JPH07206811A - チオウレア誘導体、その製造法及びその利用 - Google Patents

チオウレア誘導体、その製造法及びその利用

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JPH07206811A
JPH07206811A JP6003696A JP369694A JPH07206811A JP H07206811 A JPH07206811 A JP H07206811A JP 6003696 A JP6003696 A JP 6003696A JP 369694 A JP369694 A JP 369694A JP H07206811 A JPH07206811 A JP H07206811A
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JP6003696A
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Masaharu Yokomoto
正治 横本
Shinya Sakae
伸也 坂江
Akikage Hirata
晃陰 平田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（１） 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
級アルケニル基を示し、Ｒ2 はハロゲン原子又はシアノ
フェニル基を示す〕で表わされるチオウレア誘導体およ
びその製法。 【効果】 循環器疾患治療剤の中間体として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高血圧症、心臓疾患、脳
卒中等の循環器系疾患治療剤として有用なＮ−ビフェニ
ルメチルチアゾリン誘導体の製造中間体、当該中間体の
製造法及び当該中間体を利用したＮ−ビフェニルメチル
チアゾリン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIはレニン−アンジオ
テンシン系の活性本体であり、強力な血管収縮作用と副
腎皮質におけるアルドステロンの合成・分泌を促進する
作用を有し、高血圧の原因物質として知られている。ま
た、その作用は種々の標的器官、例えば副腎皮質、腎
臓、細動脈、交感神経末梢上にある特異的受容体によっ
て仲介されると考えられている。
【０００３】レニン−アンジオテンシン系の薬理学的阻
害により降圧作用を示す物質としては、これまでにカプ
トプリルやエナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素
阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤及びレニン阻害剤が
知られている。これらのうち、アンジオテンシンII拮抗
剤としては、アンジオテンシンII様ペプタイドであるサ
ララシン（［Ｓａｒ1，Ａｌａ8］ＡＧII）のほか、イミ
ダゾール誘導体（特開昭５６−７１０３号公報、特開昭
５６−７１０７４号公報、特表平３−５０１０２０号公
報）、ピラゾール誘導体（特開平３−２１８３７１号公
報）等の非ペプタイド性誘導体も見出されている。
【０００４】しかしながら、ペプタイド性誘導体におい
ては、生体内半減期が短く、経口投与での有効性もな
く、更に有意なアゴニスト活性も有していることから臨
床への応用は難しく、また非ペプタイド性誘導体におい
ても、未だ臨床上使用されている薬剤はない。
【０００５】斯かる観点から、本発明者らは、臨床上優
れた薬剤を提供すべく、鋭意研究し、下記一般式（１
２）で表されるＮ−ビフェニルメチルチアゾリン類が優
れたアンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧症、心
臓疾患、脳卒中等の循環器系疾患治療剤として有用であ
ることを見出し、先に特許出願した（ＰＣＴ／ＪＰ９３
／０１１３４）。
【０００６】
【化２０】
【０００７】〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい
シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェ
ニル基又は低級アルケニル基を示し、Ｒ3は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｙは保護されていてもよいカ
ルボキシル基又は保護されていてもよいカルボキシメチ
ル基を示し、Ｚはシアノ基又は保護されていてもよいテ
トラゾリル基を示す〕。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】このＮ−ビフェニルメ
チルチアゾリン類（１２）の製造法としてはＰＣＴ／Ｊ
Ｐ９３／０１１３４には酸アミド型チアゾリンをジフェ
ニルメチル化する方法が記載されているが、この方法に
よるときは副反応が生起し、目的物の単離操作が困難に
なるという欠点があり、この方法は工業的には必ずしも
満足できるものではなかった。
【０００９】従って、本発明の目的は医薬として有用な
前記一般式（１２）の化合物の工業的に有利な製造法、
その製造中間体及びその中間体の製造法を提供すること
にある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは上
記課題を解決すべく種々の製造法を検討した結果、中間
体としてチオウレア誘導体を用い、これを環化すれば、
副反応の生起が少なく、効率良く、かつ工業的に有利に
Ｎ−ビフェニルメチルチアゾリン類（１２）が得られる
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】すなわち、本発明はＮ−ビフェニルメチル
チアゾリン類（１２）の製造中間体として有用な一般式
（１）
【００１２】
【化２１】
【００１３】〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい
シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェ
ニル基又は低級アルケニル基を示し、Ｒ2はハロゲン原
子又はシアノフェニル基を示す〕で表わされるチオウレ
ア誘導体及びその製造法に係るものである。
【００１４】また、本発明はこのチオウレア誘導体
（１）を製造中間体として利用したＮ−ビフェニルメチ
ルチアゾリン類（１２）の製造法に係るものである。
【００１５】本発明において、各化学式の各置換基の説
明に用いられる「低級」とは、該置換基が直鎖又は分岐
状の基であるときには炭素数１〜７、好ましくは１〜５
の基を意味し、環状の基であるときは炭素数３〜７の基
を意味する。
【００１６】置換基を有していてもよいシクロ低級アル
キル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基の他、２−フルオ
ロシクロプロピル基、２−クロロシクロプロピル基、２
−フルオロシクロブチル基、２−クロロシクロブチル基
等のハロゲン原子で置換されたシクロ低級アルキル基等
が挙げられる。
【００１７】置換基を有していてもよいフェニル基とし
ては、フェニル基の他、例えばトリル、クロロフェニ
ル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、フルオロ
フェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニ
ル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、シアノフェニ
ル等の該環上において低級アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基等で１〜３置換されたフェニル基が
挙げられる。
【００１８】低級アルケニル基としては、ビニル基、ア
リル基、イソプロペニル基等が挙げられる。低級アルキ
ル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
【００１９】また、カルボキシル基又はカルボキシメチ
ル基の保護基とは、比較的容易に開裂して、対応する遊
離カルボキシル基を生じる任意のものを意味する。その
具体例としては、例えば低級アルキル基（例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基な
ど）、アラルキル基（例えば、ベンジル基など）あるい
はアリール基（例えば、フェニル基など）等の加水分解
や接触還元等の緩和な条件で処理することにより脱離す
るもの；あるいは、低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基など）、低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル
基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基など）、シ
クロ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基（例
えば、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、シク
ロペンチルカルボニルオキシメチル基など）、低級アル
コキシメチル基（例えば、メトキシメチル基など）、ラ
クトニル基（例えば、フタリジル基など）、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキル基（例えば、１−ジメチルアミ
ノエチル基など）、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基等の生体内で容易
に脱離するものなどが挙げられる。
【００２０】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフ
ッ素原子、塩素原子である。また、保護されていてもよ
いテトラゾール−５−イル基の保護基としては、例えば
トリフェニルメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
【００２１】また、本発明の目的化合物（１２）は薬理
学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩を形成するこ
とができる。酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫
酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸な
どの有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩を挙げることができ、また塩基付加塩として
は、例えば、（イ）ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩、（ロ）カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩、（ハ）アンモニウム塩、
（ニ）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エ
フェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンな
どの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。ま
た、本発明の目的化合物（１２）は、未溶媒和型のみな
らず、水和物若しくは溶媒和物としても存在することが
できる。従って、本発明の目的化合物は、そのすべての
結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。ま
た、本発明の目的化合物（１２）は、不斉炭素原子を有
するものが含まれるため、光学活性体として存在し得
る。これらの光学活性体も本発明の目的化合物に包含さ
れる。更に、本発明目的化合物（１２）の中には、２個
以上の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異な
る立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体もまた本発明の目的化合物に包
含される。
【００２２】本発明中間体化合物（１）は、例えば下記
の反応式に従って製造することができる。
【００２３】
【化２２】
【００２４】〔式中、Ｒ2はハロゲン原子又はシアノフ
ェニル基を示し、Ｒ1は前記と同じ〕
【００２５】すなわち、一般式（２）で表わされるイソ
チオシアネート誘導体に一般式（３）で表わされるベン
ジルアミン類を反応させることにより一般式（１）で表
わされるチオウレア誘導体が製造される。
【００２６】原料として用いられるイソチオシアネート
誘導体（２）は、例えば酸ハライドにチオシアン酸ナト
リウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニ
ウム等のチオシアン酸塩を反応させることにより容易に
得ることができる。
【００２７】また、もう一方の原料であるベンジルアミ
ン類は、例えば特開平３−１４８２６６、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３５巻，３７１４（１９９２）、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３６巻，５９１（１９９２）、Ｂｉｏ
ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２巻，１７７５（１９９
２）などに記載のように、ビフェニルメチルブロミドを
アジド化し、還元する、あるいは、ビフェニルメチルブ
ロミドをフタルイミド化し、加水分解することにより得
られる。
【００２８】イソチオシアネート誘導体（２）とベンジ
ルアミン類との反応は、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、アセトン等の芳香属炭化水素
類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類又
はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒中、０℃〜室温において撹拌する
ことにより行われる。
【００２９】かくして得られたチオウレア誘導体（１）
は、次の反応式（Ａ）又は（Ｂ）に従い、循環器系疾患
治療剤として有用なＮ−ビフェニルメチルチアゾリン類
（１２）に導くことができる。
【００３０】
【化２３】
【００３１】〔式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｙ1は保護された
カルボキシル基又は保護されたカルボキシメチル基を示
し、Ｙは保護されていてもよいカルボキシル基又は保護
されていてもよいカルボキシメチル基を示し、Ｒ1は前
記と同じ〕
【００３２】すなわち、チオウレア誘導体（１−ａ）に
α−ハロゲノケトン類（４）を反応させ、所望によりカ
ルボキシル保護基を脱離せしめることによりＮ−シアノ
ビフェニルメチルチアゾリン類（１２−ａ）又はその塩
が製造される。また、得られたＮ−シアノビフェニルメ
チルチアゾリン類（１２−ａ）に金属アジド化合物を反
応させ、所望によりカルボキシル保護基を脱離せしめる
ことにより、Ｎ−テトラゾリルビフェニルメチルチアゾ
リン類（１２−ｂ）又はその塩が製造される。
【００３３】ここで用いられるα−ハロゲノケトン類
（４）としては、３−ハロゲノ−２−オキソペンタン酸
エステル、４−ハロゲノアセト酢酸エステル等が挙げら
れる。
【００３４】チオウレア誘導体（１−ａ）とα−ハロゲ
ノケトン類（４）との反応は、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセト
ニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シ
クロヘキサノン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テキ
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド、ジメチルスル
ホキシド、スルホラン等の硫黄化合物、水あるいはそれ
らの混合物等の当該縮合閉環反応に悪影響を与えない溶
媒の存在下又は溶媒の非存在下、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エン等の第三級アミン、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム等の無機塩
基、あるいは、これらアルカリ金属類のアルコキシド等
の存在下に８０〜１５０℃の温度で１〜１０時間行うの
が好ましい。
【００３５】また、上記の反応に用いられる金属アジド
化合物としては、トリメチルすずアジド、トリエチルす
ずアジド、トリ−ｎ−ブチルすずアジド、トリメチルシ
リルアジド、トリエチルシリルアジド、アジ化ナトリウ
ム等が挙げられる。
【００３６】Ｎ−シアノビフェニルメチルチアゾリン類
（１２−ａ）と金属アジド化合物との反応は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン等の炭化水素系溶
媒中、１〜８０時間加熱還流することにより行うのが好
ましい。この反応により目的化合物が金属塩として得ら
れるので、これを塩酸などの酸を用いて酸性条件にすれ
ばＮ−テトラゾリルビフェニルメチルチアゾリン類（１
２−ｃ）が製造される。
【００３７】Ｎ−シアノビフェニルメチルチアゾリン類
（１２−ａ）又はＮ−テトラゾリルビフェニルメチルチ
アゾリン類（１２−ｃ）のカルボキシル保護基の脱離反
応は、カルボキシル基の保護基によって異なるが、例え
ば当該保護基がエステル残基の場合には通常の加水分解
反応によれば良く、また当該保護基がベンジル基等の加
水素分解性の基の場合には穏和な接触還元反応を行えば
よい。
【００３８】
【化２４】
【００３９】〔式中、Ｐは水素原子又はテトラゾリル保
護基を示し、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ 2及びＹは前記と
同じ〕
【００４０】すなわち、チオウレア誘導体（１−ｂ）に
α−ハロゲノケトン類（４）を反応させ、得られたＮ−
ベンジルチアゾリン類（５）にフェニルボロン酸類
（６）を反応させ、所望によりカルボキシル保護基を脱
離せしめることによりＮ−ビフェニルメチルチアゾリン
類又はその塩（１２−ｅ）が製造される。
【００４１】チオウレア誘導体（１−ｂ）とα−ハロゲ
ノケトン類（４）との反応は、前記チオウレア誘導体
（１−ａ）とα−ハロゲノケトン類（４）との反応と同
様にして行われる。得られたＮ−ベンジルチアゾリン類
（５）とフェニルボロン酸類（６）との反応は、ベンゼ
ン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、エタノール、メタノール、プロパノール、ジメトキ
シエタン、水等の適当な溶媒中、ニッケル錯体、白金錯
体、好ましくはパラジウム錯体の存在下、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の非求核性３級ア
ミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸タリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化タリウム等の無機塩基、あるいは、これらア
ルカリ金属類のアルコキシド等の添加による塩基性条件
下に行うのが好ましい。有機溶媒に不溶の無機塩基を用
いる場合は、水溶液として用いる必要があり、テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、クラウンエーテルな
どの相間移動触媒の存在下に行うのが好ましい。本反応
に用いられるパラジウム錯体としては、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンア
セトン）ジパラジウム、あるいは、二価のパラジウムホ
スフィン錯体が挙げられる。二価のパラジウムホスフィ
ン錯体としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムアセテート、ビス（トリイソプロピルホスファイ
ト）パラジウムクロリド、ビス（トリイソプロピルホス
ファイト）パラジウムブロミド、ビス（トリイソプロピ
ルホスファイト）パラジウムアセテート、［１，２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウムクロリ
ド、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］
パラジウムブロミド、［１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン］パラジウムアセテート、［１，３−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウムクロ
リド、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン］パラジウムブロミド、［１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン］パラジウムアセテート、［１，
４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム
クロリド、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブ
タン］パラジウムブロミド、［１，４−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）ブタン］パラジウムアセテートが挙げら
れる。本反応において、反応混合物中で触媒を活性化し
て行うこともできる。例えば、トリフェニルホスフィン
を加えた反応混合物中にトリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウムを添加し、生成する活性化したトリフ
ェニルホスフィンパラジウム錯体を用いる。触媒の活性
化は、パラジウムクロリド、パラジウムブロミド、パラ
ジウムアセテート等の二価のパラジウム塩とトリアリー
ルホスフィン、一般的にはジアルキル亜鉛、アルキル亜
鉛ハライド、ジアルキルマグネシウムアルキルマグネシ
ウムハライド、トリアルキルアルミニウム、ジアルキル
アルミニウムハライド、水素化ホウ素ナトリウム、ヒド
ラジン、アリールボロン酸、好ましくはジエチル亜鉛等
の還元剤存在下、トリフェニルホスフィンを反応させて
行うこともできる。本反応は通常室温から１５０℃、好
ましくは６０〜１１０℃で行われ、反応時間は通常１〜
３０時間である。本反応に用いられるフェニルボロン酸
類（６）は、例えばＵＳＰ５１３０４３９、ＷＯ９３／
１０１０６記載のようにフェニルテトラゾール類をｎ−
ブチルリチウムなどと反応させてアルカリ金属塩とし、
イソプロピルボレートなどのボロン酸エステル類を反応
させることにより得られる。また、得られたＮ−ビフェ
ニルメチルチアゾリン類の保護基の脱離反応は前記反応
式（Ａ）の場合と同様に行われる。
【００４２】得られたＮ−ビフェニルメチルチアゾリン
類（１２）又はその塩の単離は、常法、すなわち再結
晶、抽出、クロマトグラフィー等により行うことができ
る。
【００４３】
【発明の効果】本発明方法によれば医薬として有用なＮ
−ビフェニルメチルチアゾリン類（１２）又はその塩が
工業的に有利に高収率で製造できる。
【００４４】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００４５】実施例１ N-ベンゾイル-N'-(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチル
チオウレア ベンゾイルイソチオシアネート0.94mlをクロロホルム10
mlに加え、(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチルアミン
1.46gのクロロホルム3ml溶液をゆっくり加えた。３０分
室温で攪拌した。溶媒を留去した。n-ヘキサン、エーテ
ルを加え、固化し、固体を濾取した。2.70gの標題化合
物を得た。(100％) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 5.01(2H,d,J=6Hz), 7.39-7.86(13H,m), 9.07(1H,brs)
【００４６】実施例２ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)
メチル-5-エチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステ
ル 3-クロロ-2-オキソペンタン酸エチルエステル910mgに、
N-ベンゾイル-N'-(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチル
チオウレア520mg、およびピリジン0.11mlを加え、90〜1
00℃で一晩加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、希塩
酸20mlで洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g、
溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、100mgの標題化合
物を得た。(14％) 性状 褐色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.30-1.37(6H,m), 2.99(2H,q,J=8Hz), 4.35(2H,q,J=7H
z), 6.04(2H,s),7.39-7.75(11H,m), 8.33(2H,d,J=6Hz)
【００４７】実施例３ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル）
メチル-5-エチルチアゾリン-4-カルボン酸 実施例２で得られたエステル体100mgをエタノール8ml、
水8mlに懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを加
え、１時間半攪拌した。６規定塩酸で酸性にし、酢酸エ
チル50mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル4
g、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、エーテル、n-
ヘキサンを加え、固化した固体を濾取した。8mgの標題
化合物を得た。(9%) 性状 淡黄色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.35(3H,t,J=8Hz), 3.09(2H,q,J=7Hz), 6.09(2H,s), 7.
41-7.76(11H,m),8.33(2H,d,J=7Hz)
【００４８】実施例４ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)
メチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル N-ベンゾイル-N'-(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチル
チオウレア371mgに、ブロモピルビン酸エチルエステル
0.25ml、およびピリジン0.08mlを加え、90〜100℃で１
時間半加熱した。クロロホルム15mlで抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エーテルを加え、
固体を濾取した。363mgの標題化合物を得た。(71%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.35(3H,t,J=7Hz), 4.34(2H,q,J=7Hz), 6.14(2H,s), 7.
40-7.76(12H,m),8.32-8.36(2H,m)
【００４９】実施例５ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-3-カルボン酸エ
チルエステル 実施例４で得られた、2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シア
ノビフェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-カルボン酸
エチルエステル307mg、トリメチルすずアジド370mgをト
ルエン15mlに加え、24時間加熱還流した。放冷後、結晶
を濾取した。トルエン、n-ヘキサンで洗い、380mgのト
リメチルすず塩を得た。得られたトリメチルすず塩をエ
タノール5mlに懸濁し、４規定 塩酸-ジオキサン溶液8m
lを加えた。室温で１時間半攪拌した。水20mlを加え、
酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル20g、溶出溶媒；クロロホルムの後、酢酸エチ
ル）で分離した。エーテルを加え、固体を濾取した。83
mgの標題化合物を得た。(28%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.37(3H,t,J=7Hz), 4.36(2H,q,J=7Hz), 6.09(2H,s), 7.
18-7.69(12H,m),8.30(2H,d,J=8Hz)
【００５０】実施例６ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-3-カルボン酸 実施例５で得られた化合物70mgをエタノール3mlに懸濁
し、10%水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で１時
間半攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル40
mlで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。38mgの標題化
合物を得た。(60%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 5.97(2H,s), 7.06(2H,d,J=8Hz), 7.22(2H,d,J=8Hz), 7.
46-7.65(8H,m),8.15-8.18(2H,m)
【００５１】実施例７ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)
メチル-5-n-プロピルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエ
ステル 実施例１で得られたチオウレア体371mgに、3-ブロモ-2-
オキソヘキサン酸エチルエステル474mg、およびピリジ
ン0.08mlを加え、90〜95℃で２時間加熱した。クロロホ
ルム10mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル15
g、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、油状の457mgの
標題化合物を得た。(90%) 性状 淡黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.00(3H,t,J=7Hz), 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.66-1.77(2H,
m),2.93(2H,t,J=7Hz), 4.31(2H,q,J=7Hz), 6.05(2H,s),
7.38-7.77(11H,m),8.30-8.34(2H,m)
【００５２】実施例８ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピルチアゾリン-3-
カルボン酸エチルエステル 実施例７で得られた化合物450mg、トリメチルすずアジ
ド545mgをトルエン20mlに加え、40時間加熱還流した。
溶媒を留去した。残渣にジオキサン12mlを加え、濃塩酸
10mlを加えた。室温で１時間半攪拌した。水40mlを加
え、酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、固体を濾取
した。108mgの標題化合物を得た。(22%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.94(3H,t,J=7Hz), 1.20(3H,t,J=7), 1.61-1.69(2H,m),
2.92(2H,t,J=7Hz), 4.25(2H,q, J=7Hz), 5.83(2H,s),
7.06(2H,d,J=8Hz),7.15(2H,d,J=8Hz), 7.45-7.68(11H,
m), 8.14-8.17(2H,m)
【００５３】実施例９ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピルチアゾリン-3-
カルボン酸 実施例８で得られた化合物95mgをエタノール2mlに懸濁
し、10%水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で一晩
攪拌した。６規定塩酸で酸性とし、傾斜濾過した。エタ
ノールを加え、溶媒を留去し、この操作を３回繰り返し
た。エーテルを加え、傾斜濾過を３回繰り返し、n-ヘキ
サンを加え、固体を濾取した。30mgの標題化合物を得
た。(34%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.94(3H,t,J=7Hz)), 1.61-1.70(2H,m), 2.96(2H,t,J=7H
z), 5.89(2H,s),7.07(2H,d,J=8Hz), 7.17(2H,d,J=8Hz),
7.38-7.63(11H,m),8.15(2H,d,J=8Hz)
【００５４】実施例１０ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)
メチルチアゾリン-4-酢酸エチルエステル 4-クロロアセト酢酸エチルエステル0.41mlに、実施例１
で得られたチオウレア体557mg、およびピリジン0.12ml
を加え、80〜90℃で50分加熱した。クロロホルム40mlで
抽出し、希塩酸20mlで洗った。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル50g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：
２）で分離し、650mgの標題化合物を得た。(90%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.28(3H,t,J=7Hz), 3.62(2H,s), 4.17(2H,q,J=7Hz), 5.
74(2H,s),6.62(1H,s), 7.35-7.77(11H,m), 8.29-8.32(2
H,m)
【００５５】実施例１１ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)
メチルチアゾリン-4-酢酸実施例１０で得られたエステ
ル体50mgをエタノール5ml、水5mlに懸濁し、10%水酸化
ナトリウム水溶液1.5mlを加え、２時間半攪拌した。６
規定塩酸で酸性にし、酢酸エチル20mlで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エーテルを加
え、固化した固体を濾取した。10mgの標題化合物を得
た。(21%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 3.65(2H,s), 5.74(2H,s), 6.65(1H,s), 7.35-7.75(11H,
m),8.27-8.30(2H,s)
【００５６】実施例１２ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4-酢酸エチルエ
ステル トリメチルすず塩 実施例１１で得られた 化合物500mg、トリメチルすず
アジド236mgをトルエン5mlに加え、12時間半加熱還流し
た。トリメチルすずアジド100mgを追加し、さらに９時
間加熱還流した。放冷後、結晶を濾取した。少量の酢酸
エチルで洗い、270mgの標題化合物を得た。(38%) 性状 無色粉末
【００５７】実施例１３ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4-酢酸エチルエ
ステル 実施例１２で得られたトリメチルすず塩260mgをエタノ
ール5mlに懸濁し、４規定 塩酸−ジオキサン溶液5mlを
加えた。室温で４時間攪拌した。酢酸エチル80mlを加
え、水40mlで２回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。クロロホルム、エーテルを加え、固化
し、溶媒を留去した。エーテルを加え、固体を濾取し
た。100mgの標題化合物を得た。(50%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.25(3H,t,J=7Hz), 3.57(2H,s), 4.08(2H,q,J=7Hz), 5.
67(2H,s),6.58(1H,s), 7.14-7.60(10H,m), 8.12-8.23(3
H,m)
【００５８】実施例１４ 2-ベンゾルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビ
フェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4-酢酸 実施例１３で得られたエステル体80mgをエタノール3ml
に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えた。
室温で２時間攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸
エチル20mlで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。エーテルを加え、固体を濾取した。66mgの
標題化合物を得た。(89%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 3.70(2H,s), 5.59(2H,s), 6.98-7.66(11H,m), 8.15(2H,
d,J=7Hz)
【００５９】実施例１５ N-シクロプロピルカルボニル-N'-(2'-シアノビフェニル
-4-イル）メチルチオウレア シクロプロピルカルボニルイソチオシアネート2.20gを
クロロホルム20mlに加え、(2'-シアノビフェニル-4-イ
ル）メチルアミン3.60gをゆっくり加えた。２時間室温
で攪拌し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル250g、溶出溶媒；クロロホルム）で分離
し、エーテルを加え固体を濾取した。標題化合物を3.27
g得た。(57%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.96-1.03(2H,m), 1.08-1.14(2H,m), 1.44-1.49(1H,m),
4.93(2H,d,J=5Hz),7.45-7.79(8H,m), 8.87(1H,brs)
【００６０】実施例１６ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-酢酸エチルエステ
ル 4-クロロアセト酢酸エチルエステル0.41mlに、実施例１
５で得られたチオウレア体503mg、およびピリジン0.12m
lを加え、80〜90℃で１時間半加熱した。クロロホルム2
0mlで抽出し、希塩酸20mlで洗った。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル40g、溶出溶媒；クロロホルム）で分離
し、710mgの標題化合物を得た。(100%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.84-0.87(2H,m), 1.05-1.06(2H,m), 1.26(3H,t,J=7H
z), 1.93(1H,brs),3.55(2H,s), 4.15(2H,q,J=7Hz), 5.6
1(2H,s), 6.53(1H,s),7.26-7.78(8H,m)
【００６１】実施例１７ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチルチアゾリン-4-酢酸 実施例１６で得られたエステル体94mgをエタノール3m
l、水3mlに懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを
加え、１時間半攪拌した。６規定塩酸で酸性にし、酢酸
エチル20mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。エーテルを加え、固化した固体を濾取し
た。25mgの標題化合物を得た。(28%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.09, 0.88(each 2H,each s), 1.95(1H,brs), 3.60(2H,
s), 5.70(2H,s),6.65(1H,s), 7.28-7.76(8H,m)
【００６２】実施例１８ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4
-酢酸エチルエステル トリメチルすず塩 実施例１７で得られた、2-シクロプロピルカルボニルイ
ミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチルチアゾリ
ン-4-酢酸573mg、トリメチルすずアジド291mgをトルエ
ン5mlに加え、19時間加熱還流した。トリメチルすずア
ジド120mgを追加し、さらに５時間加熱還流した。放冷
後、結晶を濾取した。少量の酢酸エチルで洗い、390mg
の標題化合物を得た。(46%)
【００６３】実施例１９ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4
-酢酸エチルエステル 実施例１８で得られたトリメチルすず塩240mgをエタノ
ール5mlに懸濁し、４規定 塩酸−ジオキサン溶液5mlを
加えた。室温で２時間攪拌した。酢酸エチル80mlを加
え、水40mlで２回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル8g、溶出溶媒；酢酸エチル)で分離した。エーテルを
加え、固体を濾取した。100mgの標題化合物を得た。(56
%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.82-8.85(2H,m), 0.97-0.99(2H,m), 1.20(3H,t,J=7H
z),1.84-1.90(1H,m), 3.53(2H,s), 4.07((2H,q, J=7H
z), 5.56(2H,s),6.48(1H,s), 7.09-7.61(7H,m), 8.04-
8.07(1H,m)
【００６４】実施例２０ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルチアゾリン-4
-酢酸 実施例１９で得られた化合物80mgをエタノール3mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加えた。室温
で一晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル
30mlで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。エーテルを加え、固体を濾取した。50mgの標題化
合物を得た。(68%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.76-0.82(4H,m), 1.70-1.73(1H,m), 3.62(2H,s), 5.39
(2H,s),6.84(1H,s), 7.08(4H,s), 7.52-7.70(4H,m)
【００６５】実施例２１ N-(2-クロロベンゾイル)-N'-(2'-シアノビフェニル-4-
イル)メチルチオウレア110℃で１時間加熱乾燥したチオ
シアン酸カリウム534mgを乳鉢で細かく砕き、アセトン5
mlに加え、o-クロロベンゾイルクロリド0.63mlを加え、
50分加熱還流した。室温に戻し、(2'-シアノビフェニル
-4-イル）メチルアミン1.04gをゆっくり加えた。１時間
半室温で攪拌した。クロロホルム50mlで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エーテルを加
え、固化した。得られた固体を濾取し、標題化合物を1.
80g得た。(89%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 5.01(2H,d,J=6Hz), 7.38-7.80(12H,m)
【００６６】実施例２２ 2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3-(2'-シアノビフェニ
ル-4-イル)メチル-5-n-プロピルチアゾリン-4-カルボン
酸エチルエステル 実施例２１で得られた化合物812mgに、3-ブロモ-2-オキ
ソヘキサン酸エチルエステル948mg、およびピリジン0.1
6mlを加え、90〜95℃で２時間半加熱した。クロロホル
ム20mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g、
溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、460mgの油状物を
得た。(42%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.00(3H,t,J=8Hz), 1.39(3H,t,J=7Hz), 1.66-1.80(2H,
m),2.94(2H,q,J=8Hz), 4.37(2H,q,J=7Hz), 5.99(2H,s),
7.29-8.06(12H,m)
【００６７】実施例２３ 2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テトラゾー
ル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピルチ
アゾリン-3-カルボン酸エチルエステル 実施例２２で得られた化合物460mg、トリメチルすずア
ジド568mgをジオキサン15mlに加え、３日間加熱還流し
た。室温に戻し、濃塩酸10mlを加えた。室温で40分間半
攪拌した。水20mlを加え、酢酸エチル40mlで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル45g、溶出溶媒；酢酸エ
チル：n-ヘキサン＝３：２）で分離した。エーテル、n-
ヘキサンを加え、固体を濾取した。70mgの標題化合物を
得た。(15%) 性状 淡黄色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.00(3H,t,J=7Hz), 1.34(3H,t,J=7Hz), 1.67-1.77(2H,
m),2.92(2H,t,J=7Hz), 4.31(2H,q, J=7Hz), 5.91(2H,
s),7.12-7.57(10H,m), 7.92(1H,d,J=7Hz), 8.05(1H,d,J
=8Hz)
【００６８】実施例２４ 2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テトラゾー
ル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピルチ
アゾリン-3-カルボン酸実施例２３で得られた化合物60m
gをエタノール2mlに懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶
液1mlを加え、室温で一晩攪拌した。６規定 塩酸で酸
性とし、酢酸エチル30mlで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。エーテル、n-ヘキサンを加
え、溶媒を留去した。n-ヘキサンを加え、固体を濾取し
た。48mgの標題化合物を得た。(83%) 性状 淡黄色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.94(3H,t,J=7Hz), 1.59-1.73(2H,m), 2.98(2H,t,J=7H
z), 5.82(2H,s),7.04-7.81(12H,m)
【００６９】実施例２５ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチル-5-n-プロピルチアゾリン-4-カル
ボン酸エチルエステル 実施例１５で得られた化合物503mgに、3-ブロモ-2-オキ
ソヘキサン酸エチルエステル713mg、およびピリジン0.1
2mlを加え、90〜95℃で２時間加熱した。クロロホルム2
0mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g、溶
出溶媒；クロロホルム）で分離し、さらにカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル40g、溶出溶媒；酢酸エチ
ル：n-ヘキサン＝１：４）で精製し、油状の186mgの標
題化合物を得た。(26%) 性状 淡黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.86-1.08(7H,m), 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.59-1.69(3H,
m),2.88(2H,q,J=8Hz), 4.23(2H,q,J=7Hz), 5.92(2H,s),
7.26-7.74(8H,m)
【００７０】実施例２６ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピ
ルチアゾリン-3-カルボン酸エチルエステル実施例２５
で得られた化合物186mg、トリメチルすずアジド241mgを
ジオキサン15mlに加え、一晩加熱還流した。トリメチル
すずアジド80mgを追加し、さらに一日加熱還流した。室
温に戻し、濃塩酸5mlを加えた。室温で40分間半攪拌し
た。水20mlを加え、酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル20g、溶出溶媒；酢酸エチル：n
-ヘキサン＝１：３）で分離した。エーテル、n-ヘキサ
ンを加え、固体を濾取した。49mgの標題化合物を得た。
(26%) 性状 淡黄色アモルファス1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.84-0.99(7H,m) 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.54-1.62(2H,m),
1.86(1H,brs),2.80(2H,t,J=7Hz), 4.27(2H,q,J=7Hz),
5.80(2H,s), 7.06-8.03(8H,m)
【００７１】実施例２７ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピ
ルチアゾリン-3-カルボン酸 実施例２６で得られた化合物45mgをエタノール0.5mlに
懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、室温
で一晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル
20mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。エーテル、n-ヘキサンを加え、溶媒を留去し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。16mgの標題化
合物を得た。(37%) 性状 淡黄色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.79-0.96(7H,m), 1.56-1.64(2H,m), 1.73(1H,brs), 2.
90(2H,t,J=7Hz),5.69(2H,s), 7.06(4H,s), 7.52-7.67(4
H,m)
【００７２】実施例２８ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチル-5-エチルチアゾリン-4-カルボン
酸エチルエステル 実施例１５で得られたチオウレア体671mgに、3-ブロモ-
2-オキソペンタン酸エチルエステル892mg、およびピリ
ジン0.16ml、エタノール2mlを加え、90〜95℃で４時間
加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、飽和食塩水20ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g、溶出溶
媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で分離し、油状
の168mgの標題化合物を得た。(18%) 性状 黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.93-1.00(2H,m), 1.10-1.18(2H,m), 1.25-1.32(6H,m),
1.50-1.62(1H,m), 2.95(2H,q,J=7Hz), 4.30(2H,q,J=7H
z), 6.01(2H,s),7.30-7.79(8H,m)
【００７３】実施例２９ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-エチルチ
アゾリン-4-カルボン酸エチルエステル実施例２８で得
られた化合物160mg、トリメチルすずアジド144mgをジオ
キサン10mlに加え、一晩加熱還流した。トリメチルすず
アジド144mgを加え、８時間半加熱還流し、さらにトリ
メチルすずアジド290mgを加え、３日間加熱還流した。
室温に戻し、濃塩酸5mlを加えた。室温で１時間攪拌し
た。水40mlを加え、酢酸エチル60mlで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル20g、溶出溶媒；クロロホルム
の後酢酸エチル）で分離した。n-ヘキサンを加え、固体
を濾取した。76mgの標題化合物を得た。(43%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.86-0.88(2H,m), 1.02-1.05(2H,m), 1.22-1.35(6H,m),
1.62(1H,brs),2.91(2H,t,J=8Hz), 4.30(2H,q, J=7Hz),
5.84(2H,s), 7.13-7.59(7H,m),8.12-8.15(1H,m)
【００７４】実施例３０ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-エチルチ
アゾリン-4-カルボン酸 実施例２９で得られた化合物70mgをエタノール2mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で３
時間半攪拌した。６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル40
mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。45mgの標題
化合物を得た。(66%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.79-0.82(4H,m), 1.17(3H,t,J=7Hz), 1.69-1.75(1H,
m),2.93(2H,t,J=7Hz), 5.70(2H,s), 7.06(4H,m), 7.52-
7.63(4H,m)
【００７５】実施例３１ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-カル
ボン酸エチルエステル実施例１５で得られたチオウレア
体1.69gに、3-ブロモ-2-オキソオクタン酸エチルエステ
ル2.65g、およびピリジン0.4ml、エタノール5mlを加
え、90〜95℃で１時間半加熱した。クロロホルム20mlで
抽出し、飽和食塩水20mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル200g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝
１：４）で分離し、油状の372mgの標題化合物を得た。
(15%) 性状 黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.89(5H,m), 1.09(2H,brs), 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.50-
1.66(7H,m),2.89(2H,q,J=7Hz), 4.27(2H,q,J=7Hz), 5.8
9(2H,s), 7.28-7.77(8H,m)
【００７６】実施例３２ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペンチ
ルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル 実施例３１で得られた化合物370mg、トリメチルすずア
ジド304mgをジオキサン6mlに加え、一晩加熱還流した。
トリメチルすずアジド304mgを追加し、さらに一日加熱
還流した。トリメチルすずアジド600mgを追加し、さら
に一日加熱還流した。室温に戻し、濃塩酸5mlを加え
た。室温で20分間半攪拌した。水20mlを加え、酢酸エチ
ル40mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル70
g、溶出溶媒；クロロホルムの後酢酸エチル）で分離し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。161mgの標題
化合物を得た。(40%) 性状 褐色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.89(5H,s), 1.06(2H,s), 1.25-1.40(7H,m), 1.62(3H,b
rs),2.88(2H,t,J=8Hz), 4.30(2H,q,J=7Hz) 5.85(2H,s),
7.15-7.57(7H,m),8.18(1H,d,J=11Hz)
【００７７】実施例３３ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペンチ
ルチアゾリン-4-カルボン酸実施例３２で得られた化合
物150mgをエタノール2mlに懸濁し、10%水酸化ナトリウ
ム水溶液1.5mlを加え、室温で一晩攪拌した。水20mlを
加え、クロロホルム10mlで洗った。水層を６規定塩酸で
酸性とし、酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。クロロホルム、n-ヘキサ
ンを加え、溶媒を留去した。n-ヘキサンを加え、固体を
濾取した。70mgの標題化合物を得た。(49%) 性状 褐色アモルファス1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.79-0.86(7H,m), 1.20-1.30(4H,m), 1.45-1.60(3H,m),
2.92(2H,t,J=7Hz), 5.70(2H,s), 7.07(4H,s), 7.52-7.7
0(4H,m)
【００７８】実施例３４ N-メタクリロイル-N'-(2'-シアノビフェニル-4-イル)メ
チルチオウレア 90℃で１時間加熱乾燥したチオシアン酸アンモニウム41
9mgを乳鉢で細かく砕き、アセトン10mlに加え、メタク
リロイルクロリド0.5mlを加え、30分加熱還流した。室
温に戻し、(2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルアミ
ン1.04gをゆっくり加えた。１時間半室温で攪拌した。
クロロホルム50mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル50g、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、785mg
の油状の標題化合物を得た。(47%) 性状 無色油状物1 H-NMR(δppm in CDCl3) 2.02(3H,d,J=1Hz), 4.96(2H,d,J=5Hz), 5.65(1H,q,J=1H
z), 5.92(1H,s),7.45-7.79(8H,m), 8.75(1H,brs)
【００７９】実施例３５ 2-メタクリロイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イ
ル)メチル-5-n-プロピルチアゾリン-4-カルボン酸エチ
ルエステル 実施例３４で得られたチオウレア体785mgに、3-ブロモ-
2-オキソヘキサン酸エチルエステル1.11g、およびピリ
ジン0.19ml、エタノール1mlを加え、90〜95℃で２時間
半加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、飽和食塩水20
mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、溶出
溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で分離し、油
状の379mgの標題化合物を得た。(35%） 性状 無色油状物1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.98(3H,t,J=7Hz), 1.29(3H,t,J=7Hz), 1.66-1.74(2H,
m), 2.07(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz), 4.30(2H,q,J=7Hz),
5.56(1H,t,J=1Hz), 5.92(2H,s),6.37(1H,q,J=1Hz), 7.
32-7.77(8H,m)
【００８０】実施例３６ 2-メタクリロイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イ
ル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピルチアゾリン
-4-カルボン酸エチルエステル 実施例３５で得られた化合物379mg、トリメチルすずア
ジド1.32gをジオキサン10mlに加え、４日間加熱還流し
た。室温に戻し、濃塩酸5mlを加えた。室温で30分間半
攪拌した。水20mlを加え、酢酸エチル40mlで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル70g、溶出溶媒；酢酸エ
チル：n-ヘキサン＝１：１）で分離した。n-ヘキサンを
加え、固体を濾取した。84mgの標題化合物を得た。(20
%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.99(3H,t,J=7Hz), 1.35(3H,t,J=7Hz), 1.66-1.75(2H,
m), 2.05(3H,s),2.91(2H,t,J=7Hz), 4.32(2H,q,J=7Hz),
5.56(1H,s), 5.88(2H,s),6.35(1H,q,J=1Hz), 7.18-8.2
4(8H,m)
【００８１】実施例３７ 2-メタクリロイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イ
ル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-プロピルチアゾリン
-4-カルボン酸 実施例３６で得られた化合物78mgをエタノール2mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で一
晩攪拌した。水20mlを加え、クロロホルム10mlで洗っ
た。水層を６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル40mlで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
クロロホルム、n-ヘキサンを加え、溶媒を留去した。n-
ヘキサンを加え、固体を濾取した。46mgの標題化合物を
得た。(62%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.92(3H,t,J=7Hz), 1.50-1.68(2H,m), 1.92(3H,s), 2.9
2(2H,t,J=7Hz),5.54(1H,s), 5.76(2H,s), 6.18(1H,s),
7.04-7.14(4H,m),7.51-7.69(4H,m)
【００８２】実施例３８ 2-メタクリロイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イ
ル)メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-カルボン酸エチ
ルエステル 実施例３４で得られたチオウレア体270mgに、3-ブロモ-
2-オキソオクタン酸エチルエステル427mg、およびピリ
ジン0.06ml、エタノール0.8mlを加え、90〜95℃で２時
間半加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル60g、溶出溶媒；クロロホルム）で
分離し、さらに、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル15g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）
で分離し、油状の63mgの標題化合物を得た。(16%) 性状 無色油状物1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.86-0.91(3H,m), 1.21-1.39(7H,m), 1.64-1.78(2H,m),
2.06(3H,s),2.91(2H,t,J=8Hz), 4.30(2H,q,J=7Hz), 5.
55(1H,s), 5.91(2H,s),6.36(1H,s), 7.27-7.76(8H,m)
【００８３】実施例３９ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチル-5-n-ヘキシルチアゾリン-4-カル
ボン酸エチルエステル 実施例１５で得られたチオウレア体1.01gに、3-ブロモ-
2-オキソノナン酸エチルエステル1.68g、およびピリジ
ン0.24ml、エタノール3mlを加え、90〜95℃で２時間半
加熱した。クロロホルム40mlで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル100g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサ
ン＝１：４）で分離し、油状の195mgの標題化合物を得
た。(13%)性状 無色油状物1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.87(5H,brs), 1.06-1.10(2H,m), 1.23-1.39(9H,m), 1.
60-1.67(3H,m),2.89(2H,t,J=7Hz), 4.27(2H,q,J=7Hz),
5.87(2H,s), 7.26-7.77(8H,m)
【００８４】実施例４０ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ヘキシ
ルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル実施例３９
で得られた化合物195mg、トリメチルすずアジド782mgを
ジオキサン6mlに加え、２日間加熱還流した。室温に戻
し、濃塩酸2mlを加えた。室温で１時間攪拌した。水40m
lを加え、酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル20g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサ
ン＝1:1）で分離した。油状の71mgの標題化合物を得
た。(33%) 性状 淡黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.85-0.95(7H,m), 1.23-1.31(9H,m), 1.47-1.52(2H,m),
1.83(1H,brs),2.78(2H,t,J=7Hz), 4.25(2H,q, J=7Hz),
5.79(2H,s), 7.02(2H,d,J=8Hz),7.15(2H,d,J=8Hz), 7.
39(1H,d,J=7Hz), 7.48-7.56(2H,m),7.94(1H,d,J=7Hz)
【００８５】実施例４１ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ヘキシ
ルチアゾリン-4-カルボン酸 実施例４０で得られた化合物66mgをエタノール2mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で一
晩半攪拌した。６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル30ml
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。40mgの標題化
合物を得た。(63%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.83-0.86(7H,m), 1.25(6H,s), 1.57(2H,brs), 1.75(1
H,brs),2.93(2H,t,J=8Hz), 5.71(2H,s), 7.06(4H,s),
7.52-7.70(4H,m)
【００８６】実施例４２ 2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)
メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエ
ステル 実施例１で得られたチオウレア体743mgに、3-ブロモ-2-
オキソオクタン酸エチルエステル1.06g、およびピリジ
ン0.16mlをアセトニトリル2mlに加え、90〜95℃で３時
間半加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル50g、溶出溶媒；クロロホルム）で
分離し、363mgの無色油状の標題化合物を得た。(53%) 性状 無色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.88-0.93(3H,m), 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.33-1.41(4H,
m),1.64-1.72(2H,m), 2.94(2H,t,J=8Hz), 4.31(2H,q, J
=7Hz), 6.03(2H,s),7.38-7.76(11,m), 8.31-8.34(2H,m)
【００８７】実施例４３ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-
カルボン酸エチルエステル 実施例４２で得られた、2-ベンゾイルイミノ-3-(2'-シ
アノビフェニル-4-イル)メチル-5-n-ペンチルチアゾリ
ン-4-カルボン酸エチルエステル570mg、トリメチルすず
アジド872mgをジオキサン6mlに加え、51時間加熱還流し
た。トリメチルすずアジド872mgを追加し、さらに22時
間加熱還流した。放冷後、濃塩酸5mlを加え、室温で２
時間攪拌した。水30mlを加え、酢酸エチル30mlで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エー
テルを加え、固体を濾取した。288mgの標題化合物を得
た。(47%) 性状 淡黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.87-0.93(3H,m), 1.26-1.38(5H,m), 1.57-1.72(4H,m),
2.94(2H,t,J=8Hz), 4.33(2H,q, J=7Hz), 5.98(2H,s),
7.18-7.59(10H,m),8.19(1H,d,J=2Hz), 8.22-8.31(2H,m)
【００８８】実施例４４ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-
カルボン酸 実施例４３で得られた化合物288mgをエタノール6mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で一
晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル30ml
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。エーテル、n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。21
5mgの標題化合物を得た。(78%) 性状：無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.87(3H,s), 1.31(4H,s), 1.63(2H,brs), 2.98(2H,t,J=
7Hz),5.89(2H,s), 7.07(2H,d,J=8Hz), 7.17(2H,d,J=8H
z), 7.43-7.68(6H,m),8.15(2H,d,J=7Hz)
【００８９】実施例４５ N-(2-フルオロベンゾイル)-N'-(2'-シアノビフェニル-4
-イル)メチルチオウレア110℃で加熱乾燥したチオシア
ン酸カリウム641mgをアセトン10mlに加え、2-フルオロ
ベンゾイルクロリド0.72mlを加え、30分加熱還流した。
室温に戻し、(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチルアミ
ン1.25gをゆっくり加えた。３時間室温で攪拌した。溶
媒を留去した。クロロホルム40mlで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル150g、溶出溶媒；クロロホルム）で
分離し、標題化合物を728mg得た。(31%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 5.01(2H,d,J=6Hz), 7.19-8.08(12H,m)
【００９０】実施例４６ 2-(2-フルオロベンゾイル)イミノ-3-(2'-シアノビフェ
ニル-4-イル)メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸エチルエステル 実施例４５で得られたチオウレア体389mgに、3-ブロモ-
2-オキソオクタン酸エチルエステル530mg、およびピリ
ジン0.08mlをアセトニトリル1mlに加え、90〜95℃で５
時間加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル50g、溶出溶媒；クロロホルム）で
分離し、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
50g、溶出溶媒；酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3クロロホル
ム）で分離し、260mgの無色油状の標題化合物を得た。
(47%) 性状 無色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.88-0.93(3H,m), 1.26-1.39(7H,m), 1.67-1.72(2H,m),
2.94(2H,t,J=8Hz), 4.31(2H,q, J=7Hz), 6.00(2H,s),
7.08-7.76(11H,m),8.13-8.19(1H,m)
【００９１】実施例４７ 2-(2-フルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペンチル
チアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル 実施例４６で得られた化合物260mg、トリメチルすずア
ジド774mgをジオキサン3mlに加え、３日間加熱還流し
た。放冷後、濃塩酸5mlを加え、室温で５時間攪拌し
た。水20mlを加え、酢酸エチル30mlで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（シリカ30g、溶出溶媒；酢酸エチル:n-ヘキ
サン=1:1）で分離し、146mgの無色油状の標題化合物を
得た。(52%) 性状 無色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.91(3H,brs), 1.33-1.38(7H,m), 1.64-1.69(2H,m), 2.
95(2H,t,J=7Hz),4.33(2H,q, J=7Hz), 5.94(2H,s), 7.09
-7.58(10H,m), 8.09-8.22(2H,m)
【００９２】実施例４８ 2-(2-フルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペンチル
チアゾリン-4-カルボン酸 実施例４７で得られた化合物140mgをエタノール2mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で一
晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル20ml
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。90mgの標題化
合物を得た。(68%) 性状：無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.87(3H,s), 1.31(4H,s), 1.63(2H,s), 2.98(2H,t,J=7H
z), 5.85(2H,s),7.05-7.30(6H,m), 7.51-7.66(5H,m),
7.96-8.02(1H,m)
【００９３】実施例４９ N-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N'-(2'-シアノビフェニ
ル-4-イル)メチルチオウレア 90℃で加熱乾燥したチオシアン酸アンモニウム594mgを
アセトニトリル10mlに加え、2,4-ジフルオロベンゾイル
クロリド0.74mlを加え、40分加熱還流した。室温に戻
し、(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチルアミン1.25g
をゆっくり加えた。１時間室温で攪拌した。溶媒を留去
した。クロロホルム40mlで抽出し、飽和食塩水20mlで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル100g、溶出溶媒；ク
ロロホルム）で分離し、n-ヘキサンで固化し、濾取し
た。標題化合物を671mg得た。(28%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 5.01(2H,d,J=6Hz), 6.93-7.11(2H,m), 7.42-7.79(8H,
m),8.05-8.14(1H,m)
【００９４】実施例５０ 2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミノ-3-(2'-シアノビ
フェニル-4-イル)メチル-5-n-ペンチルチアゾリン-4-カ
ルボン酸エチルエステル 実施例４９で得られたチオウレア体330mgに、3-ブロモ-
2-オキソオクタン酸エチルエステル430mg、およびピリ
ジン0.06mlをエタノール0.8mlに加え、90〜95℃で２時
間加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル30g、溶出溶媒；クロロホルム）で分
離し、271mgの無色油状の標題化合物を得た。(58%) 性状 無色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.90(3H,brs), 1.22-1.37(7H,m), 1.69(2H,brs), 2.94
(2H,t,J=8Hz),4.31(2H,q,J=7Hz), 5.99(2H,s), 6.80-6.
92(2H,m), 7.34-7.76(8H,m),8.20(1H,q,J=7Hz)
【００９５】実施例５１ 2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テト
ラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペン
チルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル 実施例５０で得られた化合物270mg、トリメチルすずア
ジド774mgをジオキサン6mlに加え、４日間加熱還流し
た。放冷後、濃塩酸5mlを加え、室温で５時間攪拌し
た。水20mlを加え、酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（シリカ50g、溶出溶媒；酢酸エチル:n-ヘキ
サン=1:1）で分離し、99mgのの標題化合物を得た。(35
%) 性状：無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.90(3H,s), 1.26-1.37(7H,m), 1.60-1.72(2H,m), 2.94
(2H,t,J=8Hz),4.33(2H,q,J=7Hz), 5.92(2H,s), 6.81-6.
93(2H,m), 7.16-7.58(7H,m),8.10-8.18(2H,m)
【００９６】実施例５２ 2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テト
ラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ペン
チルチアゾリン-4-カルボン酸 実施例５１で得られた化合物90mgをエタノール2mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で一
晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル40ml
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。55mgの標題化
合物を得た。(64%) 性状：無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.86(3H,s), 1.23-1.31(4H,m), 1.63(2H,brs), 2.94(2
H,t,J=8Hz),4.12(2H,q,J=7Hz), 5.88(2H,s), 6.75-8.15
(11H,m)
【００９７】実施例５３ 2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-シアノビ
フェニル-4-イル]メチル-5-イソブチルチアゾリン-4-カ
ルボン酸エチルエステル 実施例４９で得られたチオウレア体310mgに、3-ブロモ-
2-オキソイソヘプタン酸エチルエステル382mg、および
ピリジン0.06mlをエタノール0.8mlに加え、90〜95℃で
４時間半加熱した。3-ブロモ-2-オキソイソヘプタン酸
エチルエステル610mg、およびピリジン0.09ml、エタノ
ール0.8mlを加え、90〜95℃で１時間加熱した。さら
に、3-ブロモ-2-オキソイソヘプタン酸エチルエステル3
05mg、およびピリジン0.05mlを加え、90〜95℃で３時間
加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル30g、溶出溶媒；酢酸エチル:n-ヘキサン
=1:4）で分離し、236mgの淡黄色油状の標題化合物を得
た。(56%) 性状 淡黄色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.98(6H,d,J=7Hz), 1.29(3H,t,J=7Hz), 1.91-2.01(1H,
m),2.82(2H,d,J=7Hz), 4.30(2H,q,J=7Hz), 5.98(2H,s),
6.80-6.92(2H,m),7.32-7.76(8H,m), 8.14-8.23(1H,m)
【００９８】実施例５４ 2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テト
ラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-イソブ
チルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル実施例５
３で得られた化合物236mg、トリメチルすずアジド694mg
をジオキサン5mlに加え、１日加熱還流した。放冷後、
濃塩酸5mlを加え、室温で５時間攪拌した。水20mlを加
え、酢酸エチル40mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル40g、溶出溶媒；酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2）
で分離し、93mgのの標題化合物を得た。(37%) 性状：無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.98(6H,d,J=7Hz), 1.35(3H,t,J=7Hz), 1.92-2.00(1H,
m),2.83(2H,d,J=7Hz), 4.32(2H,q,J=7Hz), 5.94(2H,s),
6.84-6.93(2H,m),7.19-7.60(7H,m), 8.15-8.22(2H,m)
【００９９】実施例５５ 2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミノ-3-[2'-(1H-テト
ラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-イソブ
チルチアゾリン-4-カルボン酸 実施例５４で得られた化合物76mgをエタノール2mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で一
晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル40ml
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。69mgの標題化
合物を得た。(92%) 性状：無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.93(6H,d,J=7Hz), 1.85-1.97(1H,m), 2.88(2H,d,J=7H
z), 5.84(2H,s),7.05-7.33(6H,m), 7.51-7.69(4H,m),
8.09(1H,q,J=7Hz)
【０１００】実施例５６ N-(トランス-2-フルオロシクロプロピル)カルボニル-N'
-(2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルチオウレア 100℃で加熱乾燥したチオシアン酸カリウム127mg、およ
び、(トランス-2-フルオロシクロプロピル)カルボニル
クロリド80mgをアセトン5mlに加え、10分加熱還流し
た。室温に戻し、(2'-シアノビフェニル-4-イル）メチ
ルアミン146mgをゆっくり加えた。30分室温で攪拌し、
クロロホルム20mlで抽した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル20g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン=１：
５）で分離し、油状の標題化合物を100mg得た。(43%) 性状 無色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.40-1.65(2H,m), 2.09-2.16(1H,m), 4.68-4.94(1H,m),
4.93(2H,d,J=6Hz), 7.42-7.78(8H,m)
【０１０１】実施例５７ 2-(トランス-2-フルオロシクロプロピル)カルボニルイ
ミノ-3-(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチル-5-エチル
チアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル実施例５６で
得られたチオウレア体100mgに、3-ブロモ-2-オキソペン
タン酸エチルエステル127mg、およびピリジン0.02ml、
エタノール0.2mlを加え、90〜95℃で１時間半加熱し
た。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル60g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝
１：５）で分離し、油状の1mgの標題化合物を得た。 性状 無色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.21-1.45(8H,m), 2.29-2.40(1H,m), 2.95(2H,q,J=8H
z),4.30(2H,q,J=8Hz,), 4.76-5.07(1H,m), 5.86(2H,s),
7.27-8.06(8H,m)
【０１０２】実施例５８ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-(2'-シアノビフ
ェニル-4-イル)メチル-5-n-ブチルチアゾリン-4-カルボ
ン酸エチルエステル 実施例１５で得られたチオウレア体1.00gに、3-ブロモ-
2-オキソヘプタン酸エチルエステル2.50g、およびピリ
ジン0.3ml、エタノール3mlを加え、90〜95℃で１時間半
加熱した。クロロホルム20mlで抽出し、飽和食塩水20ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル200g、溶出溶
媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で分離し、油状
の158mgの標題化合物を得た。(10%) 性状 茶褐色オイル1 H-NMR(δppm in CDCl3) 1.24-1.39(10H,m), 1.72-1.76(2H,m), 1.82-1.89(2H,
m),1.98-2.03(1H,m), 2.88-2.95(2H,m), 4.25(2H,q,J=7
Hz,), 5.88(2H,s),7.38-7.90(8H,m)
【０１０３】実施例５９ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ブチル
チアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル実施例５８で
得られた化合物158mg、トリメチルすずアジド332mgをジ
オキサン5mlに加え、一晩加熱還流した。トリメチルす
ずアジド390mgを追加し、さらに一日加熱還流した。室
温に戻し、濃塩酸2mlを加えた。室温で20分間半攪拌し
た。水20mlを加え、酢酸エチル30mlで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル70g、溶出溶媒；クロロホルム
→酢酸エチル）で分離した。エーテルを加え、固体を濾
取した。80mgの標題化合物を得た。(47%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.88-1.98(7H,m), 1.27-1.38(5H,m), 1.50-1.52(2H,m),
1.82-1.84(1H,m), 2.79(2H,t,J=7Hz), 4.27(2H,q,J=7H
z) 5.78(2H,s),7.07(2H,d,J=8Hz), 7.18(2H,d,J=8Hz),
7.52-7.57(2H,m),8.02(1H,d,J=7Hz)
【０１０４】実施例６０ 2-シクロプロピルカルボニルイミノ-3-[2'-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ブチル
チアゾリン-4-カルボン酸実施例５９で得られた化合物8
0mgをエタノール2mlに懸濁し、10%水酸化ナトリウム水
溶液2mlを加え、室温で一晩攪拌した。水20mlを加え、
クロロホルム10mlで洗った。水層を６規定塩酸で酸性と
し、酢酸エチル20mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。クロロホルム、n-ヘキサンを加
え、溶媒を留去した。エーテルを加え、固体を濾取し
た。45mgの標題化合物を得た。(59%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.78-0.92(7H,m), 1.53-1.58(2H,m), 1.71-1.77(1H,m),
2.17-2.26(2H,m), 2.92-2.96(2H,m), 5.71(2H,s), 7.04
(4H,s),7.55-7.61(2H,m), 7.67-7.70(2H,m)
【０１０５】実施例６１ N-ベンゾイル-N'-(4-ブロモベンジル)チオウレア ベンゾイルイソチオシアネート0.67ml、および4-ブロモ
ベンジルアミン塩酸塩1.11gをクロロホルム10mlに加
え、室温でトリエチルアミン0.77mlをゆっくり加えた。
室温で３時間攪拌した。水10ml、希塩酸10mlで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エーテルを
加え、固化し、濾取した。エーテル、ヘキンサンの順に
洗い、1.40gの標題化合物を得た。(80%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 4.88(2H,d,J=6Hz), 7.25-7.85(9H,m)
【０１０６】実施例６２ 2-ベンゾイルイミノ-3-(4-ブロモベンジル)-5-n-ヘキシ
ルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル 実施例６１で得られたN-ベンゾイル-N'-(4-ブロモベン
ジル)チオウレア594mg、3-ブロモ-2-オキソノナン酸エ
チルエステル950mg、およびピリジン0.14mlをエタノー
ル2mlに加え、90〜95℃で３時間加熱した。クロロホル
ム20mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g、
溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、503mgの油状物を
得た。(56%) 性状 無色プリズム晶1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.88(3H,t,J=6Hz), 1.21-1.39(9H,m), 1.62-1.70(2H,
m),2.92(2H,t,J=7Hz), 4.30(2H,q,J=7Hz), 5.91(2H,s),
7.16(2H,d,J=7Hz),7.40-7.50(5H,m), 8.29(2H,d,J=7H
z)
【０１０７】実施例６３ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1-トリフェニルメチル-1H-
テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-
ヘキシルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル実施
例６２で得られた化合物238mg、2-(1-トリフェニルメチ
ル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸テトラヒ
ドロフラン１溶媒和物277mg、およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム60mgをトルエン２mlに
加え、2M炭酸ナトリウム水溶液0.45mlを加え、窒素気流
下６時間加熱還流した。クロロホルム20mlで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル20g、溶出溶媒；クロロホ
ルム）で分離し、360mgの黄色油状の標題化合物を得
た。(95%) 性状 黄色油状物1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.88(3H,s), 1.21(3H,t,J=7Hz), 1.30(6H,s), 1.62-1.6
6(2H,m),2.89(2H,t,J=8Hz), 4.20(2H,q,J=7Hz), 5.91(2
H,s), 6.91(4H,d,J=7Hz),7.04(3H,s), 7.20-7.45(18H,
m), 7.87(1H,d,J=9Hz), 8.29(2H,d,J=7Hz)
【０１０８】実施例６４ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ヘキシルチアゾリン-4-
カルボン酸エチルエステル実施例６３で得られたトリチ
ル体350mgに、ジオキサン５ml、濃塩酸５mlを加え、室
温で３時間半攪拌した。水20mlを加え、酢酸エチル20ml
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g、溶出
溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝1:1→酢酸エチル）で
分離し、130mgの標題化合物を得た。(52%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.89(3H,t,J=7Hz), 1.24-1.38(9H,m), 1.63-1.72(2H,
m),2.95(2H,t,J=7Hz), 4.33(2H,q,J=7Hz), 5.98(2H,s),
7.18-7.59(10H,m),8.20-8.31(3H,m)
【０１０９】実施例６５ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-n-ヘキシルチアゾリン-4-
カルボン酸 実施例６４で得られた化合物122mgをエタノール２mlに
懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、室温
で一晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル
20mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。n-ヘキサンを加え、固体を濾取した。60mgの標
題化合物を得た。(52%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.86(3H,s), 1.29(6H,s), 1.62(2H,brs), 2.98(2H,t,J=
7Hz),5.90(2H,s), 7.06(2H,d,J=8Hz), 7.18(2H,d,J=7H
z),7.48-7.65(7H,m), 8.15(2H,d,J=7Hz)
【０１１０】実施例６６ 2-ベンゾイルイミノ-3-(4-ブロモベンジル)-5-イソブチ
ルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル 実施例６１で得られたN-ベンゾイル-N'-(4-ブロモベン
ジル) チオウレア349mgに、3-ブロモ-2-オキソイソヘプ
タン酸エチルエステル502mg、およびピリジン0.08mlを
エタノール１mlに加え、90〜100℃で２時間加熱した。
クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え、固体を濾
取した。170mgの標題化合物を得た。(34%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.95(6H,d,J=7Hz), 1.32(3H,t,J=7Hz), 1.91-2.03(1H,
m),2.80(2H,d,J=7Hz), 4.29(2H,q,J=7Hz), 5.90(2H,s),
7.13-7.52(7H,m),8.28(2H,d,J=7Hz)
【０１１１】実施例６７ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1-トリフェニルメチル-1H-
テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-5-イ
ソブチルチアゾリン-4-カルボン酸エチルエステル 実施例６６で得られた2-ベンゾイルイミノ-3-(4-ブロモ
ベンジル)-5-イソブチルチアゾリン-4-カルボン酸エチ
ルエステル130mg、2-(1-トリフェニルメチル-1H-テトラ
ゾール-5-イル)フェニルボロン酸テトラヒドロフラン１
溶媒和物159mg、およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム35mgをトルエン1.2mlに加え、2M炭
酸ナトリウム水溶液0.3mlを加え、窒素気流下６時間加
熱還流した。クロロホルム20mlで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル20g、溶出溶媒；クロロホルム) で分
離し、黄色油状の210mgの標題化合物を得た。(99%) 性状 黄色油状物1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.95(6H,d,J=7Hz), 1.20(3H,t,J=7Hz), 1.90-2.00(1H,
m),2.77(2H,d,J=7Hz), 4.19(2H,q,J=7Hz), 5.90(2H,s),
6.90-7.46(26H,m),8.28(2H,d,J=7Hz)
【０１１２】実施例６８ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル]メチル-5-イソブチルチアゾリン-4-
カルボン酸エチルエステル 実施例６７で得られたトリチル体200mgに、ジオキサン
６ml、濃塩酸３mlを加え、室温で一晩攪拌した。水10ml
を加え、酢酸エチル20mlで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル20g、溶出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン
＝1:1→酢酸エチル）で分離し、50mgの標題化合物を得
た。 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in CDCl3) 0.98(6H,d,J=7Hz), 1.35(3H,t,J=7Hz), 1.95-1.99(1H,
m),2.83(2H,d,J=7Hz), 4.32(2H,q,J=7Hz), 5.99(2H,s),
7.19-7.57(10H,m),8.20-8.32(3H,m)
【０１１３】実施例６９ 2-ベンゾイルイミノ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)
ビフェニル-4-イル] メチル-5-イソブチルチアゾリン-4
-カルボン酸 実施例６８で得られた化合物40mgをエタノール２mlに懸
濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、室温で
一晩攪拌した。６規定 塩酸で酸性とし、酢酸エチル20
mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。n-ヘキサンを加え、溶媒を留去した。n-ヘキサン
を加え、固体を濾取した。29mgの標題化合物を得た。(7
6%) 性状 無色粉末1 H-NMR(δppm in DMSO-d6) 0.93(6H,d,J=7Hz), 1.87-1.94(1H,m), 2.88(2H,d,J=7H
z),5.89(2H,s), 7.07(2H,d,J=8Hz), 7.17(2H,d,J=8Hz),
7.21-7.88(7H,m),8.15(2H,d,J=7Hz)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
    級アルケニル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子又はシアノ
    フェニル基を示す〕で表わされるチオウレア誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】R1CON=C=S （２） 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
    級アルケニル基を示す〕で表わされるイソチオシアネー
    ト誘導体に一般式（３） 【化３】 〔式中、Ｒ2はハロゲン原子又はシアノフェニル基を示
    す〕で表わされるベンジルアミン類を反応させることを
    特徴とする一般式（１） 【化４】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ〕で表わされるチオウ
    レア誘導体の製造法。
  3. 【請求項３】 一般式（１−ａ） 【化５】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
    級アルケニル基を示す〕で表わされるチオウレア誘導体
    に一般式（４） 【化６】 〔式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ1
    はハロゲン原子を示し、Ｙ1は保護されたカルボキシル
    基又は保護されたカルボキシメチル基を示す〕で表わさ
    れるα−ハロゲノケトン類を反応させ、所望によりカル
    ボキシル保護基を脱離せしめることを特徴とする一般式
    （６） 【化７】 〔式中、Ｙは保護されていてもよいカルボキシル基又は
    保護されていてもよいカルボキシメチル基を示し、Ｒ1
    及びＲ3は前記と同じ〕で表わされるＮ−シアノビフェ
    ニルメチルチアゾリン類又はその塩の製造法。
  4. 【請求項４】 一般式（１−ａ） 【化８】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
    級アルケニル基を示す〕で表わされるチオウレア誘導体
    に一般式（４） 【化９】 〔式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ1
    はハロゲン原子を示し、Ｙ1は保護されたカルボキシル
    基又は保護されたカルボキシメチル基を示す〕で表わさ
    れるα−ハロゲノケトン類を反応させ、得られた一般式
    （１２−ａ） 【化１０】 〔式中、Ｙ1は保護されたカルボキシル基又は保護され
    たカルボキシメチル基を示し、Ｒ1及びＲ3は前記と同
    じ〕で表わされるＮ−シアノビフェニルメチルチアゾリ
    ン類に金属アジド化合物を反応させ、所望によりカルボ
    キシル保護基を脱離せしめることを特徴とする一般式
    （１２−ｄ） 【化１１】 〔式中、Ｙは保護されていてもよいカルボキシル基又は
    保護されていてもよいカルボキシメチル基を示し、Ｒ1
    及びＲ3は前記と同じ〕で表わされるＮ−テトラゾリル
    ビフェニルメチルチアゾリン類又はその塩の製造法。
  5. 【請求項５】 一般式（１−ｂ） 【化１２】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
    級アルケニル基を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示す〕で
    表わされるチオウレア誘導体に一般式（４） 【化１３】 〔式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ1
    はハロゲン原子を示し、Ｙ1は保護されたカルボキシル
    基又は保護されたカルボキシメチル基を示す〕で表わさ
    れるα−ハロゲノケトン類を反応させ、得られた一般式
    （５） 【化１４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ2 及びＹ1は前記と同じ〕で表わ
    されるＮ−ベンジルチアゾリン類に一般式（６） 【化１５】 〔式中、Ｐは水素原子又はテトラゾリル保護基を示す〕
    で表わされるフェニルボロン酸類を反応させ、所望によ
    りカルボキシル保護基を脱離せしめることを特徴とする
    一般式（１２−ｅ） 【化１６】 〔式中、Ｙは保護されていてもよいカルボキシル基又は
    保護されていてもよいカルボキシメチル基を示し、
    Ｒ1、Ｒ3及びＰは前記と同じ〕で表わされるＮ−ビフェ
    ニルメチルチアゾリン類又はその塩の製造法。
  6. 【請求項６】 一般式（５） 【化１７】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は低
    級アルケニル基を示し、Ｒ3は水素原子又は低級アルキ
    ル基を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示し、Ｙ1は保護され
    たカルボキシル基又は保護されたカルボキシメチル基を
    示す〕で表わされるＮ−ベンジルチアゾリン類に一般式
    （６） 【化１８】 〔式中、Ｐは水素原子又はテトラゾリル保護基を示す〕
    で表わされるフェニルボロン酸類を反応させ、所望によ
    りカルボキシル保護基を脱離せしめることを特徴とする
    一般式（１２−ｅ） 【化１９】 〔式中、Ｙは保護されていてもよいカルボキシル基又は
    保護されていてもよいカルボキシメチル基を示し、
    Ｒ1、Ｒ3及びＰは前記と同じ〕で表わされるＮ−ビフェ
    ニルメチルチアゾリン類又はその塩の製造法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007084548A (ja) * 2002-11-19 2007-04-05 Achillion Pharmaceuticals Inc 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
JP2008303216A (ja) * 1996-07-22 2008-12-18 F Hoffmann La Roche Ag 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体
JP2009007357A (ja) * 1996-07-22 2009-01-15 F Hoffmann La Roche Ag 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体

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JP2009007357A (ja) * 1996-07-22 2009-01-15 F Hoffmann La Roche Ag 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体
JP2007084548A (ja) * 2002-11-19 2007-04-05 Achillion Pharmaceuticals Inc 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター

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