JPH0720859B2 - マイクロカプセルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルの製造
法に関する。

［従来の技術］ 長期間の投与を必要とする薬物については、種々の剤型
が提唱されている。その中でも、特開昭57−118512号公
報には、鉱物油，植物油などのコアセルベーション剤を
用いた相分離法によるマイクロカプセル化が開示されて
いる。

［発明が解決しようとする問題点］ 上記の方法で得られたマイクロカプセルは、製造の過程
で粒子同志が粘着し易いという欠点を有する。

［問題を解決するための手段］ このような事情に鑑み、本発明者らは、水溶性薬物の徐
放性製剤を開発するため、鋭意研究したところ、三相乳
化物を形成し水中乾燥法によってマイクロカプセル化す
る過程において、W/O/W型三相乳化物をつくる際のW/O型
乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに調整することに
よって、効率がよくかつ薬物のマイクロカプセル中への
とりこみ率の高い、優れた性質を有するマイクロカプセ
ルを得ることができることを見い出し、これに基づいて
さらに研究した結果、本発明を完成した。

本発明は、水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高分子
重合物を含む溶液を油相としてW/O型乳化物をつくり、
該乳化物を水相に分散させてW/O/W型乳化物をつくり水
中乾燥に付して水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを
製造する方法において、W/O/W型乳化物をつくる際のW/O
型乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに調整すること
を特徴とするマイクロカプセルの製造法である。

ここで粘度の測定法は、日本薬局方に従いウベローデ粘
度計によった。又、粘度は、動粘度値を使用している。
cpはセンチポイズ（centi poise）を示す。

本発明で用いられる水溶性薬物とは、親水性が強く、油
水分配率の小さいものが挙げられる。油水分配率の小さ
いものとは、たとえばオクタノール／水間の油水分配率
が約0.1以下のものをいう。

該水溶性薬物としては、特に限定されないが、生理活性
を有するポリペプチド、その他の抗生物質，抗腫瘍剤，
解熱剤，鎮痛剤，消炎剤，鎮咳去たん剤，鎮静剤，筋弛
緩剤，抗てんかん剤，抗潰瘍剤，抗うつ剤，抗アレルギ
ー剤，強心剤，不整脈治療剤，血管拡張剤，降圧利尿
剤，糖尿病治療剤，抗凝血剤，止血剤，抗結核剤，ホル
モン剤，麻薬拮抗剤などが挙げられる。

本発明で用いられる生理活性を有するポリペプチドとし
ては、２個以上のアミノ酸を含んでいるもので、分子量
約200ないし80000のものが好ましい。

該ポリペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（LH−RH），これと同様の作用を有
する誘導体であって、式（Ｉ） （Pyr）Glu−R₁−Trp−Ser−R₂−R₃−R₄−Arg−Pro−R₅
（Ｉ） ［R₁はHis,Tyr,Trpまたはｐ−NH₂−Pheを,R₂はTyrまた
はPheを,R₃はGlyまたはＤ型のアミノ酸残基を,R₄はLeu,
IleまたはNleを,R₅はGly−NH−R₆（R₆はＨまたは水酸基
を有しまたは有しない低級アルキル基）またはNH−R
₆（R₆は前記と同意義）をそれぞれ示す。］で表わされ
るポリペプチドまたはその塩が挙げられる［米国特許第
3,853,837,同第4,008,209,同第3,972,859,英国特許第1,
423,083,プロシ−ディングス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United
States ofAmerica）第78巻第6509〜6512頁（1981
年）参照］。

上記式（Ｉ）において、R₃で示されるＤ型のアミノ酸残
基としては、たとえば炭素数が９までのα−Ｄ−アミノ
酸（例、Ｄ−Leu,Ile,Nle,Val,NVal,Abu,Phe,Phg,Ser,T
yr,Met,Ala,Trp,α−Aibu）などがあげられ、それらは
適宜保護基（例、ｔ−ブチル,t−ブトキシ,t−ブトキシ
カルボニル，ナフチルなど）を有していてもよい。勿論
ペプチド（Ｉ）の酸塩，金属錯体化合物もペプチド
（Ｉ）と同様に使用することができる。

式（Ｉ）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸，
ペプチド，保護基等に関し、略号で表示する場合、IUPA
C−IUB Commission on Biochemical Nomenclature
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる
場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。

なお、本明細書においては、上記（Ｉ）式においてR₁＝
His,R₂＝Tyr,R₃＝Ｄ−Leu,R₄＝Leu,R₅＝NHCH₂−CH₃であ
るポリペプチドの酢酸塩を「TAP−144」と称する。ま
た、該ポリペプチド酢酸塩の一般名はリュウプロライド
（leuprolide）である。

また、該ポリペプチドとしては、LH−RH拮抗物質（米国
特許第4086219号，同第4124577号，同第4253997号，同
第4317815号参照）が挙げられる。

また、さらに該ペプチドとしては、たとえばインスリ
ン，ソマトスタチン，ソマトスタチン誘導体（米国特許
第4087390号，同第4093574号，同第4100117号，同第425
3998号参照），成長ホルモン，プロラクチン，副腎皮質
刺激ホルモン（ACTH），メラノサイト刺激ホルモン（MS
H），甲状腺ホルモン放出ホルモン（TRH）その塩および
その誘導体（特開昭50−121273号，特開昭52−116465号
公報参照），甲状腺刺激ホルモン（TSH），黄体形成ホ
ルモン（LH），卵胞刺激ホルモン（FSH），バソプレシ
ン，バソプレシン誘導体｛デスモプレシン［日本内分泌
学会雑誌，第54巻第５号第676〜691頁（1978）］参
照｝，オキシトシン，カルシトニン，副甲状腺ホルモ
ン，グルカゴン，ガストリン，セクレチン，パンクレオ
ザイミン，コレシストキニン，アンジオテンシン，ヒト
胎盤ラクト−ゲン，ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HC
G），エンケファリン，エンケファリン誘導体［米国特
許第4277394号，ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報
参照］，エンドルフイン，キョウトルフイン，インター
フェロン（α型，β型，γ型），インターロイキン（I,
II,III），タフトシン，サイモポイエチン，サイモシ
ン，サイモスチムリン，胸腺液性因子（THF），血中胸
腺因子（FTS）およびその誘導体（米国特許第4229438号
参照），およびその他の胸腺因子［医学のあゆみ，第12
5巻，第10号,835−843頁（1983年）］，腫瘍壊死因子
（TNF），コロニー誘発因子（CSF），モチリン，デイノ
ルフイン，ボムベシン，ニュウロテンシン，セルレイ
ン，ブラデイキニン，ウロキナーゼ，アスパラギナー
ゼ，カリクレイン，サブスタンスP,神経成長因子，血液
凝固因子の第VIII因子，第IX因子，塩化リゾチーム，ポ
リミキシンB,コリスチン，グラミシジン，バシトラシ
ン，タンパク合成刺激ペプチド（英国特許第8232082
号），胃酸分泌抑制ポリペプチド（GIP）,vasoactive
intestinal polypeptide（VIP）,platelet−derived
growth factor（PDGF），成長ホルモン分泌因子（GRF,
ソマトクリニン）,bone morphagenetic protein（BM
P），上皮成長因子（EGF）などが挙げられる。

上記抗腫瘍剤としては、たとえば塩酸ブレオマイシン，
メソトレキセート，アクチノマイシンD,マイトマイシン
C,硫酸ビスブラスチン，硫酸ビンクリスチン，塩酸ダウ
ノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノスタチ
ン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，テトラ
ヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチン，ピ
シバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタチン，
アジメキソン，グリチルリチン，ポリI:C,ポリA:U,ポリ
ICLCなどが挙げられる。

上記の抗生物質としては、例えばゲンタマイシン，ジベ
カシン，カネンドマイシン，リビドマイシン，トブラマ
イシン，アミカシン，フラジオマイシン，シソマイシ
ン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテトラサイクリ
ン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイクリン，ア
ンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，セファロチ
ン，セファロリジン，セフォチアム，セフスロジン，セ
フメノキシム，セフメタゾール，セファゾリン，セフォ
タキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシム，モキソラ
クタム，チエナマイシン，スルファゼシン，アズスレオ
ナムなどが挙げられる。

上記の解熱，鎮痛，消炎剤としては、たとえばサリチル
酸ナトリウム，スルピリン，フルフェナム酸ナトリウ
ム，ジクロフェナックナトリウム，インドメタシンナト
リウム，塩酸モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸レボルフ
ァノール，オキシモルフォンなどが、鎮咳去たん剤とし
ては、たとえば塩酸エフエドリン，塩酸メチルエフエド
リン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リン酸ジヒド
ロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロフェジアノ
ール，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，塩酸プロ
トキロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サルブタモ
ール、硫酸テレブタリンなどが、鎮静剤としては、たと
えば塩酸クロルプロマジン，プロクロルペラジン，トリ
フロペラジン，硫酸アトロピン，臭化メチルスコポラミ
ンなどが、筋弛緩剤としては、たとえばメタンスルホン
酸プリジノール，塩化ツボクラリン，臭化パンクロニウ
ムなどが、抗てんかん剤としては、たとえばフェニトイ
ンナトリウム，エトサクシミド，アセタゾラミドナトリ
ウム，塩酸クロルジアゼポキシドなどが、抗潰瘍剤とし
ては、たとえばメトクロプロミド，塩酸ヒスチジンなど
が、抗うつ剤としては、たとえばイミプラミン，クロミ
プラミン，ノキシプチリン，硫酸フェネルジンなどが、
抗アレルギー剤としては、たとえば塩酸ジフェンヒドラ
ミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸トリペレナ
ミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾール，塩酸ジフ
ェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミンなどが、強心
剤としては、たとえばトランスパイオキソカンファー，
テオフィロール，アミノフィリン，塩酸エチレフリンな
どが、不整脈治療剤としては、たとえば塩酸プロプラノ
ール，塩酸アルプレノロール，塩酸ブフェトロール，塩
酸オキシプレノロールなどが、血管拡張剤としては、た
とえば塩酸オキシフェドリン，塩酸ジルチアゼム，塩酸
トラゾリン，ヘキソベンジン，硫酸バメタンなどが、降
圧利尿剤としては、たとえばヘキサメトニウムブロミ
ド，ペントリニウム，塩酸メカミルアミン，塩酸エカラ
ジン，塩酸クロニジンなどが、糖尿病治療剤としては、
たとえばグリミジンナトリウム，グリピザイド，塩酸フ
ェンフォルミン，塩酸ブフォルミン，メトフォルミンな
どが、抗凝血剤としては、たとえばヘパリンナトリウ
ム，クエン酸ナトリウムなどが、止血剤としては、たと
えばトロンボプラスチン，トロンビン，メナジオン亜硫
酸水素ナトリウム，アセトメナフトン，ε−アミノカプ
ロン酸，トラネキサム酸，カルバゾクロムスルホン酸ナ
トリウム，アドレノクロムモノアミノグアニジンメタン
スルホン酸塩などが、抗結核剤としては、たとえばイソ
ニアジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸ナト
リウムなどが、ホルモン剤としては、たとえばコハク酸
プレドニゾロン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デ
キサメタゾン硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナト
リウム，リン酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロー
ル，メチマゾールなどが、麻薬拮抗剤としては、たとえ
ば酒石酸レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロ
キソンなどが、それぞれ挙げられる。

上記水溶性薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効
果および効果の持続期間などにより異なるが、内水相中
の濃度としては、約0.001％ないし約70％（W/W）、より
好ましくは0.01％ないし50％（W/W）から選ばれる。

本発明方法における内水相に、さらに薬物保持物質を添
加し、内水相の粘度を上げても良い。

上記薬物保持物質としては、水溶性で、油相の有機溶媒
に溶解し難いもので、水に溶解した状態で、すでに粘性
の高い半固体状となるか、あるいは、何かの外的因子、
たとえば温度,pH,金属イオン（例、Cu⁺⁺,Al⁺⁺⁺,Zn⁺⁺な
ど），有機酸（例、酒石酸，クエン酸，タンニン酸な
ど）あるいはその塩（例、クエン酸カルシウムなど），
化学縮合剤（例、グルタルアルデヒド，アセトアルデヒ
ドなど）などの作用を与えることによって、より著しく
粘度が増大し、半固体状ないし固体状のマトリックスと
なる性質を有する物質が挙げられる。

該薬物保持物質の例としては、天然あるいは合成ガム質
あるいは高分子化合物があげられる。

天然のガム質としては、アカシアガム，アイルランド
苔，カラヤガム，トラガカントガム，グアヤクガム，キ
サンタンガム，ローカスビーンガムなどが挙げられ、天
然の高分子化合物としては、カゼイン，ゼラチン，コラ
ーゲン，アルブミン（例、ヒト血清アルブミン），グロ
ブリン，フィブリンなどの蛋白質，セルロース，デキス
トリン，ペクチン，デンプン，寒天，マンナンなどの炭
水化物が挙げられる。これらは、そのままでもよいし、
あるいは、一部化学的に修飾した合成ガム質たとえば上
記の天然のガム質をエステル，エーテルとしたもの
（例、メチルセルロース，エチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロース，コハク酸ゼラチンなど），加水分
解処理したもの（例、アルギン酸ナトリウム，ペクチン
酸ナトリウムなど）あるいはこれらの塩などの形でもよ
い。

合成の高分子化合物としては、たとえば、ポリビニール
化合物（例、ポリビニールピロリドン，ポリビニールア
ルコール，ポリビニールメチルエーテル，ポリビニール
エーテルなど），ポリカルボン酸［例、ポリアクリル
酸，ポリメタアクリル酸，カーボポール（Goodrich社）
など］，ポリエチレン化合物（例、ポリエチレングリコ
ールなど），ポリサッカライド（例、ポリシュークロー
ス，ポリグルコース，ポリラクトースなど）およびこれ
らの塩などが挙げられる。

また、前記の外的因子によって縮合，架橋が進行し、高
分子化合物となりうるものも含まれる。

これらの薬物保持物質の中で、とりわけ、ゼラチン，ア
ルブミン，ペクチンあるいは寒天などが特に好ましい。
これらの薬物保持物質は、１種類でもよく、また混合し
て使用してもよい。

本発明方法における油相に含有される高分子重合物とし
ては、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子
重合物を示し、その例としては、たとえば、生体内分解
型としてポリ脂肪酸エステル（例、ポリ乳酸，ポリグリ
コール酸，ポリクエン酸，ポリリンゴ酸など），ポリ−
α−シアノアクリル酸エステル，ポリ−β−ヒドロキシ
酪酸，ポリアルキレンオキサレート（例、ポリトリメチ
レンオキサレート，ポリテトラメチレンオキサレートな
ど），ポリオルソエステル，ポリオルソカーボネート，
あるいはその他のポリカーボネート（例、ポリエチレン
カーボネート，ポリエチレンプロピレンカーボネートな
ど），ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グ
ルタミン酸，ポリ−Ｌ−アラニン，ポリ−γ−メチル−
Ｌ−グルタミン酸など）などが挙げられる。さらに、生
体適合性を有するその他の高分子重合物として、ポリス
チレン，ポリアクリル酸，ポリメタアクリル酸，アクリ
ル酸とメタアクリル酸との共重合物，ポリアミノ酸，シ
リコンポリマー，デキストランステアレート，エチルセ
ルロース，アセチルセルロース，ニトロセルロース，ポ
リウレタン，無水マレイン酸系共重合物，エチレンビニ
ールアセテート系共重合物，ポリビニールアセテート，
ポリビニールアルコール，ポリアクリルアミドなどが挙
げられる。これらの重合物は一種でもよく、また２種以
上の共重合物、あるいは単なる混合物でもよく、またそ
の塩でもよい。

これらの重合物の中で、特に、注射剤として用いる場合
は生体内分解型高分子重合物が好ましく、最も好ましい
ものとしては、ポリ乳酸，乳酸とグリコール酸との共重
合物、あるいはその混合物が挙げられる。共重合物中の
乳酸とグリコール酸との比は約100/0ないし50/50が好ま
しいが、さらに、乳酸が約50〜95（w/w）％，グリコー
ル酸が約50〜５（w/w）％がよく、好ましくは乳酸が約6
0〜95（w/w）％，グリコール酸が約40〜５（W/w）％が
よく、さらに好ましくは乳酸が約60〜85（w/w）％，グ
リコール酸が約40〜15（w/w）％がよい。また乳酸が約7
5±２モル％とグリコール酸が約25±２モル％との共重
合物が好ましく、しばしば使用される。

本発明に使用されるこれらの高分子重合物の平均分子量
は約1000ないし800000のものが好ましく、より好ましく
は約2000ないし100000の範囲から選定される。

上記の高分子重合物として、乳酸−グリコール酸共重合
物を用いる場合、その平均分子量は約5000ないし30000
のものが好ましい。

これら高分子重合物の使用する量は、水溶性薬物の薬理
活性の強さと、薬物放出の速度および期間などによって
決まり、たとえば水溶性薬物に対して約３ないし10000
倍（重量比）の量で調整されるが、好ましくは約５ない
し100倍（重量比）の量の重合物をマイクロカプセル基
剤として用いるのがよい。

上記高分子重合物を含む溶液（油相）は、高分子重合物
を有機溶媒中に溶解したものが用いられる。

該有機溶媒としては、沸点が約120℃以下で、かつ水と
混和しにくい性質のもので、高分子重合物を溶解するも
のであればよく、たとえばハロゲン化アルカン（例、ジ
クロロメタン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロ
ロエタン，四塩化炭素など），酢酸エチル，エチルエー
テル，シクロヘキサン，ベンゼン,n−ヘキサン，トルエ
ンなどが挙げられ、これらは２種以上混合して用いても
よい。

本発明のマイクロカプセルの製造法は、まず、水に水溶
性薬物を加えて溶解し、内水相用水溶液とする。ここに
おいて、前記した薬物保持物質をさらに添加してもよ
い。また、該水溶液には、水溶性薬物の安定性あるいは
溶解性を保つためのpH調整剤として、たとえば炭酸，酢
酸，シュウ酸，クエン酸，酒石酒，コハク酸，リン酸ま
たはそれらのナトリウム塩あるいはカリウム塩，塩酸，
水酸化ナトリウムなどを添加してもよい。また、さらに
水溶性薬物の安定化剤として、たとえばアルブミン，ゼ
ラチン，クエン酸，エチレンジアミン四酢酸ナトリウ
ム，デキストリン，亜硫酸水素ナトリウムなどを、ある
いは保存剤として、たとえばパラオキシ安息香酸エステ
ル類（例、メチルパラベン，プロピルパラベンなど），
ベンジルアルコール，クロロブタノール，チメロサール
などを添加してもよい。

このようにして得られた内水相用水溶液を、高分子重合
物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を行
い、W/O型乳化物をつくる。

該乳化操作は、公知の分散法が用いられる。該方法とし
ては、たとえば、断続振とう法，プロペラ型撹拌機ある
いはタービン型撹拌機などのミキサーによる方法，コロ
イドミル法，ホモジナイザー法，超音波照射法などが挙
げられる。

ついで、このようにして調製されたW/O型エマルション
をW/O/Wの三相に乳化し水中乾燥法に付す。すなわち、
該W/O型エマルションをさらに第３相目の水相中に加
え、W/O/W型乳化物を形成させた後、油相中の溶媒を除
去し、マイクロカプセルを調製する。

外相の水相中には乳化剤を加えてもよく、その例として
は、一般に安定なO/W型エマルションを形成するもので
あればいずれでもよいが、たとえば、アニオン界面活性
剤（例、オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウ
ム，ラウリル硫酸ナトリウムなど），非イオン性界面活
性剤［ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（Tween 80,Tween 60,アトラスパウダー社製，米国），
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（HCO−60,HCO−50,
日光ケミカルズ社製）など］，あるいはポリビニールピ
ロリドン，ポリビニールアルコール，カルボキシメチル
セルロース，レシチン，ゼラチンなどが挙げられ、これ
らの中の一種類か、いくつかを組み合わせて使用しても
よい。使用の際の濃度は約0.01％から20％の範囲から適
宜、選定でき、より好ましくは約0.05％から10％の範囲
で用いられる。

本発明方法においては、W/O/W型乳化物をつくる際に、W
/O型乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに、さらに好
ましくは約150ないし5000cpに調整する。該粘度に調整
する方法としては、たとえば油相の高分子重合物の濃度
を高める， 該水相と油相との量比を調整する， 該W/O型乳化物の温度を調整する， 外水相の温度を調整する， W/O型乳化物を外水相中に注入する際に例えば、ライン
ヒーター，クーラーなどでW/O乳化物の温度を調整する
などの方法が挙げられ、これらの方法は単独でも、組合
せて使用してもよい。

上記方法においては、要は、W/O型乳化物がW/O/W型乳化
物になる時のW/O型乳化物の粘度が約150cpないし10000c
pになるようにしさえすればよい。

上記のW/O型乳化物の粘度を調整する方法において、油
相の高分子重合物の濃度を調整する場合の該濃度として
は、高分子重合物の種類，溶媒の種類等で変化するので
一義的に決定されるものではないが、およそ10ないし80
％（W/W）が好ましい。

上記のW/O型乳化物の粘度を調整する方法において、水
相と油相との量比を調整する場合の量比としては、水溶
性薬物の種類，量，油相の性質によって一義的に決定さ
れるものではないが、およそW/O＝約１％ないし50％（V
/V）の範囲となるようにするのが好ましい。

上記のW/O型乳化物の粘度を調整する方法において、W/O
型乳化物の温度を調整する場合の温度としては、たとえ
ば、約−20℃ないし有機溶媒の沸点の範囲で用いられる
が、通常は約０℃ないし30℃の範囲で乳化するのが良
い。

W/O型乳化物の粘度の調整の時期は、油相の高分子重合
物の濃度を調整する場合および水相と油相との量比を調
整する場合は、W/O型乳化物をつくる時点で行なうこと
ができる。

また、W/O型乳化物の温度を調整することによってW/O型
乳化物の粘度を調整する場合には、たとえば外水相にW/
O型乳化物を添加する際に該W/O型乳化物の温度を調整す
る， 外水相にW/O型乳化物を添加する際に外水相の温度をあ
らかじめ調整しておくことによりW/O/W型乳化物をつく
る際にW/O型乳化物の温度を調整する結果となるように
することによっても行ない得る。

水中乾燥法における油相の溶媒の除去は、通常用いられ
る方法が採用される。該方法としては、たとえば単にW/
O/W型乳化物を撹拌下放置するか、加温するか、窒素ガ
スなどを吹きつけるかすることなどによるが、プロペラ
型撹拌機、あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌
しながら徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポレ
ーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去する。
溶媒の除去工程において、高分子重合物の固化がある程
度進行した時点で、溶媒の除去をより完全にする目的
で、W/O/W型乳化物を徐々に加温して行うと所要時間を
短縮することができる。

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あ
るいはろ過して分取した後、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の水溶性薬物などを、蒸留水で数回繰
返し洗滌し、必要であれば加温し減圧下でマイクロカプ
セル中の水分の除去およびマイクロカプセル膜中の溶媒
の除去をより完全に行なう。

上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば篩過
して、大きすぎるマイクロカプセル部分を除去する。マ
イクロカプセルの粒子径は、徐放性の程度により、懸濁
剤として使用する場合には、その分散性，通針性を満足
させる範囲であればよく、たとえば、平均径として約0.
5〜400μｍの範囲が挙げられ、好ましくは約２〜200μ
ｍ、より好ましくは約２〜100μｍの範囲にあることが
望まれる。

このように、本発明の方法によれば、主薬である水溶性
薬物のマイクロカプセルへの取込率を高めることができ
る。さらに、製造中使用する有機溶媒の量も油中乾燥法
より少量ですむことなどから本発明方法は工業的生産上
有利である。

また、本発明方法によって製造されたマイクロカプセル
は、製造工程中でマイクロカプセル同志の凝集が少な
く、球形状のよく整ったマイクロカプセルを得ることが
できること、また、油相中の溶媒の除去工程の制御が容
易で、それによって、薬物放出速度を左右するマイクロ
カプセルの表面構造（たとえば薬物の主な放出経路とな
る細孔の数および大きさなど）を調節することが出来る
ことなど多くの長所を有している。

本発明方法によって製造されたマイクロカプセルは、そ
のまま埋込剤として生体に投与することができる。ま
た、種々の製剤に成型して投与することもでき、そのよ
うな製剤を製造する際の原料物質としても使用され得
る。

上記製剤としては、注射剤の形がより好ましい。

たとえば、本発明のマイクロカプセルを注射剤とするに
は、本発明のマイクロカプセルを分散剤［例、Tween80,
HCO−60,カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナト
リウムなど］，保存剤（例、メチルパラベン，プロピル
パラベンなど），等張化剤（例、塩化ナトリウム，マニ
トール，ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
懸濁剤に成形され、徐放性注射剤とする。

さらに、上記のマイクロカプセルの徐放性注射剤は、懸
濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤（たとえば、マ
ンニトール，ソルビトール，ラクトース，ブドウ糖な
ど）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは噴霧乾
燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは適当な
分散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が得られ
る。

本発明の徐放性製剤の投与量は、主薬である水溶性薬物
の種類と含量，剤形，薬物放出の持続期間，投与対象動
物［例、温血哺乳動物（例、マウス，ラット，ウマ，ウ
シ，人）］，投与目的により種々異なるが、該主薬の有
効量であればよい。たとえば、上記温血哺乳動物に１回
あたりの投与量として、マイクロカプセルの重量が、約
0.01ないし200mg/kg体重，好ましくは約0.2ないし40mg/
kg体重，さらに好ましくは約0.2mgないし20mg/kg体重、
より好ましくは約0.2mgないし6mg/kg体重の範囲から、
適宜選択することができる。なお、上記注射剤として投
与する場合の懸濁溶液の容量は、約0.1ないし10ml、好
ましくは約0.1ないし5ml、さらに好ましくは約0.5ない
し3mlの範囲から適宜選ぶことができる。

このようにして、通常の一回投与量より多い有効量の水
溶性薬物，および生体適合性のある高分子重合物よりな
り、長期間にわたって薬物を持続的に放出させることが
できるマイクロカプセルとして調製された医薬組成物が
得られる。

本発明の徐放性製剤は、たとえば次の特徴を有する。

（１） 種々の投与剤形で水溶性薬物の徐放性が得ら
れ、特に注射剤においては期待される治療を行なうの
に、長期間投与が必要な場合、毎日投与するかわりに、
一週間に一回，一ケ月間に一回，あるいは一年間に一回
の注射で、所望の薬理効果が安定して得られ、従来の徐
放性製剤に比較して、より長期にわたる徐放性が得られ
る。

（２） 生体内分解型高分子重合物を用い注射剤として
投与する場合は、埋込みなどの外科手術が一切不用で、
一般の懸濁注射剤とまったく同様に容易に皮下および筋
肉内又は腹腔内に投与でる。また、生体内分解型高分子
重合物を用いているので、投与されたものを再び取り出
す必要がない。

また、腫瘍，炎症部位あるいはレセプターの存在する局
所などにも直接投与でき、全身での副作用を軽減し、効
率よく長期にわたりその標的器官に薬物を作用させるこ
とができ、作用の増強が期待される。さらに、加藤らに
よって提唱されている腎臓癌，肺癌などの血管栓塞療法
［ランセット（Lancet），第II巻，第479〜480頁，（19
79年）］の際の動脈内投与にも用いることが可能であ
る。

（３） 主薬の放出が連続的で、ホルモン拮抗剤，セレ
プター拮抗剤の場合などにおいては、毎日の頻回投与よ
りも強い薬理効果が得られる。

（４） 従来のW/O/W型の三相エマルションをつくり、
これを水中乾燥に付す製造法よりも、マイクロカプセル
中に主薬である水溶性薬物を効率よく取込ませることが
でき、しかも微細な、球状の整ったマイクロカプセルを
得ることができる。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。なお以下の実施例において、重量平均分子量は、ポ
リスチレンのスタンダードによる。

実施例１ α型インターフェロン500mgを水300mgに50℃で溶解し、
ポリ乳酸（重量平均分子量:21,000）3,500mgを塩化メチ
レン4mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザー（ポ
リトロン，キネマチカ社製，スイス）で20秒間混合し、
W/O型エマルションを得た。このエマルションを密閉容
器中で15℃に冷却し、脱泡と液温の調整を行った。15℃
に冷却されたエマルションの粘度は、ウベローデ粘度計
で4500cpを示した。次にこのエマルションを0.5％ポリ
ビニルアルコール（PVA）水溶液500ml中でホモジナイザ
ーを使用し、（W/O）/W型エマルションとした。この
時、ホモジナイザーは4,000rpmで１分間操作した。この
後、（W/O）/W型エマルション液を通常の撹拌機で２時
間ゆっくり撹拌し、（W/O）型マイクロカプセルが塩化
メチレンの揮散と共に固化するのを待って遠心分離器で
捕集し、同時に精製水で水洗した。捕集されたマイクロ
カプセルは凍結乾燥によって粉末として得られた。

α型インターフェロンのマイクロカプセル中に捕集され
た含量は11.5％であり、92.0％の回収率（取込み率を示
した。

実施例２ リュウプロライド（leuprolide）450mgとカルボキシメ
チルセルロースナトリウム（Na−CMC）50mgとを水500mg
に60℃で溶解し、乳酸とグリコール酸との共重合体（乳
酸／グリコール酸＝75モル％/25モル％，重量平均分子
量:12000）4000mgを塩化メチレン4.5mlに溶解した液に
加え、ポリトロンで20秒間混合し、W/Oエマルションを
得た。このエマルションの15℃に於ける粘度は3300cpで
あった。以後の工程は、実施例１と全く同様に行い、マ
イクロカプセルを製造した。リュウプロライドのマイク
ロカプセル中の含量は9.8％で回収率（取込み率）は98
％であった。

実施例３ セフォチアム・２塩酸塩50mgとゼラチン20mgを水250mg
に40℃で溶解し、ポリ乳酸（重量平均分子量:30000）4g
をクロロホルム6.3mlに溶解した液と混合、撹拌しW/O型
エマルションを得た。このW/O型エマルションをガラス
製注射筒に入れ16℃に調温した。ついで0.1％（W/W）の
Tween80を含む16℃の水層1000ml中に注入しながら7000r
pmで１分間撹拌乳化を行ない、その後2000rpmで３時間
クロロホルムの蒸発を待った後、ろ過法で５〜80μｍの
マイクロカプセルを得た。この時のW/O型エマルション
の粘度は約180cpであった。セフォチアムのマイクロカ
プセル中への取込み率は85％であった。

実施例４ リュウプロライド450mgおよびゼラチン90mgを1mlの蒸留
水に溶解し水相とした。乳酸とグリコール酸との共重合
体（乳酸／グリコール酸＝75モル％/25モル％，重量平
均分子量:14000）4gを塩化メチレン6mlとｎ−ペンタン
1.5mlとの混液に溶解した液を油相とした。室温でター
ビン型ミキサーで撹拌下油相に水相を徐々に加えながら
W/Oエマルションをつくった。この時の粘度は24℃にお
いて70cpであった。

一方、0.5％ポリビニルアルコール水溶液500mlを15℃に
冷却し、ホモジナイザーで撹拌下先のW/Oエマルション
を徐々に注入し（W/O）/Wエマルションをつくった。そ
の後（W/O）/Wエマルションをプロペラかくはん機で約
４時間室温でゆっくり撹拌しながら塩化メチレンおよび
ｎ−ペンタンを揮散させ、油相を固化させた。これを遠
心分離で固化した相を捕集し、リュウプロライド含有マ
イクロカプセルを得た。さらに水洗し、凍結乾燥し粉末
化した。この時のリュウプロライドのマイクロカプセル
中への取込み率は89％であった。

実施例５ リュウプロライド495mgおよびゼラチン80mgを0.5mlの蒸
留水に溶解し水相とした。乳酸とグリコール酸との共重
合体（乳酸／グリコール酸＝75モル％/25モル％，重量
平均分子量:14000）3970mgを塩化メチレン5.5mlに溶解
した液を油相とした。室温でタービン型ミキサーで撹拌
下油相に水相を徐々に加えながらW/Oエマルションをつ
くり、18℃に冷却した。この時の粘度は310cpであっ
た。

一方、0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000mlを18℃
に冷却し、ホモジナイザーで撹拌下先のW/Oエマルショ
ンを徐々に注入し（W/O）/Wエマルションをつくった。
その後（W/O）/Wエマルションをプロペラかくはん機で
約３時間室温でゆっくり撹拌しながら塩化メチレンを揮
散させ、油相を固化させた。これを遠心分離で固化した
相を捕集し、リュウプロライド含有マイクロカプセルを
得た。さらに水洗し、凍結乾燥し粉末化した。この時の
リュウプロライドのマイクロカプセル中への取込み率は
94％であった。

［発明の効果］ 本発明方法によると、W/O型乳化物の粘度を従来行なわ
れていた方法の場合よりも高い値に調整することによ
り、水溶性薬物のマイクロカプセルへの取込み率を顕著
に高めることができる。よって、水溶性薬物の徐放性マ
イクロカプセルを有利に製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高分
   子重合物を含む溶液を油相としてW/O型乳化物をつく
   り、該乳化物を水相に分散させてW/O/W型乳化物をつく
   り水中乾燥に付して水溶性薬物の徐放性マイクロカプセ
   ルを製造する方法において、W/O/W型乳化物をつくる際
   のW/O型乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに調整す
   ることを特徴とするマイクロカプセルの製造法。