibitor according
acceptable salt
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Pending
Application number
JP29611994A
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English (en)
Inventor
Kazumi Ogata
一美 緒方
Yukihiro Sakagami
享宏 阪上
Sachiko Matsuura
祥子 松浦
Toshie Nagao
利江 長尾
Shinya Ogino
真也 荻野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】次の式［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または
異なって水素原子またはメチル基を示す。］で表される
リン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容でき
る塩を含有してなる肝障害抑制剤。 【化１】 【効果】本発明の肝障害抑制剤は、ＧＯＴ値およびＧＰ
Ｔ値などの上昇を効果的に抑制するので、急性肝障害、
慢性肝障害および劇症肝障害の予防・治療に有用であ
り、また肝硬変にも有効に使用することができる。ま
た、本発明の肝障害抑制剤は、アルコール摂取による肝
障害やアセトアミノフェンなどの薬物による肝障害にも
有利に使用することができる。さらに、本発明の肝障害
抑制剤は、急性肝内胆汁うっ滞にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有用な肝障害抑制剤に関
する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸とトコ
フェロールとのリン酸ジエステル化合物またはその薬理
学的に許容できる塩を含有してなる有用な肝障害抑制剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、肝障害抑制剤として使用されてい
るものの中にはＳＨ基を有するものが多く、その代表的
な薬剤としてシステインやグルタチオンなどがある。し
かしながら、これら薬剤はその活性ＳＨ基によってその
解毒作用を発揮する一方、同時にその活性ＳＨ基によっ
て併用する他の薬剤の薬効を減じるという欠点がある。
【０００３】そこで、医薬品分野において、上記のよう
な欠点のない優れた肝障害抑制剤が求められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、アスコルビン酸とトコフェロールとのリン
酸ジエステル化合物の薬効を鋭意検討するうちに、これ
ら化合物およびその薬理学的に許容できる塩が優れた肝
障害抑制効果を有することを見い出し、この新知見に基
づき本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水
素原子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエ
ステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩（以
下、本化合物という。）を含有してなる有用な肝障害抑
制剤に関する。
【０００６】
【化２】
【０００７】本発明の肝障害抑制剤に用いられる本化合
物は、たとえば特公平２−４４４７８号公報や特公平５
−２３２７４号公報記載の方法またはこれらに準じて適
宜合成することができる。
【０００８】本発明の肝障害抑制剤に用いられる本化合
物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌作用
を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗炎症剤
（特公平１−２７００４号）、抗潰瘍剤（特開昭６３−
２７０６２６号）さらに虚血性臓器疾患予防・治療剤
（特開平２−１１１７２２号）など種々の用途が既に知
られている。
【０００９】しかしながら、これら化合物が肝障害抑制
剤の有効成分として有用であることは未だ報告されてい
ない。
【００１０】本発明の肝障害抑制剤に用いられる本化合
物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容でき
る塩であっても、各種肝障害の予防・治療のため適宜に
使用することができる。その薬理学的に許容できる塩と
しては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩で
あっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのもの
であっても適宜に使用することができる。
【００１１】本発明の肝障害抑制剤には、目的と必要に
応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み
合せて含有させることもできる。
【００１２】本発明の肝障害抑制剤に用いられる本化合
物は、毒性がきわめて低く安全性に優れているので、各
種肝障害の予防・治療のため有利に用いることができる
［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェ
ロールリン酸ジエステルカリウム（略称：ＥＰＣ−Ｋ）
のＬＤ50：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラット）以上、静脈注
射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。
【００１３】本化合物は、肝障害抑制剤として、経口的
にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態と
しては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤など
の固型製剤または注射剤などの液剤のいずれにも公知の
方法により適宜調製することができる。これら製剤には
通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸
収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、
等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適
宜使用してもよい。
【００１４】本化合物を肝障害抑制剤として用いる場合
の用量は、本化合物の種類、患者の体重や年齢、適応症
状、その剤型および投与方法などによっても異なるが、
たとえば注射剤の場合成人１日１回約１〜１００ｍｇ程
度、内服剤の場合は、成人１回量約１０〜１０００ｍｇ
を１日数回程度投与するのがよい。
【００１５】本発明の肝障害抑制剤には、本発明の目的
に反しない限り、グリチルリチン、ウルソデオキシコー
ル酸やアデノシントリホスフェートなどのその他の肝障
害抑制成分および／または別種の薬効成分を適宜含有さ
せてもよい。
【００１６】
【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて本発
明をさらに詳細に説明する。
【００１７】［実施例１］本化合物の慢性肝障害に対す
る効果 本化合物の四塩化炭素による慢性肝障害に対する効果に
ついて試験した。
【００１８】１．使用動物：Ｆｉｓｈｅｒ系雄性ラット
（体重約１５０ｇ）（日本チャールスリバー株式会社よ
り購入）。
【００１９】２．試験物質：Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ
−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略
称：ＥＰＣ−Ｋ）。
【００２０】３．試験方法：Ｆｉｓｈｅｒ系雄性ラット
に２０％四塩化炭素（オリーブオイルに溶解）１ｍｌ／
ｋｇを週２回（火曜日および金曜日）皮下注射した。試
験物質は、並行して毎日１回５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与し
た。四塩化炭素および試験物質投与開始後２カ月目に、
ペントバルビタール麻酔下腹部大動脈より採血し、生化
学的検査を行った。対照として、生理食塩液を用いた。
【００２１】４．結果：その結果を表１に示す。表１か
ら明らかなように、本化合物は、四塩化炭素惹起のラッ
ト慢性肝障害モデルにおいて、肝機能を示す指標である
ＧＯＴ値およびＧＰＴ値の上昇をそれぞれ有意に抑制
し、慢性肝障害に効果があることが判った。
【００２２】
【表１】 本化合物の慢性肝障害に対する効果 群 ＧＯＴ ＧＰＴ 対照群（生理食塩液） ９８５±６９５ １４０２±８３３ ＥＰＣ−Ｋ ２３０±２１２＊１ ３２３±２９４＊１ （５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．） 正常群 ６３±７ ４５±４ 各値は、平均±標準偏差（ｎ＝６〜８）を示す。 対照群に対する有意差；＊１；ｐ＜０．０５． ＧＯＴおよびＧＰＴ値の単位は、ｍＵ／ｍｌである。
【００２３】［実施例２］本化合物の劇症肝障害に対す
る効果 本化合物の劇症肝障害に対する効果について試験した。
【００２４】１．使用動物：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット
（８週齢）（日本ＳＬＣ株式会社より購入）。
【００２５】２．試験物質：ＥＰＣ−Ｋ
【００２６】３．試験方法：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット
にフェノバルビタール５０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇを１日１
回４日間腹腔内投与し、その２４時間後に四塩化炭素
０．６４ｍｌ／２ｍｌ（オリーブオイル）／ｋｇ腹腔内
投与して、ラット劇症肝障害を惹起させた。試験物質
は、劇症肝障害惹起直後と惹起８時間後に、それぞれ５
ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。なお、４日目のフェノバル
ビタール投与後は絶食状態とした。劇症肝障害惹起２４
時間後に、ペントバルビタール麻酔下腹部大動脈より採
血し、生化学的検査を行った。対照として、生理食塩液
を用いた。
【００２７】４．結果：その結果を表２に示す。表２か
ら明らかなように、本化合物は、四塩化炭素およびフェ
ノバルビタールを用いて惹起させたラット劇症肝障害モ
デルにおいて、肝機能を示す指標であるＧＯＴ値および
ＧＰＴ値の上昇をそれぞれ有意に抑制し、劇症肝障害に
効果があることが判った。
【００２８】
【表２】 本化合物の劇症肝障害に対する効果 群 ＧＯＴ ＧＰＴ 対照群（生理食塩液） １５２２１±３３５９ １５６０３±５５３０ ＥＰＣ−Ｋ １０６４８±２７３５＊２ ９６９５±２６７１＊１ （５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．） 各値は、平均±標準偏差（ｎ＝８）を示す。 対照群に対する有意差；＊１；ｐ＜０．０５，＊２；ｐ
＜０．０１． ＧＯＴおよびＧＰＴ値の単位は、ｍＵ／ｍｌである。
【００２９】［実施例３］本化合物のビタミンＥ欠乏ラ
ットにおける急性肝障害に対する効果 本化合物のビタミンＥ欠乏ラットにおける急性肝障害に
対する効果について試験した。
【００３０】１．使用動物：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット
（４週齢）（日本クレアより購入）。
【００３１】２．試験物質：ＥＰＣ−Ｋ
【００３２】３．試験方法：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット
を１０週間ビタミンＥ欠乏食で飼育後、本試験に使用し
た。ビタミンＥ欠乏ラットにグルタチオン（略称：ＧＳ
Ｈ）合成阻害剤であるＤＬ−ブチオニンスルフォキシミ
ン（略称：ＢＳＯ）を１ｍｍｏｌ／ｋｇ１日１回、３日
間腹腔内投与して、ラット肝障害を惹起させた。最終Ｂ
ＳＯ投与５時間後に、ペントバルビタール麻酔下腹部大
動脈より採血し、生化学的検査を行った。試験物質は惹
起前１４１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを１週間連続経口投与し
た。対照として、蒸留水を用いた。
【００３３】４．結果：その結果を表３に示す。表３か
ら明らかなように、本化合物はビタミンＥ欠乏ラットに
おいて、肝機能を示す指標であるＧＯＴ値およびＧＰＴ
値の上昇をそれぞれ有意に抑制し、ビタミンＥ欠乏ラッ
トにおける急性肝障害に効果があることが判った。
【００３４】
【表３】 本化合物のビタミンＥ欠乏ラットにおける肝障害に対する効果 群 ＧＯＴ ＧＰＴ 対照群（蒸留水） ３８０±６４ ５３±８ ＥＰＣ−Ｋ １２２±３６＊３ １６±４＊３ （１４１ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．） 各値は、平均±標準偏差（ｎ＝５）を示す。 対照群に対する有意差；＊３；ｐ＜０．００１． ＧＯＴおよびＧＰＴ値の単位は、ｍＵ／ｍｌである。
【００３５】〔実施例４〕本化合物の急性肝内胆汁うっ
滞に対する効果 本化合物の急性肝内胆汁うっ滞に対する効果について試
験した。
【００３６】１．使用動物：Ｆｉｓｈｅｒ系雄性ラット
（体重約１５０ｇ）（日本チャールスリバー株式会社よ
り購入）。
【００３７】２．試験物質：ＥＰＣ−Ｋ
【００３８】３．試験方法：Ｆｉｓｈｅｒ系雄性ラット
にα−ナフチルイソチオシアネート（略称：ＡＮＩＴ）
１００ｍｇ／５ｍｌ（オリーブオイル）／ｋｇを経口投
与して、ラット急性肝内胆汁うっ滞を惹起させた。試験
物質は、惹起直後と惹起８時間後にそれぞれ５ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与した。急性肝内胆汁うっ滞惹起２４時間後
に、ペントバルビタール麻酔下腹部大動脈より採血し
て、血清ビリルビン量、ＧＯＴ値および総胆汁酸量をそ
れぞれ測定した。対照として、生理食塩液を用いた。
【００３９】４．結果：その結果を表４に示す。表４か
ら明らかなように、本化合物は、肝機能を示す指標であ
る血清ビリルビン量、ＧＯＴ値および総胆汁酸量の上昇
をそれぞれ有意に抑制し、急性肝内胆汁うっ滞に対し有
意な効果があることが判った。
【００４０】
【表４】 本化合物の急性肝内胆汁うっ滞に対する効果 群 ビリルビン ＧＯＴ 総胆汁酸 対照群（生理食塩液） 1.79±0.79 366±191 550±276 ＥＰＣ−Ｋ 0.33±0.15＊２ 133±81＊1 53±78＊２ （５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．） 各値は、平均±標準偏差（ｎ＝８）を示す。 対照群に対する有意差；＊１；ｐ＜０．０５．＊２；ｐ
＜０．０１． 各値の単位は、ビリルビン量がｍｇ／ｄｌ、ＧＯＴ値が
ｍＵ／ｍｌ、総胆汁酸量がｎｍｏｌ／ｍｌである。
【００４１】［製剤実施例１］内服錠 ＥＰＣ−Ｋ １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ５ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
【００４２】［製剤実施例２］注射剤 ＥＰＣ−Ｋ １００ｍｇ マンニトール ５．０ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量 １００ｍｌ ｐＨ６．５ 以上の成分を常法により混和し、無菌濾過する。濾液を
無菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射
剤とする。
【００４３】
【発明の効果】本発明の肝障害抑制剤は、ＧＯＴ値およ
びＧＰＴ値などの上昇を効果的に抑制するので、急性肝
障害、慢性肝障害および劇症肝障害の予防・治療に有用
であり、また肝硬変にも有効に使用することができる。
また、本発明の肝障害抑制剤は、アルコール摂取による
肝障害やアセトアミノフェンなどの薬物による肝障害に
も有利に使用することができる。さらに、本発明の肝障
害抑制剤は、急性肝内胆汁うっ滞にも有用である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一
    または異なって水素原子またはメチル基を示す。］で表
    されるリン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許
    容できる塩を含有してなる肝障害抑制剤。 【化１】
  2. 【請求項２】 前記式中、Ｒ1 およびＲ2 がいずれも水
    素原子である化合物またはその薬理学的に許容できる塩
    を含有してなる請求項１記載の肝障害抑制剤。
  3. 【請求項３】 前記式中、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチ
    ル基である化合物またはその薬理学的に許容できる塩を
    含有してなる請求項１記載の肝障害抑制剤。
  4. 【請求項４】 前記式中、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 が水素
    原子である化合物またはその薬理学的に許容できる塩を
    含有してなる請求項１記載の肝障害抑制剤。
  5. 【請求項５】 前記式中、Ｒ1 およびＲ2 がいずれもメ
    チル基である化合物またはその薬理学的に許容できる塩
    を含有してなる請求項１記載の肝障害抑制剤。
  6. 【請求項６】 ＧＯＴ値、ＧＰＴ値、ビリルビン量およ
    び総胆汁酸量の上昇を抑制することを特徴とする請求項
    １記載の肝障害抑制剤。
  7. 【請求項７】 治療対象の肝障害が急性肝障害または慢
    性肝障害である請求項１記載の肝障害抑制剤。
  8. 【請求項８】 治療対象の肝障害が劇症肝障害である請
    求項１記載の肝障害抑制剤。
  9. 【請求項９】 治療対象の肝障害が急性肝内胆汁うっ滞
    である請求項１記載の肝障害抑制剤。
JP29611994A 1993-12-02 1994-11-30 肝障害抑制剤 Pending JPH07206684A (ja)

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JP5-302439 1993-12-02
JP30243993 1993-12-02
JP29611994A JPH07206684A (ja) 1993-12-02 1994-11-30 肝障害抑制剤

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