JPH07209251A - 電気泳動装置 - Google Patents
電気泳動装置Info
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- JPH07209251A JPH07209251A JP6002804A JP280494A JPH07209251A JP H07209251 A JPH07209251 A JP H07209251A JP 6002804 A JP6002804 A JP 6002804A JP 280494 A JP280494 A JP 280494A JP H07209251 A JPH07209251 A JP H07209251A
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/416—Systems
- G01N27/447—Systems using electrophoresis
- G01N27/44756—Apparatus specially adapted therefor
- G01N27/44782—Apparatus specially adapted therefor of a plurality of samples
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- G—PHYSICS
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- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/416—Systems
- G01N27/447—Systems using electrophoresis
- G01N27/44704—Details; Accessories
- G01N27/44717—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones
- G01N27/44721—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones by optical means
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- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 超高スループットのＤＮＡシーケンサを提供
する。 【構成】 ゲル泳動路をそれぞれ分離した型で構成し、
ゲルから抜きでたＤＮＡ断片をまとめてレーザー光４で
光照射し、各泳動路中のＤＮＡ断片からの蛍光を光ファ
イバー１１によってラインセンサ又はエリアセンサ１３
に結合させる。 【効果】 泳動路数に制限のないシステムを構築でき
る。
する。 【構成】 ゲル泳動路をそれぞれ分離した型で構成し、
ゲルから抜きでたＤＮＡ断片をまとめてレーザー光４で
光照射し、各泳動路中のＤＮＡ断片からの蛍光を光ファ
イバー１１によってラインセンサ又はエリアセンサ１３
に結合させる。 【効果】 泳動路数に制限のないシステムを構築でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＤＮＡを始めとする生
体物質の分離分析装置、特にキャピラリー電気泳動装置
に関するものである。
体物質の分離分析装置、特にキャピラリー電気泳動装置
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、ＤＮＡ塩基配列の決定など、ＤＮ
Ａの分析にはゲル電気泳動が用いられていた。最近、ゲ
ノム解析などＤＮＡシーケンシングに対するニーズの高
まりと共にＤＮＡ断片を蛍光体で標識し、ゲル電気泳動
分離しながら実時間でＤＮＡ断片を計測するＤＮＡシー
ケンサが市販され実用に供されている。このＤＮＡシー
ケンサーは、スラブゲル（ポリアクリルアミドゲル）を
用い、ゲル板に３０〜４０の泳動路を確保し、ゲル板下
部をレーザー光照射し、そこを通過して行く蛍光標識付
ＤＮＡ断片が発する蛍光を検出するものである。
Ａの分析にはゲル電気泳動が用いられていた。最近、ゲ
ノム解析などＤＮＡシーケンシングに対するニーズの高
まりと共にＤＮＡ断片を蛍光体で標識し、ゲル電気泳動
分離しながら実時間でＤＮＡ断片を計測するＤＮＡシー
ケンサが市販され実用に供されている。このＤＮＡシー
ケンサーは、スラブゲル（ポリアクリルアミドゲル）を
用い、ゲル板に３０〜４０の泳動路を確保し、ゲル板下
部をレーザー光照射し、そこを通過して行く蛍光標識付
ＤＮＡ断片が発する蛍光を検出するものである。
【０００３】しかし、市販のＤＮＡシーケンサのスルー
プットは１０Ｋ塩基〜２０Ｋ塩基／日と小さく、ゲノム
解析上の一つの難点となっていた。高スループット化に
は、泳動速度を速くすること及び泳動路を多数設けて一
度に分析できるサンプル数を増やすことが有効である。
最近、短時間で電気泳動分離が可能なキャピラリーゲル
電気泳動装置が開発されている。さらに、キャピラリー
を多数本並べて同時に計測するキャピラリーアレイ電気
泳動装置が開発され、高スループット化が可能になって
きている。
プットは１０Ｋ塩基〜２０Ｋ塩基／日と小さく、ゲノム
解析上の一つの難点となっていた。高スループット化に
は、泳動速度を速くすること及び泳動路を多数設けて一
度に分析できるサンプル数を増やすことが有効である。
最近、短時間で電気泳動分離が可能なキャピラリーゲル
電気泳動装置が開発されている。さらに、キャピラリー
を多数本並べて同時に計測するキャピラリーアレイ電気
泳動装置が開発され、高スループット化が可能になって
きている。
【０００４】このキャピラリーアレイ電気泳動装置には
２つのタイプのものが報告されている。第１のタイプの
装置は、キャピラリーを束ねた平板状アレイをＸ−Ｙテ
ーブル上に固定して上方からレーザー光を照射し、レー
ザー光照射方向から蛍光を受光するものである。レーザ
ー光は一度に１本のキャピラリーゲルしか照射できない
が、キャピラリーゲルを一定のスピードで繰返し動かす
ことによって、全てのキャピラリーからの信号を計測す
る（Nature 359,167,(1992)）。
２つのタイプのものが報告されている。第１のタイプの
装置は、キャピラリーを束ねた平板状アレイをＸ−Ｙテ
ーブル上に固定して上方からレーザー光を照射し、レー
ザー光照射方向から蛍光を受光するものである。レーザ
ー光は一度に１本のキャピラリーゲルしか照射できない
が、キャピラリーゲルを一定のスピードで繰返し動かす
ことによって、全てのキャピラリーからの信号を計測す
る（Nature 359,167,(1992)）。
【０００５】第２のタイプの装置は、ゲルキャピラリー
をシート状に束ね、その末端を分光セル中に形成したシ
ースフロー中に入れ、側方からレーザー光を入射させて
全ての泳動路を同時に照射し、得られる螢光像をＣＣＤ
カメラ等で計測するものである（Nature 361,565,(199
3)）。
をシート状に束ね、その末端を分光セル中に形成したシ
ースフロー中に入れ、側方からレーザー光を入射させて
全ての泳動路を同時に照射し、得られる螢光像をＣＣＤ
カメラ等で計測するものである（Nature 361,565,(199
3)）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】前記キャピラリーアレ
イ電気泳動装置はスループットを大巾に向上させるもの
ではあるが、確保できる泳動路数は１００程度が限度で
ある。何故なら、第１のタイプの装置の場合、キャピラ
リーの本数を多くすると、キャピラリー１本当たりの計
測時間が短くなって感度が十分でなくなったり、速いス
キャンができないため泳動速度を下げる必要が生じてし
まうからである。また、第２のタイプの装置はキャピラ
リーアレイの蛍光線像をレンズにより縮小結像するもの
であるため、結像光学系の視野の広さに制限があるから
であり、キャピラリーの本数を多くして縮小率を上げる
と受光光量が低下して感度が十分でなくなったり、各泳
動路からの信号分離が困難になるからでもある。
イ電気泳動装置はスループットを大巾に向上させるもの
ではあるが、確保できる泳動路数は１００程度が限度で
ある。何故なら、第１のタイプの装置の場合、キャピラ
リーの本数を多くすると、キャピラリー１本当たりの計
測時間が短くなって感度が十分でなくなったり、速いス
キャンができないため泳動速度を下げる必要が生じてし
まうからである。また、第２のタイプの装置はキャピラ
リーアレイの蛍光線像をレンズにより縮小結像するもの
であるため、結像光学系の視野の広さに制限があるから
であり、キャピラリーの本数を多くして縮小率を上げる
と受光光量が低下して感度が十分でなくなったり、各泳
動路からの信号分離が困難になるからでもある。
【０００７】本発明の目的は、これら従来技術の問題点
を克服し、キャピラリーの本数が増加しても、感度及び
泳動速度を損なわずに計測することができる電気泳動装
置を提供することにある。
を克服し、キャピラリーの本数が増加しても、感度及び
泳動速度を損なわずに計測することができる電気泳動装
置を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明では複数のゲルキャピラリーを１枚あるいは
複数枚のシート状に束ね、その端部を一直線に沿って整
列させてバッファー液の満たされた光学セル中に入れ、
蛍光標識ＤＮＡが各ゲルキャピラリー端部から溶出した
ところを同時に光照射する。各泳動路には光ファイバー
を近接して配置し、蛍光標識ＤＮＡから発せられた蛍光
を光ファイバーを通してラインセンサあるいはエリアセ
ンサの個々の受光素子へ導き検出する。
に、本発明では複数のゲルキャピラリーを１枚あるいは
複数枚のシート状に束ね、その端部を一直線に沿って整
列させてバッファー液の満たされた光学セル中に入れ、
蛍光標識ＤＮＡが各ゲルキャピラリー端部から溶出した
ところを同時に光照射する。各泳動路には光ファイバー
を近接して配置し、蛍光標識ＤＮＡから発せられた蛍光
を光ファイバーを通してラインセンサあるいはエリアセ
ンサの個々の受光素子へ導き検出する。
【０００９】光ファイバーは、集光レンズ付あるいは光
学フィルター付きのものとすることができる。各光ファ
イバーの出力端は、ラインセンサ又はエリアセンサの１
個の受光素子又は数個の受光素子に光学的に結合させ
る。
学フィルター付きのものとすることができる。各光ファ
イバーの出力端は、ラインセンサ又はエリアセンサの１
個の受光素子又は数個の受光素子に光学的に結合させ
る。
【００１０】
【作用】キャピラリー端部を一直線上に整列させて複数
のキャピラリーをシート状に配置し、シート側方からシ
ートの幅方向に沿ってレーザー光を照射することによ
り、キャピラリー数に関係なくＤＮＡが溶出するキャピ
ラリー端部近傍の全ての泳動路を１本のレーザー光によ
って同時に照射することができるので、効率のよい光照
射が可能となる。
のキャピラリーをシート状に配置し、シート側方からシ
ートの幅方向に沿ってレーザー光を照射することによ
り、キャピラリー数に関係なくＤＮＡが溶出するキャピ
ラリー端部近傍の全ての泳動路を１本のレーザー光によ
って同時に照射することができるので、効率のよい光照
射が可能となる。
【００１１】受光部は複数の泳動路を１つのレンズで結
像するのと異なり、各泳動路毎に集光レンズ付光ファイ
バーを設置するので、キャピラリー数に関係なく効率の
よい光検出を行うことができる。また、各光ファイバー
の出力端をラインセンサあるいはエリアセンサの受光素
子に一致させて検出するので、受光素子の数分だけのキ
ャピラリーを用いた計測が可能となる。ラインセンサの
受光素子数は１０００程度のものが、またエリアセンサ
の受光素子数は１０万以上のものが入手できるので、本
発明によると実質的に無数のキャピラリーをアレイ化し
て計測することが可能になる。
像するのと異なり、各泳動路毎に集光レンズ付光ファイ
バーを設置するので、キャピラリー数に関係なく効率の
よい光検出を行うことができる。また、各光ファイバー
の出力端をラインセンサあるいはエリアセンサの受光素
子に一致させて検出するので、受光素子の数分だけのキ
ャピラリーを用いた計測が可能となる。ラインセンサの
受光素子数は１０００程度のものが、またエリアセンサ
の受光素子数は１０万以上のものが入手できるので、本
発明によると実質的に無数のキャピラリーをアレイ化し
て計測することが可能になる。
【００１２】
【実施例】以下、本発明の実施例について詳細に説明す
る。 〔実施例１〕本発明をＤＮＡ塩基配列決定に適用した例
について説明する。ＤＮＡ塩基配列決定（ＤＮＡシーケ
ンシング）では、解析しようとするＤＮＡ鎖を鋳型とし
て相補鎖合成を行ないＤＮＡ断片群を作る。すなわち、
プライマーと呼ばれる特定配列を持ったオリゴマーか相
補鎖を合成し、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシ
ン（Ｃ）、あるいはグアニン（Ｇ）で終わる種々長さの
断片を作る。末端がＡの断片をＡファミリー、Ｔのもの
をＴファミリー、ＣのものをＣファミリー、Ｇのものを
Ｇファミリーと呼ぶ。
る。 〔実施例１〕本発明をＤＮＡ塩基配列決定に適用した例
について説明する。ＤＮＡ塩基配列決定（ＤＮＡシーケ
ンシング）では、解析しようとするＤＮＡ鎖を鋳型とし
て相補鎖合成を行ないＤＮＡ断片群を作る。すなわち、
プライマーと呼ばれる特定配列を持ったオリゴマーか相
補鎖を合成し、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシ
ン（Ｃ）、あるいはグアニン（Ｇ）で終わる種々長さの
断片を作る。末端がＡの断片をＡファミリー、Ｔのもの
をＴファミリー、ＣのものをＣファミリー、Ｇのものを
Ｇファミリーと呼ぶ。
【００１３】各ファミリーは異なる蛍光体で標識してお
き、ゲル電気泳動によりＤＮＡ断片を長さ分離し、短い
ＤＮＡ断片から順に光照射部を通過させる。蛍光標識Ｄ
ＮＡ断片が発する蛍光波長からＤＮＡ断片末端塩基種を
知ることができ、照射部までの泳動時間からＤＮＡ断片
の長さを知ることができる。これらの情報からＤＮＡ塩
基配列を決定する。この場合、４種の末端塩基種を識別
するために複数の蛍光（４つが都合がよい）を波長選別
して検出する必要がある。また、ＤＮＡのゲルによる分
離検出はＤＮＡシーケンシングばかりでなく、遺伝子診
断等にも利用可能であり、その場合には一種の蛍光体を
用いるだけでもよい。
き、ゲル電気泳動によりＤＮＡ断片を長さ分離し、短い
ＤＮＡ断片から順に光照射部を通過させる。蛍光標識Ｄ
ＮＡ断片が発する蛍光波長からＤＮＡ断片末端塩基種を
知ることができ、照射部までの泳動時間からＤＮＡ断片
の長さを知ることができる。これらの情報からＤＮＡ塩
基配列を決定する。この場合、４種の末端塩基種を識別
するために複数の蛍光（４つが都合がよい）を波長選別
して検出する必要がある。また、ＤＮＡのゲルによる分
離検出はＤＮＡシーケンシングばかりでなく、遺伝子診
断等にも利用可能であり、その場合には一種の蛍光体を
用いるだけでもよい。
【００１４】図１は、本実施例のキャピラリーアレイ装
置の略図である。種々検体ＤＮＡから作ったシーケンス
解析用ＤＮＡ断片群を検体毎に別々のキャピラリー１の
上部に注入する。注入は、断片群を入れた個々のサンプ
ルボトル中にキャピラリー１の上端を浸し、試料液中に
浸した電極とキャピラリー下端の間に１０ｋＶ程度の電
圧をかけて電気的に行う。検体注入後、キャピラリー上
端をまとめて上部バッファー槽１９のバッファー液中に
入れ、上部バッファー液中に浸した電極１７とキャピラ
リー下部が浸っている下部バッファー槽１８のバッファ
ー液中に浸した電極１７との間に１０〜１５ｋＶの電圧
をかけて泳動する。ゲルキャピラリー１の長さは通常２
０ｃｍ〜４０ｃｍであるが、短いＤＮＡの解析や高分離
能が不要なときは１０ｃｍ〜１５ｃｍでもよい。また、
長いＤＮＡの解析や高分離能が必要なときには５０ｃｍ
〜１００ｃｍの長さのゲルキャピラリーを用いることも
ある。
置の略図である。種々検体ＤＮＡから作ったシーケンス
解析用ＤＮＡ断片群を検体毎に別々のキャピラリー１の
上部に注入する。注入は、断片群を入れた個々のサンプ
ルボトル中にキャピラリー１の上端を浸し、試料液中に
浸した電極とキャピラリー下端の間に１０ｋＶ程度の電
圧をかけて電気的に行う。検体注入後、キャピラリー上
端をまとめて上部バッファー槽１９のバッファー液中に
入れ、上部バッファー液中に浸した電極１７とキャピラ
リー下部が浸っている下部バッファー槽１８のバッファ
ー液中に浸した電極１７との間に１０〜１５ｋＶの電圧
をかけて泳動する。ゲルキャピラリー１の長さは通常２
０ｃｍ〜４０ｃｍであるが、短いＤＮＡの解析や高分離
能が不要なときは１０ｃｍ〜１５ｃｍでもよい。また、
長いＤＮＡの解析や高分離能が必要なときには５０ｃｍ
〜１００ｃｍの長さのゲルキャピラリーを用いることも
ある。
【００１５】ゲルキャピラリー下部をレーザー光源５か
らのレーザー光４で照射して蛍光検出するが、キャピラ
リー管を直接光照射するとレーザー光がキャピラリー管
の表面で散乱したり、屈折したりして、全てのキャピラ
リーを同時に光照射することができない。そこで、ゲル
キャピラリー１の下端を一直線に並べて光学セル２のバ
ッファー液中に浸し、全てのゲルキャピラリー下端から
溶出してくるＤＮＡ断片を同時にレーザー光４で光照射
する。溶出したあとに拡散などでＤＮＡバンド３が広が
るのを防止するため、ゲルキャピラリー１の下部に中空
キャピラリー６を設置し、シース液用バッファー槽７か
ら光学セル２中にバッファー液を流出させ、図１の左下
円内に拡大して図示するように、各泳動路を中心にシー
スフロー（バッファー液流）４０を形成する。なお、個
々のゲルキャピラリー１に中空キャピラリー６を１本ず
つ対応させて設置しなくても、光照射部にフローを作れ
ば実用上は問題がない。
らのレーザー光４で照射して蛍光検出するが、キャピラ
リー管を直接光照射するとレーザー光がキャピラリー管
の表面で散乱したり、屈折したりして、全てのキャピラ
リーを同時に光照射することができない。そこで、ゲル
キャピラリー１の下端を一直線に並べて光学セル２のバ
ッファー液中に浸し、全てのゲルキャピラリー下端から
溶出してくるＤＮＡ断片を同時にレーザー光４で光照射
する。溶出したあとに拡散などでＤＮＡバンド３が広が
るのを防止するため、ゲルキャピラリー１の下部に中空
キャピラリー６を設置し、シース液用バッファー槽７か
ら光学セル２中にバッファー液を流出させ、図１の左下
円内に拡大して図示するように、各泳動路を中心にシー
スフロー（バッファー液流）４０を形成する。なお、個
々のゲルキャピラリー１に中空キャピラリー６を１本ず
つ対応させて設置しなくても、光照射部にフローを作れ
ば実用上は問題がない。
【００１６】本実施例のゲルキャピラリー１には内径
０．１ｍｍの石英管を用いたが、内径０．０５ｍｍ〜
０．３ｍｍなど種々の内径の管を目的に応じて使用する
ことができる。ゲルはポリアクリルアミド（Ｔｏｔａｌ
濃度５％、クロスリンク率３％）であり、その製法は例
えば Analyt.Chem.64,1221-1225(1992) に記載されてい
る。
０．１ｍｍの石英管を用いたが、内径０．０５ｍｍ〜
０．３ｍｍなど種々の内径の管を目的に応じて使用する
ことができる。ゲルはポリアクリルアミド（Ｔｏｔａｌ
濃度５％、クロスリンク率３％）であり、その製法は例
えば Analyt.Chem.64,1221-1225(1992) に記載されてい
る。
【００１７】シース用バッファー液流は５０ｎｌ／秒・
本以上であれば支障なかったが、ＤＮＡバンドの形状や
蛍光強度の流速依存性を調べて光学セルに合わせて最適
化することが望ましい。光学セル２は外部バッファー槽
７と連結されており、外部バッファー槽７の高さを変化
させて流速をコントロールした。光学セル２は側面から
レーザー光４が入射し、下部にはシース用バッファー液
が流出する中空キャピラリー管６が取り付けられてい
る。
本以上であれば支障なかったが、ＤＮＡバンドの形状や
蛍光強度の流速依存性を調べて光学セルに合わせて最適
化することが望ましい。光学セル２は外部バッファー槽
７と連結されており、外部バッファー槽７の高さを変化
させて流速をコントロールした。光学セル２は側面から
レーザー光４が入射し、下部にはシース用バッファー液
が流出する中空キャピラリー管６が取り付けられてい
る。
【００１８】ゲルキャピラリー１はホルダー９と共に光
学セル２の上部にセットされ、キャピラリー下端はレー
ザー光照射部の上方約０．５ｍｍに位置するように調節
されている。ゲル下端からレーザー光４の光路すなわち
光照射部までの距離は２ｍｍ以下がよい。この距離が長
すぎると、泳動路間で混合が起こるなどの問題が生じる
ことがある。
学セル２の上部にセットされ、キャピラリー下端はレー
ザー光照射部の上方約０．５ｍｍに位置するように調節
されている。ゲル下端からレーザー光４の光路すなわち
光照射部までの距離は２ｍｍ以下がよい。この距離が長
すぎると、泳動路間で混合が起こるなどの問題が生じる
ことがある。
【００１９】キャピラリーとレーザー光路が形成する平
面に直角方向で照射位置を含む線上に、集光レンズある
いは集光レンズ付光ファイバー１１が光ファイバーアレ
イホルダー１０によって各泳動路毎に取付けられてい
る。泳動路から光ファイバー１１の入射端までの距離は
２〜３ｍｍとし、隣接するキャピラリーの間隔は０．３
５ｍｍ〜２ｍｍとして、各光ファイバー１１が隣接する
泳動路からの蛍光を受光することがないようにした。
面に直角方向で照射位置を含む線上に、集光レンズある
いは集光レンズ付光ファイバー１１が光ファイバーアレ
イホルダー１０によって各泳動路毎に取付けられてい
る。泳動路から光ファイバー１１の入射端までの距離は
２〜３ｍｍとし、隣接するキャピラリーの間隔は０．３
５ｍｍ〜２ｍｍとして、各光ファイバー１１が隣接する
泳動路からの蛍光を受光することがないようにした。
【００２０】本実施例では４本のファイバーを１組にし
て、各泳動路ごとに設けた。４本の光ファイバーは、そ
れぞれ異なる透過波長帯域を有する光学フィルター１２
を通してラインセンサ１３あるいはエリアセンサの各受
光素子に光学的に結合される。これには受光素子と光フ
ァイバーを１：１で結合させた光ファイバー付ＣＣＤを
用いるか、顕微鏡下で位置合わせをしながら光ファイバ
ーを接着剤で固定する。あるいは、治具を用いて予め光
ファイバーアレイの先端を合わせておき、それを接着剤
でラインセンサ又はエリアセンサに固定してもよい。
て、各泳動路ごとに設けた。４本の光ファイバーは、そ
れぞれ異なる透過波長帯域を有する光学フィルター１２
を通してラインセンサ１３あるいはエリアセンサの各受
光素子に光学的に結合される。これには受光素子と光フ
ァイバーを１：１で結合させた光ファイバー付ＣＣＤを
用いるか、顕微鏡下で位置合わせをしながら光ファイバ
ーを接着剤で固定する。あるいは、治具を用いて予め光
ファイバーアレイの先端を合わせておき、それを接着剤
でラインセンサ又はエリアセンサに固定してもよい。
【００２１】蛍光体としては、例えばＡＢＩ社（Applie
d BioSystems Inc. ）から販売されているＦＡＭ（発光
波長５１９ｎｍ），ＪＯＥ（発光波長５４８ｎｍ），Ｔ
ＡＭＲＡ（発光波長５７８ｎｍ），ＲＯＸ（発光波長６
０５ｎｍ）等を用い、励起用レーザー光源５としてはＡ
ｒ+ レーザー（波長４８８ｎｍ）又はＹＡＧレーザー
（５３２ｎｍ）を用いる。光学フィルターとしては、各
蛍光体の発光波長に中心を有する透過波長帯域幅約２０
ｎｍの４枚のバンドパスフィルターを用いる。
d BioSystems Inc. ）から販売されているＦＡＭ（発光
波長５１９ｎｍ），ＪＯＥ（発光波長５４８ｎｍ），Ｔ
ＡＭＲＡ（発光波長５７８ｎｍ），ＲＯＸ（発光波長６
０５ｎｍ）等を用い、励起用レーザー光源５としてはＡ
ｒ+ レーザー（波長４８８ｎｍ）又はＹＡＧレーザー
（５３２ｎｍ）を用いる。光学フィルターとしては、各
蛍光体の発光波長に中心を有する透過波長帯域幅約２０
ｎｍの４枚のバンドパスフィルターを用いる。
【００２２】キャピラリーの本数が１００本程度であれ
ば１個のラインセンサを４つに区分けして４色分離デー
タを取ることができる。キャピラリーの本数が多い場合
や、太い光ファイバーを用いて１本の光ファイバーから
の光を数個の受光素子で検出しようとするときには、エ
リアセンサを用いたり、各色ごとの４つのラインセンサ
を用いると好都合である。図１は、各色ごとの光学フィ
ルター１２と４つのラインセンサ１３を組み合わせて用
いる場合を示す。
ば１個のラインセンサを４つに区分けして４色分離デー
タを取ることができる。キャピラリーの本数が多い場合
や、太い光ファイバーを用いて１本の光ファイバーから
の光を数個の受光素子で検出しようとするときには、エ
リアセンサを用いたり、各色ごとの４つのラインセンサ
を用いると好都合である。図１は、各色ごとの光学フィ
ルター１２と４つのラインセンサ１３を組み合わせて用
いる場合を示す。
【００２３】ラインセンサ又はエリアセンサ等の光検出
器はドライバ１４によって制御され、検出信号はデータ
処理装置１５で処理されて蛍光体の種類が識別されると
ともに蛍光強度の時間変化が検出され、ＤＮＡ配列が決
定される。データ出力装置１５の出力は、ＣＲＴ、レコ
ーダ、プロッタ等の出力装置１６に出力される。受光部
と光検出器とを光ファイバーで結合するにはいくつかの
方法がある。図２に、その例を示す。
器はドライバ１４によって制御され、検出信号はデータ
処理装置１５で処理されて蛍光体の種類が識別されると
ともに蛍光強度の時間変化が検出され、ＤＮＡ配列が決
定される。データ出力装置１５の出力は、ＣＲＴ、レコ
ーダ、プロッタ等の出力装置１６に出力される。受光部
と光検出器とを光ファイバーで結合するにはいくつかの
方法がある。図２に、その例を示す。
【００２４】図２（ａ）は、発光点３１からの蛍光をレ
ンズ８で集光して平行光とし、端面にそれぞれ光透過帯
域の異なる光学フィルター３２を具備した４本の光ファ
イバー１１を結合させた例である。光学フィルター３２
は、光ファイバー１１の入射端に誘電体被膜等を蒸着し
て形成する。光検出器に到る光ファイバー１１は、ライ
ンセンサー等を構成する受光素子の寸法に合わせるた
め、先端を必要に応じて細く絞って用いるか、両端面の
面積の異なる結合用ファイバーを用いる。
ンズ８で集光して平行光とし、端面にそれぞれ光透過帯
域の異なる光学フィルター３２を具備した４本の光ファ
イバー１１を結合させた例である。光学フィルター３２
は、光ファイバー１１の入射端に誘電体被膜等を蒸着し
て形成する。光検出器に到る光ファイバー１１は、ライ
ンセンサー等を構成する受光素子の寸法に合わせるた
め、先端を必要に応じて細く絞って用いるか、両端面の
面積の異なる結合用ファイバーを用いる。
【００２５】図２（ｂ）では、発光点３１からの蛍光を
レンズ８で集光して１本の光ファイバー１１に通す。各
キャピラリーからの蛍光を伝達する光ファイバーをライ
ン状に束ね、細くしぼった光ファイバー端から出射する
光線をレンズ２０でエリアセンサ１３上に結像するが、
このとき像分割プリズムと色フィルターを組み合わせた
４色フィルター付像分割プリズム２１及び結像レンズ２
０を用いて波長選別検出を行う。
レンズ８で集光して１本の光ファイバー１１に通す。各
キャピラリーからの蛍光を伝達する光ファイバーをライ
ン状に束ね、細くしぼった光ファイバー端から出射する
光線をレンズ２０でエリアセンサ１３上に結像するが、
このとき像分割プリズムと色フィルターを組み合わせた
４色フィルター付像分割プリズム２１及び結像レンズ２
０を用いて波長選別検出を行う。
【００２６】図２（ｃ）は、４本の光ファイバー１１を
そのままラインセンサ等の受光素子へ導く方式である
が、途中にレンズ２０及びフィルター２２を介在させ、
再び光ファイバー２３を通してラインセンサ等の受光素
子に接続する。なお、光ファイバーの本数は４本に限ら
ず、目的に合わせて２本、６本あるいは８本等とするこ
とができる。
そのままラインセンサ等の受光素子へ導く方式である
が、途中にレンズ２０及びフィルター２２を介在させ、
再び光ファイバー２３を通してラインセンサ等の受光素
子に接続する。なお、光ファイバーの本数は４本に限ら
ず、目的に合わせて２本、６本あるいは８本等とするこ
とができる。
【００２７】〔実施例２〕前記実施例は１個の光学セル
を用いたが、光学セルの数は１個とは限らない。レーザ
ー光を分割したり、複数の光学セルを直列につなげるな
どして多くのキャピラリーからの信号を同時に検出する
実施例を図３に示す。図３には図示を省略したが、図１
と同様に、ゲルキャピラリー１の上端は上部バッファー
槽に浸漬され、個々のゲルキャピラリー１に対応する中
空キャピラリー６の下端は下部バッファー槽に浸漬さ
れ、ゲルキャピラリーの両端には泳動電圧が印加されて
いる。また、光学セル２にはシース液用バッファー槽が
接続され、各泳動路を中心にシースフローが形成されて
いる。
を用いたが、光学セルの数は１個とは限らない。レーザ
ー光を分割したり、複数の光学セルを直列につなげるな
どして多くのキャピラリーからの信号を同時に検出する
実施例を図３に示す。図３には図示を省略したが、図１
と同様に、ゲルキャピラリー１の上端は上部バッファー
槽に浸漬され、個々のゲルキャピラリー１に対応する中
空キャピラリー６の下端は下部バッファー槽に浸漬さ
れ、ゲルキャピラリーの両端には泳動電圧が印加されて
いる。また、光学セル２にはシース液用バッファー槽が
接続され、各泳動路を中心にシースフローが形成されて
いる。
【００２８】一括して扱うキャピラリー１の数はＤＮＡ
試料調整に用いるタイタープレートの穴数と同じ９６
（１２×８）とするが、タイタープレート上の１ライン
の２倍である２４の倍数とするのが試料調整ロボット等
とのマッチングもよく操作上都合がよい。そこで９６本
のキャピラリーを束ねたアレイを一単位として光学セル
を作り、必要に応じて光学セル２の数を増やすようにし
た。
試料調整に用いるタイタープレートの穴数と同じ９６
（１２×８）とするが、タイタープレート上の１ライン
の２倍である２４の倍数とするのが試料調整ロボット等
とのマッチングもよく操作上都合がよい。そこで９６本
のキャピラリーを束ねたアレイを一単位として光学セル
を作り、必要に応じて光学セル２の数を増やすようにし
た。
【００２９】複数の光学セル２はタンデムに並べ、隣接
する光学セルのレーザー光照射窓２４を通ってきたレー
ザー光によって重ねてレーザー光照射しても、レーザー
光を分割して並列して照射してもよい。図３の例では、
レーザー光源２７からのレーザー光をハーフミラー２５
で２分割し、ハーフミラーを透過したレーザー光をミラ
ー２６によって方向を変えるとともに、各レーザー光の
光路に複数の光学セル２をタンデムに並べることによっ
て、スループットの大幅な向上を実現している。各セル
からの光ファイバーはまとめてラインセンサーやエリア
センサー等の光検出器１３に結合される。
する光学セルのレーザー光照射窓２４を通ってきたレー
ザー光によって重ねてレーザー光照射しても、レーザー
光を分割して並列して照射してもよい。図３の例では、
レーザー光源２７からのレーザー光をハーフミラー２５
で２分割し、ハーフミラーを透過したレーザー光をミラ
ー２６によって方向を変えるとともに、各レーザー光の
光路に複数の光学セル２をタンデムに並べることによっ
て、スループットの大幅な向上を実現している。各セル
からの光ファイバーはまとめてラインセンサーやエリア
センサー等の光検出器１３に結合される。
【００３０】〔実施例３〕前記した２つの実施例はキャ
ピラリー管を束ねて用いたが、平板中に設けられた溝を
利用したキャピラリーゲルに本発明を適用することもで
きる。図４は、スペーサーあるいは板に掘られた溝を利
用して二つのガラス平板２８間に多数の線状ゲル２９を
形成して泳動路として用いた例である。各泳動路はスペ
ーサー（テフロン等のプラスチックシートでできてい
る）やガラス（溝を掘った場合）で区画されている。レ
ーザー光をガラスの隙間に沿って入射させて全ての泳動
路を同時に照射することはできないので、ガラス端部か
らバッファー槽兼シースフロー用光学セル３０中のバッ
ファー液中に蛍光標識付ＤＮＡ断片を溶出させ、レーザ
ー光４で全ての泳動路から出てくるＤＮＡ断片を同時に
照射する。前述のキャピラリーアレイの場合と同様にキ
ャピラリーゲル端部近傍にバッファー液流を作り、ＤＮ
Ａバンドの拡散を防止する。泳動板２８は垂直におかれ
ているが水平におくこともできる。ゲルから抜きでたＤ
ＮＡ断片は下方に泳動する。バッファー液はガラス板２
８と光学セル３０の内壁との隙間から下方に流れる。光
ファイバー１１は光照射領域に沿って設置されており、
各泳動路から発せられた蛍光はレンズ８で集光されて対
応する光ファイバーに入射する。以下の動作は前述の実
施例１、２と同じである。
ピラリー管を束ねて用いたが、平板中に設けられた溝を
利用したキャピラリーゲルに本発明を適用することもで
きる。図４は、スペーサーあるいは板に掘られた溝を利
用して二つのガラス平板２８間に多数の線状ゲル２９を
形成して泳動路として用いた例である。各泳動路はスペ
ーサー（テフロン等のプラスチックシートでできてい
る）やガラス（溝を掘った場合）で区画されている。レ
ーザー光をガラスの隙間に沿って入射させて全ての泳動
路を同時に照射することはできないので、ガラス端部か
らバッファー槽兼シースフロー用光学セル３０中のバッ
ファー液中に蛍光標識付ＤＮＡ断片を溶出させ、レーザ
ー光４で全ての泳動路から出てくるＤＮＡ断片を同時に
照射する。前述のキャピラリーアレイの場合と同様にキ
ャピラリーゲル端部近傍にバッファー液流を作り、ＤＮ
Ａバンドの拡散を防止する。泳動板２８は垂直におかれ
ているが水平におくこともできる。ゲルから抜きでたＤ
ＮＡ断片は下方に泳動する。バッファー液はガラス板２
８と光学セル３０の内壁との隙間から下方に流れる。光
ファイバー１１は光照射領域に沿って設置されており、
各泳動路から発せられた蛍光はレンズ８で集光されて対
応する光ファイバーに入射する。以下の動作は前述の実
施例１、２と同じである。
【００３１】前記実施例では蛍光は光学セルの片側だけ
から受光したが、反対側にミラー等を配置することによ
って集光効率を向上することもできる。また、蛍光の他
に化学発光を利用してＤＮＡバンドを検出することもで
きる。その場合には、シース液中に反応物を入れてお
き、ゲルから溶出したＤＮＡ断片の標識化合物がシース
液中の反応物と反応するとき発せられる化学発光を検出
する。
から受光したが、反対側にミラー等を配置することによ
って集光効率を向上することもできる。また、蛍光の他
に化学発光を利用してＤＮＡバンドを検出することもで
きる。その場合には、シース液中に反応物を入れてお
き、ゲルから溶出したＤＮＡ断片の標識化合物がシース
液中の反応物と反応するとき発せられる化学発光を検出
する。
【００３２】
【発明の効果】以上述べたように本発明によれば、広い
領域に分散した光照射部を持つ電気泳動システムでも１
個又は数個のラインセンサあるいはエリアセンサを用い
て光検出できるので、泳動路が多く高スループットなシ
ステムに最適な計測系を提供することができる。また、
ラインセンサやエリアセンサは光電子増信管を多数並べ
るのに比べるとコンパクトであって価格も安価であり、
安価なシステムを作る上で有効である。更にキャピラリ
ーアレイの追加等も自由に行なえ、使いやすいシステム
を提供することができる。
領域に分散した光照射部を持つ電気泳動システムでも１
個又は数個のラインセンサあるいはエリアセンサを用い
て光検出できるので、泳動路が多く高スループットなシ
ステムに最適な計測系を提供することができる。また、
ラインセンサやエリアセンサは光電子増信管を多数並べ
るのに比べるとコンパクトであって価格も安価であり、
安価なシステムを作る上で有効である。更にキャピラリ
ーアレイの追加等も自由に行なえ、使いやすいシステム
を提供することができる。
【図１】本発明による電気泳動装置の実施例の一部断面
概念図。
概念図。
【図２】光ファイバー集光・波長選別方式の説明図。
【図３】複数光学セルを用いたシステムの概念図。
【図４】本発明による電気泳動装置の他の実施例の一部
断面概念図。
断面概念図。
１…ゲルキャピラリー、２…光学セル、３…ＤＮＡバン
ド、４…照射レーザー光、５…レーザー光源、６…中空
キャピラリー、７…シース液用バッファー槽、８…レン
ズ、９…ゲルキャピラリーホルダー、１０…光ファイバ
ーアレイホルダー、１１…光ファイバー、１２…光学フ
ィルター、１３…光ラインセンサ（あるいはエリアセン
サ）、１４…ドライバー、１５…データ処理装置、１６
…出力装置、１７…電気泳動用電極、１８…下部バッフ
ァー槽、１９…上部バッファー槽、２０…レンズ、２１
…４色フィルター付像分割プリズム、２２…光学フィル
ター、２３…光ファイバー、２４…レーザー光照射窓、
２５…ハーフミラー、２６…ミラー、２７…レーザー光
源、２８…泳動ゲル保持板、２９…線状ゲル、３０…バ
ッファー槽兼シースフロー用光学セル、３１…発光点、
３２…色分離フィルター、４０…シースフロー
ド、４…照射レーザー光、５…レーザー光源、６…中空
キャピラリー、７…シース液用バッファー槽、８…レン
ズ、９…ゲルキャピラリーホルダー、１０…光ファイバ
ーアレイホルダー、１１…光ファイバー、１２…光学フ
ィルター、１３…光ラインセンサ（あるいはエリアセン
サ）、１４…ドライバー、１５…データ処理装置、１６
…出力装置、１７…電気泳動用電極、１８…下部バッフ
ァー槽、１９…上部バッファー槽、２０…レンズ、２１
…４色フィルター付像分割プリズム、２２…光学フィル
ター、２３…光ファイバー、２４…レーザー光照射窓、
２５…ハーフミラー、２６…ミラー、２７…レーザー光
源、２８…泳動ゲル保持板、２９…線状ゲル、３０…バ
ッファー槽兼シースフロー用光学セル、３１…発光点、
３２…色分離フィルター、４０…シースフロー
Claims (5)
- 【請求項１】 一直線に沿って端部が整列された複数の
分離したゲル分離部及びそれに続く泳動路と、光源と、
該光源からの光線を全ての泳動路と交差するように前記
直線に沿って通過させる手段と、前記光線と各泳動路の
交点に各々光軸を合わせて配置した泳動路の数と同数の
受光用光ファイバーと、前記受光用光ファイバーの他端
に結合されたラインセンサ又はエリアセンサとを含むこ
とを特徴とする電気泳動装置。 - 【請求項２】 ゲル分離部がゲルキャピラリーから成る
ことを特徴とする請求項１記載の電気泳動装置。 - 【請求項３】 ゲル分離部が２枚の透明基板の間に分離
して形成されたゲル泳動路から成ることを特徴とする請
求項１記載の電気泳動装置。 - 【請求項４】 受光用光ファイバーは蛍光を受光するこ
とを特徴とする請求項１、２又は３記載の電気泳動装
置。 - 【請求項５】 受光用光ファイバーはラインセンサ又は
エリアセンサの１個又は数個のフォトセルに光学的に結
合されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか
１項記載の電気泳動装置。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6002804A JPH07209251A (ja) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | 電気泳動装置 |
| DE1995100638 DE19500638A1 (de) | 1994-01-14 | 1995-01-11 | Elektrophoresegerät |
| US08/372,136 US5516409A (en) | 1991-02-28 | 1995-01-13 | DNA detector and DNA detection method |
| CNB951011944A CN1318847C (zh) | 1994-01-14 | 1995-01-13 | 电泳设备 |
| US08/645,706 US5667656A (en) | 1991-02-28 | 1996-05-14 | DNA detector and DNA detection method |
| US08/931,276 US5964998A (en) | 1991-02-28 | 1997-09-16 | DNA detector and DNA detection method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6002804A JPH07209251A (ja) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | 電気泳動装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07209251A true JPH07209251A (ja) | 1995-08-11 |
Family
ID=11539574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6002804A Pending JPH07209251A (ja) | 1991-02-28 | 1994-01-14 | 電気泳動装置 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07209251A (ja) |
| CN (1) | CN1318847C (ja) |
| DE (1) | DE19500638A1 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997021259A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Hitachi Metals, Ltd. | Laser resonator, laser device, device applying laser, and method for oscillation of laser beam |
| JP2008249663A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Kyushu Institute Of Technology | 蛍光測定装置 |
| WO2016157676A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | 日本電気株式会社 | 分光測定装置、及び分光測定方法 |
| JP2019074536A (ja) * | 2015-02-03 | 2019-05-16 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 多色検出装置 |
| US10753873B2 (en) | 2015-02-03 | 2020-08-25 | Hitachi High-Tech Corporation | Multicolor detection device |
| JP2023502926A (ja) * | 2019-11-14 | 2023-01-26 | ディーエイチ テクノロジーズ デベロップメント プライベート リミテッド | キャピラリ電気泳動のためのデュアルモード走査光学システム |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3563140B2 (ja) * | 1995-01-19 | 2004-09-08 | 株式会社日立製作所 | キャピラリーアレイ電気泳動装置 |
| DE19948391A1 (de) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Europ Lab Molekularbiolog | Elektrophorese-Einrichtung zum Analysieren von markierten Molekülen, insbesondere biologischen Molekülen |
| GB0219248D0 (en) * | 2002-08-17 | 2002-09-25 | Univ York | OPtical assembly and method for detection of light transmission |
| CA2641271A1 (en) | 2006-02-03 | 2008-03-13 | Microchip Biotechnologies, Inc. | Microfluidic devices |
| EP2438016B1 (en) | 2009-06-05 | 2021-06-02 | IntegenX Inc. | Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system |
| US8512538B2 (en) * | 2010-05-28 | 2013-08-20 | Integenx Inc. | Capillary electrophoresis device |
| US9121058B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-09-01 | Integenx Inc. | Linear valve arrays |
| EP2742347B1 (en) * | 2011-08-12 | 2020-03-04 | Life Technologies Corporation | Apparatuses, methods, computer program products, and kits for hi-throughput glycan analysis |
| US10865440B2 (en) | 2011-10-21 | 2020-12-15 | IntegenX, Inc. | Sample preparation, processing and analysis systems |
| US20150136604A1 (en) | 2011-10-21 | 2015-05-21 | Integenx Inc. | Sample preparation, processing and analysis systems |
| CN105873681B (zh) | 2013-11-18 | 2019-10-11 | 尹特根埃克斯有限公司 | 用于样本分析的卡盒和仪器 |
| WO2015179098A1 (en) | 2014-05-21 | 2015-11-26 | Integenx Inc. | Fluidic cartridge with valve mechanism |
| CN113092563B (zh) | 2014-10-22 | 2024-06-07 | 尹特根埃克斯有限公司 | 用于样品制备、处理和分析的系统和方法 |
| US10359397B2 (en) * | 2014-12-16 | 2019-07-23 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Horizontal electrophoresis separation device without seal and method of extracting gel without opening cassette |
| WO2018150559A1 (ja) * | 2017-02-20 | 2018-08-23 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 分析システム及び分析方法 |
| CN115747035B (zh) | 2023-01-05 | 2023-05-09 | 苏州和迈精密仪器有限公司 | 一种基于离散三维荧光技术的连续扫描监测分析系统 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870004A (en) * | 1984-06-08 | 1989-09-26 | Autoseq, Inc. | Apparatus and method of analyzing nucleic acid molecules |
| US5194915A (en) * | 1990-09-20 | 1993-03-16 | Millipore Corporation | Photometric apparatus and process |
-
1994
- 1994-01-14 JP JP6002804A patent/JPH07209251A/ja active Pending
-
1995
- 1995-01-11 DE DE1995100638 patent/DE19500638A1/de not_active Withdrawn
- 1995-01-13 CN CNB951011944A patent/CN1318847C/zh not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997021259A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Hitachi Metals, Ltd. | Laser resonator, laser device, device applying laser, and method for oscillation of laser beam |
| JP2008249663A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Kyushu Institute Of Technology | 蛍光測定装置 |
| JP2019074536A (ja) * | 2015-02-03 | 2019-05-16 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 多色検出装置 |
| US10753873B2 (en) | 2015-02-03 | 2020-08-25 | Hitachi High-Tech Corporation | Multicolor detection device |
| WO2016157676A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | 日本電気株式会社 | 分光測定装置、及び分光測定方法 |
| JPWO2016157676A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2018-01-25 | 日本電気株式会社 | 分光測定装置、及び分光測定方法 |
| JP2023502926A (ja) * | 2019-11-14 | 2023-01-26 | ディーエイチ テクノロジーズ デベロップメント プライベート リミテッド | キャピラリ電気泳動のためのデュアルモード走査光学システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1109597A (zh) | 1995-10-04 |
| CN1318847C (zh) | 2007-05-30 |
| DE19500638A1 (de) | 1995-07-20 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040203 |