JPH07206892A

JPH07206892A - オリゴヌクレオチドアナログ及びそれを含む製薬組成物

Info

Publication number: JPH07206892A
Application number: JP3176794A
Authority: JP
Inventors: Yoko Shoji; 洋子東海林; Ryoko Nakamura; 良子中村; Yutaka Mizushima; 裕水島; Kokichi Azuma; 晃吉東; Masayuki Sakurai; 正之桜井; Tameo Hiramori; 為雄平森; Motoo Nishimura; 干夫西村
Original assignee: L T T KENKYUSHO KK; ROOMAN KOGYO KK
Current assignee: L T T KENKYUSHO KK; ROOMAN KOGYO KK
Priority date: 1994-01-19
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 1995-08-08

Abstract

(57)【要約】【目的】細胞透過性に優れたアンチセンスオリゴヌクレ
オチド及びそれを含む製薬組成物を得る。【構成】その糖部分の５’部位に脂肪族第一級アミンを
介してホスファジルエタノールアミンを結合した少なく
とも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドア
ナログ及びそれを含む製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、オリゴヌクレオチドア
ナログ及びそれを含む製薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近、新しい治療の形として、アンチセ
ンスＤＮＡを使用する方法が考え出されてきている。ア
ンチセンスＤＮＡを使用する治療法は、疾病原因の遺伝
子の塩基配列（センス配列）に、その相補的な塩基配列
（アンチセンス配列）を有するＤＮＡ（アンチセンスＤ
ＮＡ）を直接結合させて、その遺伝子の発現を特異的に
抑制することにより、内在性又は外来性の遺伝子の発現
により生ずる疾患を治療しようとするものといえる。こ
の考えに基づいて、現在種々の研究開発がなされてい
る。この治療法において、その成果を挙げるためには、
アンチセンスＤＮＡが、細胞膜を通過して、細胞内に入
る必要がある。その導入性を高めるため、いわゆるドラ
ッグ・デリバリー・システム（ＤＤＳ）を使用する種々
の試みがなされている。例えば、ポリ−Ｌ−リジンを使
用するする方法（Ｌｅｍａｉｔｒｅら、１９８７、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４、６
４８）がある。この方法によれば、ポリ−Ｌ−リジンと
オリゴヌクレオチドとのコンジュゲートが、１００ｎＭ
のような低い投与量で脳心筋炎ウイルスを培地で抑制し
たことが明らかにされている。しかし、この方法で使用
するポリ−Ｌ−リジンには、固有の毒性があるため、実
際に臨床的に使用するには疑問視されている。さらに、
コレステロールを使用する方法（Ｂｏｕｔｏｒｉｎら、
１９８９、ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ２５４、１２９
−１３２）がある。

【０００３】

【発明の概要】本発明は、その糖部分の５’部位に脂肪
族第一級アミンを介してホスファジルエタノールアミン
を結合した少なくとも１個のヌクレオシドを有するオリ
ゴヌクレオチドアナログ及びそれを含む製薬組成物に関
する。本発明の一つの態様では、その糖部分の５’部位
に脂肪族第一級アミンを介してホスファジルエタノール
アミンを結合した少なくとも１個のヌクレオシドを有す
る塩基配列式（１）（式中、ｐ（Ｓ）は、インターヌク
レオチド部分の燐原子に結合した原子が硫黄であること
を表す）により示されるオリゴヌクレオチドアナログに
関する。本発明の他の態様では、その糖部分の５’部位
に脂肪族第一級アミンを介してホスファジルエタノール
アミンを結合した少なくとも１個のヌクレオシドを有す
るオリゴヌクレオチドアナログを活性成分として含む製
薬組成物に関する。本発明の他の態様では、その糖部分
の５’部位に脂肪族第一級アミンを介してホスファジル
エタノールアミンを結合した少なくとも１個のヌクレオ
シドを有する塩基配列式（１）（式中、ｐ（Ｓ）は、イ
ンターヌクレオチド部分の燐原子に結合した原子が硫黄
であることを表す）により示されるオリゴヌクレオチド
アナログを活性成分として含む製薬組成物に関する。本
発明の他の態様では、その糖部分の５’部位に脂肪族第
一級アミンを介してホスファジルエタノールアミンを結
合した少なくとも１個のヌクレオシドを有する塩基配列
式（１）（式中、ｐ（Ｓ）は、インターヌクレオチド部
分の燐原子に結合した原子が硫黄であることを表す）に
より示されるオリゴヌクレオチドアナログを活性成分と
して含む抗ウイルス剤に関する。

【０００４】本発明では、従来行われている方法とは異
なる化合物を使用し、細胞透過性に優れたしかも副作用
が実質的にないアンチセンスオリゴヌクレオチドアナロ
グを得ることができる。本発明で使用するオリゴヌクレ
オチドアナログは，オリゴヌクレオチドに類似の機能を
果たすが天然ではない部分を有するものである。オリゴ
ヌクレオチドアナログは、交互の糖部分又は分子内の糖
結合例えばホスホロチオエート及び他の硫黄含有基を有
することができる。オリゴヌクレオチドアナログは、又
特別のオリゴヌクレオチドのアンチセンスの用途を助け
るための交互の塩基単位又は他の修飾を含むことができ
る。本発明によれば、その合成が全体としてコントロー
ルされるか又は阻害される蛋白の生成に関係するＤＮＡ
又はＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチド配列が、一般
に選ばれる。本発明の好ましい態様は、ヘルペスウイル
ス特に単純ヘルペスさらに特に単純ヘルペス２型にコー
ドするＤＮＡ又はＲＮＡに相補的なアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドアナログである。さらに、本発明の好まし
い態様では、オリゴスクレオチドの糖ホスフェート骨格
を通常構成しているホスホジエステル結合が、ホスホロ
チオエート結合により置換される。そして、本発明で使
用して好ましいオリゴヌクレオチドは、式（１）で示さ
れるものである。本発明で使用されるオリゴヌクレオチ
ドは、当業者に良く知られているように、ＤＮＡ合成機
などにより周知のホスホロアミダイト法を使用して合成
できる。そのオリゴヌクレオチド鎖は、その長さが５−
５０個例えば１２−２０個の核酸塩基のものである。

【０００５】本発明のオリゴヌクレオチドアナログは、
例えば以下の方法により得ることができる。先ず、オリ
ゴヌクレオチドの５’末端に脂肪族一級アミンを導入
し、さらにホスファチジルエタノールアミン好ましくは
Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミンを活性化し
て、両者を結合させる。ホスファチジルエタノールアミ
ンは、当業者に周知のように、生体内特に脳、神経系に
広く分布している物質であり、生体から分離するか、又
は合成により得られ、２個の遊離のヒドロキシル基が長
鎖脂肪酸残基によりエステル化され、エタノールアミン
がホスフェート基によりエステル結合を形成するグリセ
ロホスホン酸よりなる。天然生成物は、α型で生ずる。
使用するホスファチジルエタノールアミンのアルキル基
の炭素原子の数は、１３−１６個である。脂肪族一級ア
ミンの導入に当って、オリゴヌクレオチドの５’末端の
ジメトキシトリチル基を例えばトリクロロ酢酸・シクロ
ロメタン溶液により処理して脱トリチル化して５’−Ｏ
Ｈ基をフリーにする。フリーになった５’−ＯＨ基に脂
肪族一級アミンを５−３０℃で反応させる。使用する脂
肪族一級アミンのアルキル基は、１−１０個好ましくは
４−８個最も好ましくは６個の炭素原子を含む。一方、
ホスファチジルエタノールアミンを活性化する。活性化
は、例えばカルボジイミド法、塩化シアヌル法又はジチ
オビス（サクシンイミジルプロピオネート）法などによ
り行うことができる。カルボジイミド法では、試薬とし
て例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドを
使用し、塩化シアヌル法では、塩化シアヌルを使用す
る。ジチオビス（サクシンイミジルプロピオネート）法
では、ホスファチジルエタノールアミンのアミン基とジ
チオビス（サクシンイミジルプロピオネート）とを反応
させることにより行われる。反応の条件は、オリゴヌク
レオチドとして式（１）のものを使用した場合、例えば
ほぼ当モル量の両者をヘペス・ジメチルスルホキシド・
クロロホルム溶液中で５−３０℃で１０−２４時間で反
応させる。最後に、活性化されたホスファチジルエタノ
ールアミンを、脂肪族一級アミンを導入したオリゴヌク
レオチドと反応させる。反応の条件はオリゴヌクレオ
チドとして式（１）のものを使用し、活性剤としてジチ
オビス（サクシンイミジルプロピオネート）を使用した
場合、例えば活性化されたホスファチジルエタノールア
ミン過剰で、両者を、ヘペス・ジメチルスルホキシド・
クロロホルム溶液中で５−３０℃で２４−４８時間で反
応させる。

【０００６】得られたホスファチジルエタノールアミン
結合オリゴヌクレオチドは、最大紫外部吸収、ＮＭＲな
どにより確認できる。得られた生成物は、２６０ｎｍの
最大紫外部吸収を有する。本発明のオリゴヌクレオチド
アナログは、修飾されていないオリゴヌクレオチドに比
べて、細胞透過性が改善され、後者より少ない使用量で
目的を達することができる。さらに、本発明のオリゴヌ
クレオチドアナログは、その結合されたホスファチジル
エタノールアミンの性質から、毒性を実質的に有しない
という利点がある。ちなみに、ホスファチジルエタノー
ルアミンに類似のホスファチジルコリン（レシチン）
は、オリゴヌクレオチドと結合体を形成しない。

【０００７】本発明のオリゴヌクレオチドアナログは、
従来アンチセンスオリゴヌクレオチドが有効とされてい
る疾患例えば癌、ＨＩＶ、ヘルペスによる疾患などに有
効である。特に、式（１）で示されるオリゴヌクレオチ
ドアナログは、単純ヘルペス特に単純ヘルペス２型に有
効である。そのため、本発明のオリゴヌクレオチドアナ
ログは、製薬上許容される担体とともに製薬組成物にす
ることができる。

【０００８】本発明の製薬組成物を使用するときには、
経口、直腸内、局所、非経口、静脈内或は筋肉内又は呼
吸器器官経由投与を行うのが好ましい。その形態とし
て、例えば、錠剤、カプセル、パック包装、バイアル、
粉末、顆粒、トローチ、座薬、再溶解可能な粉末又は液
剤例えば経口或は減菌非経口溶液又は懸濁液、軟膏、ク
リーム又はローション、エロゾル、ゲルなどが挙げられ
る。これらの投与物は、当業者に良く知られている方法
で、前記のオリゴヌクレオチドアナログを活性成分とし
て製剤化して得られる。例えば、経口投与用の錠剤又は
カプセルは、通常単位投与物の形で提供され，そして従
来の助剤例えば結合剤、充填削、希釈剤、打錠用削、滑
沢剤、崩壊剤、着色剤、香料及び湿潤剤を含む。錠剤
は，当業者に良く知られている方法によりコーティング
されてもよい。使用に好適な充填剤は、セルロース、マ
ニトール，乳糖及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤
は、澱粉、ポリビニルポリピロリドン及び澱粉誘導体例
えばナトリウム澱粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤
は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。好適な製
薬上許容できる湿潤剤は、ナトリウムラウリルサルフェ
ートを含む。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸
濁物、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシルの
形であるか、又は使用前水又は他の好適な媒体により再
溶解可能な乾燥物として提供できる。これら液体の製品
は、従来の添加物例えば沈殿防止剤例えばソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム、非水性媒体（食用油を含むことができる）例
えばアーモンド油、分溜ココナッツ油、油性エステル例
えばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又は
エチルアルコール、保存剤例えばメチル或はプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート、そして所望ならば従来の
香料又は着色剤を含む。経口製薬組成物は、混合、充
填、打錠などの従来の方法により製造できる。非経口投
与では、本発明のオリゴヌクレオチドアナログ及び滅菌
媒体を含む流体単位投与物の形で製造される。媒体及び
濃度の応じて、活性成分は懸濁されるか、又は溶解され
る。非経口溶液は、通常、活性成分を媒体に溶解し、滅
菌漉過し、次に好適なバイアル又はアンプルに充填し、
シールすることにより製造できる。助剤例えば局所麻酔
剤、保存剤及び緩衝剤も媒体に溶解される。非経口懸濁
物は、非経口溶液と同じやり方で製造されるが、但し活
性成分は、溶解される代りに媒体に懸濁され、そして減
菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにより滅菌さ
れる。また、局所投与として、軟膏、クリーム、ゲル、
ローションなどは、従来知られている方法により、適当
な基剤を使用して製造される。これらの製薬組成物は、
投与の方法に従って、０．００１−９９重量％の活性成
分を含む。投与量は、疾患の種類及び程度、患者の体重
に応じて変化するが、一般に、１日１回以上例えば１−
６回投与され、１日当りの投与量は、成人で約０．００
００１−１００ｍｇの範囲である。

【０００９】本発明の活性成分の毒性は、上記の投与量
の範囲内では認められない。

【００１０】

【実施例】

実施例１（１）先ず、オリゴヌクレオチドの合成をＤＮＡ自動合
成機（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を使用
して行った。即ち、グアノシンが導入された固相担体、
グアニン−ＳＮＡＰ・ＣＰＧカラム（Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）の５’−ジメトキシトリチル
基をトリクロロ酢酸・ジクロロメタン溶液（２：９８）
により処理して、脱トリチル化して５’−ＯＨ基をフリ
ーにした。次に、フリーにされた５’−ＯＨ基に、アミ
ダイトを以下のようにカップリングした。無水アセトニ
トリルに溶解したアミダイトを活性化するために、カラ
ムに，テトラゾール・アセトニトリル溶液（４：９６）
を流し、三価ホスファイト結合を形成した。生成物に、
テトラエチルチウラムジスルフィド・アセトニトリル溶
液（１５：８５）により１５分間硫黄酸化を行った。同
時に、無水酢酸・２、６−ルチジン・テトロヒドロフラ
ン溶液（１：１：８）をカラムに流して、未反応の水酸
基をアセチル化して副反応を防いだ。付加した二番目の
ヌクレオチドの５’−ジメトキシトリチル基を再びトリ
クロロ酢酸・ジクロロメタン溶液（２：９８）により処
理して外し、同様な処理を１４回繰り返してオリゴヌク
レオチド鎖を伸長させた。最後に、５’−ジメトキシト
リチル基をトリクロロ酢酸・ジクロロメタン溶液（２：
９８）により処理して、５’−ＯＨ基をフリーにした。
次に、フリーになった５’−ＯＨ基にアミノリンク２
（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を反応さ
せ、室温で濃アンモニア水（２５−２８％）により、Ｃ
ＰＧカラムから切り離して、生成物のアンモニア溶液を
コレクションバイアルに集めた。集めたバイアルを、Ｄ
ＮＡ自動合成機から取りだし、５５℃で８時間処理し
て、塩基部の脱保護基を行った。次に、室温にして、バ
イアルから管に移して、遠心濃縮機（トミー精工製）で
乾固した。生成物を５−３０％アセトニトリルを含む
０．１ＭＴＥＡＡ水溶液（ｐＨ７．０）のグラディエ
ント溶媒による逆相Ｃ_１８カラム（μＢｏｎｄａｓｐｈ
ｒｅＣ_１８−３００Ａ、１９．０×１５０ｍｍ、Ｗａ
ｔｅｒｓ製）により単離精製し、２６０．０ｎｍの最大
紫外部吸収を有する目的物（収率８５％）を得た。^３１
Ｐ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）３００ＭＨｚ（ＣＤ_２Ｏ）：８
５％Ｈ_３ＰＯ_４内部標準で５５．８８、３．２８（Ｓ−
Ｐ＝Ｏ、Ｏ−Ｐ＝Ｏ）（２）Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン２００
ｍｇ（０．４５ｍモル）とジチオビス（サクシンイミジ
ルプロピオネート）２１０ｍｇ（０．５２ｍモル）と
を、０．１１Ｍヘペス（ｐＨ７．８）：ジメチルスル
ホキシド：クロロホルム（１：１：２０）の懸濁液中で
２５℃で一晩反応させた。次に、溶媒を蒸発させ、さら
に、クロロホルム：酢酸：水（１３：５：０．８）シリ
カゲルカラムにより精製し、Ｌ−α−ホスファチジルエ
タノールアミン活性体４００ｍｇ（収率９５．３％）を
得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．８３（クロロホルム：酢酸：
水＝１３：５：０．８）。ＩＲ（フィルム）ｃｍ^−１：
３３００（−ＯＨ、−ＮＨ）、３０００（−Ｃ＝Ｃ
−）、２９５０、２９００、２８５０（−ＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２、−ＣＨ−）、１７３０（−ＯＣＯ−）、１６５０
（−ＮＨＣＯ−）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）４００Ｍ
Ｈｚ（ＣＤＣｌ_３）：５．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４０
−３．９０（ｍ、７Ｈ）、３．０５−２．６５（ｍ、６
Ｈ）、２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、６Ｈ）、
１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、３６Ｈ）、０．
９７（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ）。^３１Ｐ−ＮＭＲ
δ（ｐｐｍ）３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）：８５％Ｈ_３
ＰＯ_４内部標準で−２．４２（Ｏ−Ｐ＝Ｏ）。（３）（１）の生成物（０．０１６ｍモル）と（２）の
生成物（０．０５ｍモル）とを、０．１１Ｍヘペス
（ｐＨ７．８）：ジメチルスルホキシド：クロロホルム
（１：１：２０）の懸濁液中で２５℃で３日間反応させ
た。次に、溶媒を蒸発させ、生成物を、５−３０％アセ
トニトリルを含む０．１ＭＴＥＡＡ水溶液（ｐＨ７．
０）のグラディエント溶媒による逆相Ｃ_１８カラム（μ
ＢｏｎｄａｓｐｈｒｅＣ_１８−３００Ａ、１９．０×
１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ製）により単離精製し、２６
０．０ｎｍの最大紫外部吸収を有する水溶性の目的物
（収率８５％）を得た。^３１Ｐ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）３
００ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）：８５％Ｈ_３ＰＯ_４内部標準
で５６．７８、１．５９（Ｓ−Ｐ＝Ｏ，Ｏ−Ｐ＝Ｏ）。

【００１１】実施例２実施例１で得られたＬ−α−ホスファチジルエタノール
アミン結合オリゴヌクレオチドアナログを使用して、抗
単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−ＩＩ）活性を調べた。対照
として、Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミンを結
合していないオリゴヌクレオチドアナログを使用した。
方法では、ＨＳＶ−ＩＩ型（ＵＷ株）（使用量、１０
^９．７５ＴＣｌＤ_５０／ｍＬ）を使用し、培養細胞とし
て、Ｖｅｒｏ細胞（ＦｌｏｗＬａｂ．）を使用し、培
地として、５％ＦＣＳを添加したＥａｇｌｅ’ｓＭＥ
Ｍを用い、培養フラスコとして、Ｎｕｎｃの５０ｍＬ容
アンケルネック型を使用し、そして培養プレートとし
て、Ｎｕｎｃの６穴ミクロウエルプレートを使用した。
フラスコで培養したＶｅｒｏ細胞を、トリプシン／ＥＤ
ＴＡ液によりはがし、０．５−１×１０^５個／ｍＬの細
胞浮遊液を作った。フラスコに撤いて、３７℃でＣＯ_２
インキュベーター中で単層になるまで培養した。培地を
除き、ウイルスを１−２時間Ｖｅｒｏ細胞に吸着させ
た。次に、ウイルス液を取り去り、０．５−１％ＦＣＳ
を添加したＥａｇｌｅ’ｓＭＥＭにより、細胞変性効
果（ＣＰＥ）が全面に拡がるまで培養した。ディープフ
リーザーに入れ、凍結後、融解し、３００ｒｐｍで１０
分間遠心分離し、上清を分注し、ウイルス液とした。

【００１２】培養プレートに、Ｖｅｒｏ細胞を撒き、単
層を形成した。培養液を除き、Ｅａｇｌｅ’ｓＭＥＭ
により希釈した実施例１の生成物又は対照を各穴に入れ
た。同時に、希釈したウイルス液を１０μＬ入れた。細
胞変性効果は、以下の判定基準により、肉眼で判定し
た。（−）：正常、細胞変性効果なし。（±）：視野に
多少の細胞変性効果あり。（＋）：視野の１／４に細胞
変性効果あり。（＋＋）：視野の１／２に細胞変性効果
あり。（＋＋＋）：視野の１／２より多く細胞変性効果
あり。（＋＋＋＋）：視野の全部に細胞変性効果あり。

【０００３】その結果、培養４８時間、７２時間、９６
時間で、本発明のオリゴヌクレオチドアナログは、５μ
Ｍの投与量で完全に抑制した。一方、対照オリゴヌクレ
オチドでは、１０μＭの投与量を要した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者東晃吉神奈川県横浜市金沢区釜利谷東四丁目49番 12号 (72)発明者桜井正之神奈川県横須賀市小矢部四丁目13番２号 (72)発明者平森為雄東京都品川区中延三丁目５番７号 (72)発明者西村干夫東京都杉並区阿佐谷南一丁目９番17号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】その糖部分の５’部位に脂肪族第一級アミ
ンを介してホスファジルエタノールアミンを結合した少
なくとも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチ
ドアナログ。
【請求項２】その糖部分の５’部位に脂肪族第一級アミ
ンを介してホスファジルエタノールアミンを結合した少
なくとも１個のヌクレオシドを有する塩基配列【化１】（式中、ｐ（Ｓ）は、インターヌクレオチド部分の燐原
子に結合した原子が硫黄であることを表す）により示さ
れる請求項１のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項３】その糖部分の５’部位に脂肪族第一級アミ
ンを介してホスファジルエタノールアミンを結合した少
なくとも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチ
ドアナログを活性成分として含む製薬組成物。
【請求項４】その糖部分の５’部位に脂肪族第一級アミ
ンを介してホスファジルエタノールアミンを結合した少
なくとも１個のヌクレオシドを有する塩基配列【化２】（式中、ｐ（Ｓ）はインターヌクレオチド部分の燐原
子に結合した原子が硫黄であることを表す）により示さ
れる請求項１のオリゴヌクレオチドアナログを活性成分
として含む請求項３の製薬組成物。
【請求項５】その糖部分の５’部位に脂肪族第一級アミ
ンを介してホスファジルエタノールアミンを結合した少
なくとも１個のヌクレオシドを有する塩基配列【化３】（式中、ｐ（Ｓ）はインターヌクレオチド部分の燐原
子に結合した原子が硫黄であることを表す）により示さ
れる請求項１のオリゴヌクレオチドアナログを活性成分
として含む請求項３の抗ウイルス剤。