JPH0720989B2 - 大環状キレート化合物の抱合体と診断的テスト方法 - Google Patents
大環状キレート化合物の抱合体と診断的テスト方法Info
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- JPH0720989B2 JPH0720989B2 JP1507105A JP50710589A JPH0720989B2 JP H0720989 B2 JPH0720989 B2 JP H0720989B2 JP 1507105 A JP1507105 A JP 1507105A JP 50710589 A JP50710589 A JP 50710589A JP H0720989 B2 JPH0720989 B2 JP H0720989B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は大環状キレート化合物の抱合体と診断的テスト
方法に関する。より特別には本発明は２位置−置換され
た1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸のキレート抱合体及びリガンド−ハプテ
ン抱合体及びそれを利用した診断的テスト方法に関す
る。
方法に関する。より特別には本発明は２位置−置換され
た1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸のキレート抱合体及びリガンド−ハプテ
ン抱合体及びそれを利用した診断的テスト方法に関す
る。
背景技術の説明 巨大環状化合物は治療用、診断用又はその他に用いる多
くの金属イオンに対するキレート化剤としての有用性に
ついてこれまで研究されている。キレート剤として特に
有用な巨大環状化合物の一つは1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン−N,N,N,N−テトラ酢酸（DOTA）である。D
OTA化合物は種々の生体分子と結合させてそのキレート
された金属イオンを生体内の特定の部位へ送り届ける送
達系を形成させることが行われている。
くの金属イオンに対するキレート化剤としての有用性に
ついてこれまで研究されている。キレート剤として特に
有用な巨大環状化合物の一つは1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン−N,N,N,N−テトラ酢酸（DOTA）である。D
OTA化合物は種々の生体分子と結合させてそのキレート
された金属イオンを生体内の特定の部位へ送り届ける送
達系を形成させることが行われている。
Meares等に与えられた米国特許第4,678,667号は巨大環
状の２官能性キレート剤を開示している。この文献のキ
レート剤はCu（II）キレート化合物であるDOTA化合物を
包含することができる。このキレート剤の有用性は銅イ
オンの作用に限定されている。この文献に開示されてい
る物質の合成は低くて常には再現しえない結果を与え
る。
状の２官能性キレート剤を開示している。この文献のキ
レート剤はCu（II）キレート化合物であるDOTA化合物を
包含することができる。このキレート剤の有用性は銅イ
オンの作用に限定されている。この文献に開示されてい
る物質の合成は低くて常には再現しえない結果を与え
る。
Meares等のより古い米国特許第4,622,422号は銅以外
の、例えばインジウムのような金属を結合するのに有用
な非環状のリガンドのエチレンジアミン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸（EDTA）の２官能性キレート剤を開示し
ている。これらの化合物は腫瘍を映像化するのに有用で
ある。
の、例えばインジウムのような金属を結合するのに有用
な非環状のリガンドのエチレンジアミン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸（EDTA）の２官能性キレート剤を開示し
ている。これらの化合物は腫瘍を映像化するのに有用で
ある。
Warshawsky等に与えられた米国特許第4,652,519号は種
々の２官能性キレート剤及びそれらの製造方法を開示し
ている。この特許に開示されている化合物はEDTAの類自
体である。これらの化合物は種々の金属イオンをキレー
ト化するのに用いられ、そして種々のハプテンと結合さ
せて生体内での特異的部位選択を提供する。この特許の
化合物は上記Meares等の特許に開示されているようなED
TA化合物に対する改善された代替物を提供するために提
案された。
々の２官能性キレート剤及びそれらの製造方法を開示し
ている。この特許に開示されている化合物はEDTAの類自
体である。これらの化合物は種々の金属イオンをキレー
ト化するのに用いられ、そして種々のハプテンと結合さ
せて生体内での特異的部位選択を提供する。この特許の
化合物は上記Meares等の特許に開示されているようなED
TA化合物に対する改善された代替物を提供するために提
案された。
Gansow等に与えられた米国特許第4,454,106号及び同第
4,472,509号はそれぞれ金属キレート抱合モノクローナ
ル抗体の利用とそれら特別な金属キレート抱合モノクロ
ーナル抗体とを開示している。これらの文献は細胞性疾
患を処置するための種々の化合物及び方法を提供する。
標的細胞に対して特異的な放射性金属キレート抱合モノ
クローナル抗体がα線、β線又はオージェ電子放出性金
属イオンを送達するのに使用される。これらの文献はDO
TA化合物に関係しない。
4,472,509号はそれぞれ金属キレート抱合モノクローナ
ル抗体の利用とそれら特別な金属キレート抱合モノクロ
ーナル抗体とを開示している。これらの文献は細胞性疾
患を処置するための種々の化合物及び方法を提供する。
標的細胞に対して特異的な放射性金属キレート抱合モノ
クローナル抗体がα線、β線又はオージェ電子放出性金
属イオンを送達するのに使用される。これらの文献はDO
TA化合物に関係しない。
治療目的、診断目的又はその他の用途のためにリガンド
抱合体に金属イオンをキレートさせることの価値は営利
的に重要である。この営利的重要性は多くの金属イオン
がそのような種々の用途に対する所望の特性を有すると
いうことによってもたらされるけれども、しかしながら
それら金属イオンについての種々の送達系は標的細胞に
対する特異性に欠けるか、又は金属イオンを適切に結合
しない。特別な金属イオンの有用性の例は下記の通りで
ある。
抱合体に金属イオンをキレートさせることの価値は営利
的に重要である。この営利的重要性は多くの金属イオン
がそのような種々の用途に対する所望の特性を有すると
いうことによってもたらされるけれども、しかしながら
それら金属イオンについての種々の送達系は標的細胞に
対する特異性に欠けるか、又は金属イオンを適切に結合
しない。特別な金属イオンの有用性の例は下記の通りで
ある。
癌治療における放射性核種物質の有用性はKozak等の雑
誌“Trends in Biotechnology"4（10）:259−264（198
5）の「放射性核種抱合モノクローナル抗体：有機化学
及び原子核化学における免疫学の総合」に開示されてい
る。この文献はα放射線又はβ放射線を照射するために
抗体抱合体を使用することを開示している。更に放射線
核種治療におけるBi212からのα放射線の価値が下記の
２つの文献、すなわち、Lozak等の雑誌“Proc.Nat1.Aca
d.Sci.U.S.A.",83:474−478（1986）の「Bi212で標識し
たanti−Tacモノクローナル抗体：放射線免疫治療のた
めのモダリティーとしてのα粒子放出性の放射性核種」
及びGansow等の雑誌“Am.Chem.Soc.Symposium",15:215
−227（1984）の「放射線治療に使用するための、化学
的に改質されたモノクローナル抗体にキレートした、ジ
ェネレータで作られたBi212」において論じられてい
る。
誌“Trends in Biotechnology"4（10）:259−264（198
5）の「放射性核種抱合モノクローナル抗体：有機化学
及び原子核化学における免疫学の総合」に開示されてい
る。この文献はα放射線又はβ放射線を照射するために
抗体抱合体を使用することを開示している。更に放射線
核種治療におけるBi212からのα放射線の価値が下記の
２つの文献、すなわち、Lozak等の雑誌“Proc.Nat1.Aca
d.Sci.U.S.A.",83:474−478（1986）の「Bi212で標識し
たanti−Tacモノクローナル抗体：放射線免疫治療のた
めのモダリティーとしてのα粒子放出性の放射性核種」
及びGansow等の雑誌“Am.Chem.Soc.Symposium",15:215
−227（1984）の「放射線治療に使用するための、化学
的に改質されたモノクローナル抗体にキレートした、ジ
ェネレータで作られたBi212」において論じられてい
る。
キレートされた種々のイオンの他の用途の例は下記の文
献に開示されている： Magerstadt等：雑誌“Magnetic Resonance in Medicin
e",3:808812（1986）；「Gd（DPTA）:NMR映像法又は分
光法のためのT1,2緩和剤としてのGd（DPTA）の代替物」
（これはNMR映像法のための緩和剤としてのガドリニウ
ムの有用性を開示している）。Spirlet等：雑誌“Inorg
anic Chemistry",23（25）:4278−4283（1984）：「1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−テ
トラ酢酸とのテルビウム（III）錯化合物の構造的特徴
付け；ランタニド類イオン及びその14員の巨大環状化合
物の形成」（これはランタニドキレートの有用性を開示
している）。
献に開示されている： Magerstadt等：雑誌“Magnetic Resonance in Medicin
e",3:808812（1986）；「Gd（DPTA）:NMR映像法又は分
光法のためのT1,2緩和剤としてのGd（DPTA）の代替物」
（これはNMR映像法のための緩和剤としてのガドリニウ
ムの有用性を開示している）。Spirlet等：雑誌“Inorg
anic Chemistry",23（25）:4278−4283（1984）：「1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−テ
トラ酢酸とのテルビウム（III）錯化合物の構造的特徴
付け；ランタニド類イオン及びその14員の巨大環状化合
物の形成」（これはランタニドキレートの有用性を開示
している）。
多数の金属イオンに対して所望のキレート化特性を有
し、かつ高収率で高率的に作ることのできるDOTAキレー
ト剤は工業において存在していない。
し、かつ高収率で高率的に作ることのできるDOTAキレー
ト剤は工業において存在していない。
発明の要約 本発明は、一般式（II） を有し、この式において、 R1ないしR4は−CH2COOHを表わし、 ｎは１ないし５の整数であり、 Ｘ′は、 を表すが、但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素
類、及び蛋白質類の群から選ばれるハプテンである、リ
ガンド−ハプテン抱合体を提供する。
類、及び蛋白質類の群から選ばれるハプテンである、リ
ガンド−ハプテン抱合体を提供する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ） を有し、この式において R1ないしR4は−CH2COOHを表わし、 ｎは１ないし５の整数であり、 Ｘ′は−NH−Ｑ、−NHCS−Ｑ−、−NHCOCH2−Ｑ、−OCH
2COOQ、 （但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素類、及び蛋
白質類の群から選ばれるハプテンである）よりなる群か
ら選ばれるものであり、 Ｍは、Bi、Pb、Ｙ、Cd、Hg、Al、Th、Sr及びランタニド
類の元素の群から選ばれる金属イオンである、キレート
抱合体を提供する。
2COOQ、 （但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素類、及び蛋
白質類の群から選ばれるハプテンである）よりなる群か
ら選ばれるものであり、 Ｍは、Bi、Pb、Ｙ、Cd、Hg、Al、Th、Sr及びランタニド
類の元素の群から選ばれる金属イオンである、キレート
抱合体を提供する。
本発明は、また、診断的テストのためにこれらの化合物
を使用する方法を包含する。
を使用する方法を包含する。
図面の簡単な説明 第1A図および第1B図は本発明の好ましい具体例のものを
作り出すための化学的過程を説明する。
作り出すための化学的過程を説明する。
第２図から第９図は、ここで538−Ａと呼ぶ化合物のNMR
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ａは、鉛パラニトロベンジルDOTAであり、一般式
（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが鉛
（Pb）であるものである。
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ａは、鉛パラニトロベンジルDOTAであり、一般式
（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが鉛
（Pb）であるものである。
第10図から第14図は、ここで538−Ｂと呼ぶ化合物のNMR
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ｂは、ビスマスパラニトロベンジルDOTAであり、一般
式（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが
ビスマス（Bi）であるものである。
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ｂは、ビスマスパラニトロベンジルDOTAであり、一般
式（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが
ビスマス（Bi）であるものである。
発明の詳細な説明 本発明の抱合体の形成に用いる化合物は上にあげた一般
式（Ｉ）で示される置換されたDOTA又は第1B図の化合物
10により示される置換されたDOTAである。化合物10は次
に他の種々の置換されたDOTA化合物に変えることができ
るけれども、化合物10はこれら他の化合物の親化合物で
ある。この一般式は窒素原子がその１、４、７及び10位
置に存在する12員の環式テトラアザ巨大環状化合物であ
る。窒素原子のそれぞれは１個のエチレン基によって
「リブ連結」されている。
式（Ｉ）で示される置換されたDOTA又は第1B図の化合物
10により示される置換されたDOTAである。化合物10は次
に他の種々の置換されたDOTA化合物に変えることができ
るけれども、化合物10はこれら他の化合物の親化合物で
ある。この一般式は窒素原子がその１、４、７及び10位
置に存在する12員の環式テトラアザ巨大環状化合物であ
る。窒素原子のそれぞれは１個のエチレン基によって
「リブ連結」されている。
第1B図の化合物10で表わされる置換されたDOTAリガンド
は種々の金属を錯化する。種々の金属錯化合物がこのDO
TAをそのキレート化されるべき金属の含まれた適当な金
属塩とともに溶液にすることによって形成される。金属
塩はその金属の加水分解を防ぐように選ぶ必要がある。
水性媒体中の反応条件もその金属が加水分解しないよう
に選ばなければならない。例えば硝酸鉛錯化合物、沃化
ビスマス錯化合物又はイットリウム酢酸塩がそれぞれ
鉛、ビスマス、又はイットリウムとの金属キレートを形
成するために使用することができる。適当な塩類の一般
的な例はpH4又はそれ以下において加水分解しないいず
れの２価金属の錯化合物又はいずれの３価金属の錯化合
物をも包含する。トリウムは特に沃化物塩の使用を必要
とする。一般式（Ｉ）によるキレート化のための量も望
ましい金属イオンはビスマス、鉛、イットリウム、カド
ミウム、水銀、アクチニウム、トリウム、ストロンチウ
ム及びランタニド類の全ての元素よりなる群からのもの
である。ランタニド類の最も望ましい元素はNMR映像法
及びNMR映像法における緩和剤として使用するためのガ
ドリニウム、及び時間解像蛍光分光法における発色団と
して使用するためのテルビウム及びユーロピウムであ
る。これら蛍光性化合物は放射能アミノ分析よりは蛍光
分析が用いられる試験管内診断分析において使用するこ
とができる。
は種々の金属を錯化する。種々の金属錯化合物がこのDO
TAをそのキレート化されるべき金属の含まれた適当な金
属塩とともに溶液にすることによって形成される。金属
塩はその金属の加水分解を防ぐように選ぶ必要がある。
水性媒体中の反応条件もその金属が加水分解しないよう
に選ばなければならない。例えば硝酸鉛錯化合物、沃化
ビスマス錯化合物又はイットリウム酢酸塩がそれぞれ
鉛、ビスマス、又はイットリウムとの金属キレートを形
成するために使用することができる。適当な塩類の一般
的な例はpH4又はそれ以下において加水分解しないいず
れの２価金属の錯化合物又はいずれの３価金属の錯化合
物をも包含する。トリウムは特に沃化物塩の使用を必要
とする。一般式（Ｉ）によるキレート化のための量も望
ましい金属イオンはビスマス、鉛、イットリウム、カド
ミウム、水銀、アクチニウム、トリウム、ストロンチウ
ム及びランタニド類の全ての元素よりなる群からのもの
である。ランタニド類の最も望ましい元素はNMR映像法
及びNMR映像法における緩和剤として使用するためのガ
ドリニウム、及び時間解像蛍光分光法における発色団と
して使用するためのテルビウム及びユーロピウムであ
る。これら蛍光性化合物は放射能アミノ分析よりは蛍光
分析が用いられる試験管内診断分析において使用するこ
とができる。
上記一般式の置換基Ｘは好ましくは、その化合物をハプ
テンと抱合させる置換基である。この置換基は好ましく
はアミンに還元することのできる遊離端ニトロ基であ
る。このアミンは次に塩化チオニルのような化合物で活
性化してイソチオシアネートのような反応性基を形成す
ることができる。イソチオシアネート基が好ましく、と
いうのはこれがモノクローナル抗体のようなハプテンの
アミノ残基に直接結合するからである。そのアニリン基
は蛋白質の上の酸化された炭水化物に結合することがで
き、そして次にこの結合したものはシアノボロハイドラ
イドで還元することによって固定される。次にそのアミ
ノ基をブロモアセチルクロライド又はヨードアセチルク
ロライドと反応させて−NHCOCH2−Ｚ（但しＺは臭素又
は沃素を表わす）を形成することができる。この基はハ
プテンの上のいずれかの利用可能なアミノ基又はスルフ
ヒドリル基と反応して安定な共有結合を形成する。その
巨大分子の構成においてチロシンを用いた場合にはこの
化合物のこの位置に炭素環式酸又はメトキシカルボキシ
レート基が存在し得る。この位置の最も好ましい置換基
は−NO2、−NCS、−COOH、−OCH2COOH、−OCH2COOH及び
−NHCOCH2−Ｚ（但しＺは臭素と沃素とからなる群から
選ばれる）よりなる群から選ばれるものである。この位
置の好ましい置換基は、−NCSである。
テンと抱合させる置換基である。この置換基は好ましく
はアミンに還元することのできる遊離端ニトロ基であ
る。このアミンは次に塩化チオニルのような化合物で活
性化してイソチオシアネートのような反応性基を形成す
ることができる。イソチオシアネート基が好ましく、と
いうのはこれがモノクローナル抗体のようなハプテンの
アミノ残基に直接結合するからである。そのアニリン基
は蛋白質の上の酸化された炭水化物に結合することがで
き、そして次にこの結合したものはシアノボロハイドラ
イドで還元することによって固定される。次にそのアミ
ノ基をブロモアセチルクロライド又はヨードアセチルク
ロライドと反応させて−NHCOCH2−Ｚ（但しＺは臭素又
は沃素を表わす）を形成することができる。この基はハ
プテンの上のいずれかの利用可能なアミノ基又はスルフ
ヒドリル基と反応して安定な共有結合を形成する。その
巨大分子の構成においてチロシンを用いた場合にはこの
化合物のこの位置に炭素環式酸又はメトキシカルボキシ
レート基が存在し得る。この位置の最も好ましい置換基
は−NO2、−NCS、−COOH、−OCH2COOH、−OCH2COOH及び
−NHCOCH2−Ｚ（但しＺは臭素と沃素とからなる群から
選ばれる）よりなる群から選ばれるものである。この位
置の好ましい置換基は、−NCSである。
一般式（Ｉ）のＸの位置の置換基と結合するのに適した
ハプテンは極めて広範囲に変化することができる。最も
望ましいハプテンはホルモン類、ステロイド類、酵素類
及び蛋白質よりなる群から選ばれるものである。これら
のハプテンは身体の腫瘍に対し、及び／又は種々の器官
に対して部位特異性があるために望ましい。細胞性疾患
又は種々の疾病状態を処置するのに用いる好ましいハプ
テンはモノクローナル抗体である。
ハプテンは極めて広範囲に変化することができる。最も
望ましいハプテンはホルモン類、ステロイド類、酵素類
及び蛋白質よりなる群から選ばれるものである。これら
のハプテンは身体の腫瘍に対し、及び／又は種々の器官
に対して部位特異性があるために望ましい。細胞性疾患
又は種々の疾病状態を処置するのに用いる好ましいハプ
テンはモノクローナル抗体である。
本発明の化合物は１ないし５の整数に等しいｎを有する
ことができる。好ましい具体例ではｎは２である。ｎは
１よりは２に等しいのが望ましく、というのはキレート
化リガンドが更に抗体から分離されてより大きな回転を
有するからである。自由回転の増大は金属がその巨大分
子とより容易にキレートすることを許容する。ｎが３以
上であるときはその化合物の合成は冗長になる。
ことができる。好ましい具体例ではｎは２である。ｎは
１よりは２に等しいのが望ましく、というのはキレート
化リガンドが更に抗体から分離されてより大きな回転を
有するからである。自由回転の増大は金属がその巨大分
子とより容易にキレートすることを許容する。ｎが３以
上であるときはその化合物の合成は冗長になる。
第1A図及び第1B図は本発明の化合物を形成するための好
ましい反応経路又は過程を説明するものである。この反
応は一般式（Ｉ）においてｎが１である化合物をもたら
す。もしｎが２に等しいときは追加的な１個のメチレン
基がαアミノ炭素とその芳香族基との間に存在すること
になる。この化合物は２−アミノ−４−ニトロフェニル
酪酸である。
ましい反応経路又は過程を説明するものである。この反
応は一般式（Ｉ）においてｎが１である化合物をもたら
す。もしｎが２に等しいときは追加的な１個のメチレン
基がαアミノ炭素とその芳香族基との間に存在すること
になる。この化合物は２−アミノ−４−ニトロフェニル
酪酸である。
本発明に従う化合物を合成する方法は、まず２位置に置
換基を有するトリアミン化合物をもたらす。第1A図及び
第1B図の具体例は、連結のための最初の置換基として１
個のメチレン基を有する。好ましい具体例のものはフェ
ニルエチレン基を有する。次にこの方法はその置換基を
２位置に有するテトラアザ巨大分子を与える。ブロモ酢
酸によるアルキル化はその一般式のR1、R2、R3及びR4の
ところのカルボキシメチレン置換基の４個の炭素−窒素
結合を形成する。
換基を有するトリアミン化合物をもたらす。第1A図及び
第1B図の具体例は、連結のための最初の置換基として１
個のメチレン基を有する。好ましい具体例のものはフェ
ニルエチレン基を有する。次にこの方法はその置換基を
２位置に有するテトラアザ巨大分子を与える。ブロモ酢
酸によるアルキル化はその一般式のR1、R2、R3及びR4の
ところのカルボキシメチレン置換基の４個の炭素−窒素
結合を形成する。
第1A図及び第1B図の方法ではｐ−ニトロフェニルアラニ
ンをメタノール及び塩酸と反応させてエステル化合物２
を形成する。化合物２において形成されたエステルの塩
酸塩を除去するためにこのエステルをトリエチルアミン
の存在のもとにエチレンジアミンと反応させる。このエ
チレンジアミン付加物のアミドの縮合物すなわち化合物
３は次にジ活性のエステル又は化合物６と反応させて環
状生成物すなわち化合物７を形成させる。
ンをメタノール及び塩酸と反応させてエステル化合物２
を形成する。化合物２において形成されたエステルの塩
酸塩を除去するためにこのエステルをトリエチルアミン
の存在のもとにエチレンジアミンと反応させる。このエ
チレンジアミン付加物のアミドの縮合物すなわち化合物
３は次にジ活性のエステル又は化合物６と反応させて環
状生成物すなわち化合物７を形成させる。
所望のジ活性エステル６は第1A図の４のアミドジ酢酸か
ら順に形成される。そのアミンをまずBOC−ON又は他の
適当な、例えばFMOCのようなブロッキング剤によってそ
の出発物質の脱プロトンに用いられるトリエチルアミン
の存在のもとにマスクする。その得られた、窒素が保護
されたジ酢酸５又は他のそのような窒素の保護された化
合物を次にＮ−ヒドロキシこはく酸イミド、又は例えば
フェノール類、Ｎ−ヒドロキシジカルボキシイミド類の
ような、反応性エステルを形成する他の適当な化合物と
結合させる。反応性エステルを形成する化合物や保護基
の選択は技術水準の範囲内である。上記の結合は“DCC"
すなわちジシクロヘキシルカルボジイミドによって行
う。この段階によって化合物６の窒素の保護された活性
エステルが形成される。
ら順に形成される。そのアミンをまずBOC−ON又は他の
適当な、例えばFMOCのようなブロッキング剤によってそ
の出発物質の脱プロトンに用いられるトリエチルアミン
の存在のもとにマスクする。その得られた、窒素が保護
されたジ酢酸５又は他のそのような窒素の保護された化
合物を次にＮ−ヒドロキシこはく酸イミド、又は例えば
フェノール類、Ｎ−ヒドロキシジカルボキシイミド類の
ような、反応性エステルを形成する他の適当な化合物と
結合させる。反応性エステルを形成する化合物や保護基
の選択は技術水準の範囲内である。上記の結合は“DCC"
すなわちジシクロヘキシルカルボジイミドによって行
う。この段階によって化合物６の窒素の保護された活性
エステルが形成される。
アミノ酸アミドすなわち化合物３と化合物６の窒素の保
護された活性エステルとの間の高度に稀釈された条件の
もとでの環形成反応が次に起こる。この縮合段階によっ
てトリアミド巨大環状化合物すなわち化合物７が形成さ
れる。化合物７は極めて高い収率で形成される。この収
率は典型的には少なくとも約80％である。この収率は約
80％と約95％との間であるのがより望ましい。
護された活性エステルとの間の高度に稀釈された条件の
もとでの環形成反応が次に起こる。この縮合段階によっ
てトリアミド巨大環状化合物すなわち化合物７が形成さ
れる。化合物７は極めて高い収率で形成される。この収
率は典型的には少なくとも約80％である。この収率は約
80％と約95％との間であるのがより望ましい。
この化合物７の巨大環状化合物の合成は２つの経路によ
って行うことができる。化合物７のアミノ窒素をトリフ
ルオロ酢酸（TFA）で保護する。これによって、トリア
ミド巨大環状化合物すなわち化合物８のTFA塩が形成さ
れる。この化合物をボラン／テトラヒドロフラン（TH
F）によって還元する。得られたボラン付加物を塩酸で
分解して化合物９の、置換されたテトラアザ巨大環状化
合物を形成させる。このテトラアザ巨大環状化合物は次
に塩基の存在のもとにハロ酢酸でアルキル化してニトロ
ベンジルDOTAすなわち化合物10を形成させることができ
る。これに代えて、化合物７はボラン/THFで還元し、そ
して塩酸と反応させて直接化合物９を形成させることも
できる。この別経路によれば、僅かに劣った収率とな
る。
って行うことができる。化合物７のアミノ窒素をトリフ
ルオロ酢酸（TFA）で保護する。これによって、トリア
ミド巨大環状化合物すなわち化合物８のTFA塩が形成さ
れる。この化合物をボラン／テトラヒドロフラン（TH
F）によって還元する。得られたボラン付加物を塩酸で
分解して化合物９の、置換されたテトラアザ巨大環状化
合物を形成させる。このテトラアザ巨大環状化合物は次
に塩基の存在のもとにハロ酢酸でアルキル化してニトロ
ベンジルDOTAすなわち化合物10を形成させることができ
る。これに代えて、化合物７はボラン/THFで還元し、そ
して塩酸と反応させて直接化合物９を形成させることも
できる。この別経路によれば、僅かに劣った収率とな
る。
化合物10のニトロ基は白金／炭素の触媒の上で水素で還
元してアミノ基を形成させ、そして化合物11で示すアミ
ノベンジルDOTAにすることができる。次に化合物11はチ
オホスゲンと反応させてイソチオシアネート又は化合物
12を形成させることができる。
元してアミノ基を形成させ、そして化合物11で示すアミ
ノベンジルDOTAにすることができる。次に化合物11はチ
オホスゲンと反応させてイソチオシアネート又は化合物
12を形成させることができる。
Warshawsky等に与えられた米国特許第4,652,519号（参
照文献として採用する）の第３欄にあげられている方法
は−COOH置換基を形成する手段を提供する。この方法に
よればエチレンジアミン中間体が形成される。所望の巨
大環状化合物中間体はN,N′−エチレンジアミンジ酢酸
を用いることによつて化合物６の類似のジ活性エステル
を形成させることによって作られる。このジアミンとジ
窒素ジBOCジ活性エステルとの縮合により、ジアミド中
間体が形成され、これをジボランで還元して任意のテト
ラアザ巨大環状化合物が形成される。DOTAリガンドはこ
の巨大環状化合物から作ることができる。Ｘ及びＺの基
の合成もこのWarshawsky特許によって開示されている。
照文献として採用する）の第３欄にあげられている方法
は−COOH置換基を形成する手段を提供する。この方法に
よればエチレンジアミン中間体が形成される。所望の巨
大環状化合物中間体はN,N′−エチレンジアミンジ酢酸
を用いることによつて化合物６の類似のジ活性エステル
を形成させることによって作られる。このジアミンとジ
窒素ジBOCジ活性エステルとの縮合により、ジアミド中
間体が形成され、これをジボランで還元して任意のテト
ラアザ巨大環状化合物が形成される。DOTAリガンドはこ
の巨大環状化合物から作ることができる。Ｘ及びＺの基
の合成もこのWarshawsky特許によって開示されている。
化合物10、11及び12を作り出すための上に記述した各反
応段階は公知である。第1A図及び第1B図の方法の新規な
特徴は、環化方法である。化合物４を化合物６と反応さ
せてその巨大環状化合物を形成し、そしてこの巨大環状
化合物を完全に還元して化合物10を作り出すことによっ
て、予期されなかった化合物10の極めて高い収率の結果
がもたらされる。
応段階は公知である。第1A図及び第1B図の方法の新規な
特徴は、環化方法である。化合物４を化合物６と反応さ
せてその巨大環状化合物を形成し、そしてこの巨大環状
化合物を完全に還元して化合物10を作り出すことによっ
て、予期されなかった化合物10の極めて高い収率の結果
がもたらされる。
好ましい具体例において第1B図の化合物12のイソチオシ
アネートキレートの結合はこのイソチオシアネートを種
々の蛋白質、酵素類又は例えば或る種のホルモンのよう
な他の化合物の多くの残基の中に存在する遊離アミノ基
と直接抱合させることによって行われる。ホルモンとの
このような反応の１例はリジンのε−アミノ基によりも
たらされる遊離アミノ基又はホルモンペプチド鎖として
の末端アミノ基で見られる。いかなる遊離アミノ基もそ
のイソチオシアネートと反応してチオ尿素結合を形成
し、これは共有結合的かつ非可逆的結合である。
アネートキレートの結合はこのイソチオシアネートを種
々の蛋白質、酵素類又は例えば或る種のホルモンのよう
な他の化合物の多くの残基の中に存在する遊離アミノ基
と直接抱合させることによって行われる。ホルモンとの
このような反応の１例はリジンのε−アミノ基によりも
たらされる遊離アミノ基又はホルモンペプチド鎖として
の末端アミノ基で見られる。いかなる遊離アミノ基もそ
のイソチオシアネートと反応してチオ尿素結合を形成
し、これは共有結合的かつ非可逆的結合である。
ハプテンとしてステロイドを用いる場合はそのステロイ
ド中にアミノ官能基の存在することを必要とする。
ド中にアミノ官能基の存在することを必要とする。
第1B図の化合物11のアミン誘導体キレートの利点の一つ
は、種々の蛋白質に結合させるときに、中でも抗体類に
結合させるときにその抗体の炭水化物をこの結合反応に
先立って酸化することができるということである。この
アミンはその蛋白質の上に形成されたアルデヒドと反応
する。この形成されたアルジミンはシアノボロハイドラ
イドによって還元されて、或る部位においてその抗体と
の共有結合的第二級アミン結合を形成することができ、
すなわち位置特異的である。この部位はモノクローナル
抗体のFAB′２部の結合位置から離れている。
は、種々の蛋白質に結合させるときに、中でも抗体類に
結合させるときにその抗体の炭水化物をこの結合反応に
先立って酸化することができるということである。この
アミンはその蛋白質の上に形成されたアルデヒドと反応
する。この形成されたアルジミンはシアノボロハイドラ
イドによって還元されて、或る部位においてその抗体と
の共有結合的第二級アミン結合を形成することができ、
すなわち位置特異的である。この部位はモノクローナル
抗体のFAB′２部の結合位置から離れている。
本発明の望ましい具体例の一つは、銅金属イオンを有
し、そしてｎが２ないし５の整数であるものである。本
発明のこの具体例のものはモノクローナル抗体をCu67で
標識するのに使用することができる。ｎが２ないし５の
整数であるときはｎが１であるときに現れるよりも蛋白
質によるリガンドの分子鎖の掩蔽が少ない。ｎが２ない
し５の整数であるときはリガンドと蛋白質との間にその
リガンドのより自由な回転を許容する空間がもたらされ
る。このことは得られた抱合体による銅イオンのより効
率的なキレート形成をもたらす。
し、そしてｎが２ないし５の整数であるものである。本
発明のこの具体例のものはモノクローナル抗体をCu67で
標識するのに使用することができる。ｎが２ないし５の
整数であるときはｎが１であるときに現れるよりも蛋白
質によるリガンドの分子鎖の掩蔽が少ない。ｎが２ない
し５の整数であるときはリガンドと蛋白質との間にその
リガンドのより自由な回転を許容する空間がもたらされ
る。このことは得られた抱合体による銅イオンのより効
率的なキレート形成をもたらす。
本発明の具体例の一つにおいて下記式（II） のリガンド−ハプテンの抱合体が含まれる。
この抱合体は種々の金属イオンとキレート結合する。こ
の蛋白質抱合体ができるだけ短い時間間隔の間に濃厚な
金属溶液中で多くの金属にさらされるのが望ましい。２
価金属イオンのような或る種の金属はこの抱合体と迅速
にかつ直接反応する。これらの化合物についての形成反
応は非常に迅速であり、従ってそのリガンド−ハプテン
抱合体を使用の直前に薬局で入手できるようにしておく
のが望ましい。この抱合体は次に放射線核種中で混合し
て錯化合物を形成させることができ、そしてその後でそ
の形成された金属キレート抱合体は例えばサイズ排除高
圧液体クロマトグラフィーによって精製することができ
る。このリガンド抱合体に望ましいハプテンの一つをホ
ルモン類、ステロイド類、酵素類及び蛋白質よりなる群
から選ぶことができる。
の蛋白質抱合体ができるだけ短い時間間隔の間に濃厚な
金属溶液中で多くの金属にさらされるのが望ましい。２
価金属イオンのような或る種の金属はこの抱合体と迅速
にかつ直接反応する。これらの化合物についての形成反
応は非常に迅速であり、従ってそのリガンド−ハプテン
抱合体を使用の直前に薬局で入手できるようにしておく
のが望ましい。この抱合体は次に放射線核種中で混合し
て錯化合物を形成させることができ、そしてその後でそ
の形成された金属キレート抱合体は例えばサイズ排除高
圧液体クロマトグラフィーによって精製することができ
る。このリガンド抱合体に望ましいハプテンの一つをホ
ルモン類、ステロイド類、酵素類及び蛋白質よりなる群
から選ぶことができる。
本発明の営利的に最も有用な具体例のものは一般式
（Ｉ）においてイ）ｎが１ないし５の整数であり、ロ）
Ｘ′が−NHQ、−NCS−Ｑ、−NHCOCH2−Ｑ、−OCH2COOQ
及び−COOQ（但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素
類及び蛋白質類から選ばれたハプテンを表わす）よりな
る群から選ばれたものであり、そしてハ）ＭがBi、Pb、
Ｙ、Cd、Hg、Ac、Th、Sr及びランタニド類よりなる元素
の群から選ばれた金属イオンであるようなキレート抱合
体である。これらのキレート抱合体は特定の細胞性疾患
のところへPb212、Bi212、Y90、Th224及びSr90のような
放射性金属イオンを送り届けることができる。
（Ｉ）においてイ）ｎが１ないし５の整数であり、ロ）
Ｘ′が−NHQ、−NCS−Ｑ、−NHCOCH2−Ｑ、−OCH2COOQ
及び−COOQ（但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素
類及び蛋白質類から選ばれたハプテンを表わす）よりな
る群から選ばれたものであり、そしてハ）ＭがBi、Pb、
Ｙ、Cd、Hg、Ac、Th、Sr及びランタニド類よりなる元素
の群から選ばれた金属イオンであるようなキレート抱合
体である。これらのキレート抱合体は特定の細胞性疾患
のところへPb212、Bi212、Y90、Th224及びSr90のような
放射性金属イオンを送り届けることができる。
本発明の好ましい具体例ではPb212を結合するキレート
抱合体を用いる。Pb212は細胞性疾患を処置するため
に、選ばれた部位へβ線及びα線の両方を送達するのに
非常に望ましい製薬化合物である。この送達は、Pb212
イオンによって行われ、このものは、10.5時間の半減期
でBi212に変化する。Bi212及び娘核種は１個のPb212原
子核当たり１個のα粒子を放出する。このキレート抱合
体の望ましい結果は、Pb212の半減期が、α粒子の放出
される前にハプテンによる体液からの部位選択を許容す
るに充分であるということである。
抱合体を用いる。Pb212は細胞性疾患を処置するため
に、選ばれた部位へβ線及びα線の両方を送達するのに
非常に望ましい製薬化合物である。この送達は、Pb212
イオンによって行われ、このものは、10.5時間の半減期
でBi212に変化する。Bi212及び娘核種は１個のPb212原
子核当たり１個のα粒子を放出する。このキレート抱合
体の望ましい結果は、Pb212の半減期が、α粒子の放出
される前にハプテンによる体液からの部位選択を許容す
るに充分であるということである。
本発明の抱合体は、種々の細胞性疾患の処置に使用でき
る。この方法はその細胞性疾患のところへの選択的結合
サイトを有するハプテンとのキレート抱合体を利用する
ものである。例えばＱは、その抗体が腫瘍細胞の上に特
異的に見いだされるエピトープに対して指向して作り出
されたモノクローナル抗体であることができる。すなわ
ち、Pb212が抗原部位へ輸送されて引き続いて放射平衡
において、Bi212及びその娘核種に崩壊するときに、鉛
の崩壊から１個のβ線放射がもたらされる。各ビスマス
娘核種によって１個のβ線放射が作り出される。このβ
線放射は、Y90からのβ線放射と似ているけれども、そ
れに加えてビスマスの各崩壊ごとに１個のα粒子も作り
出される。このようにして放射線治療がもたらされ、そ
の際放射はα粒子及びβ粒子の両方からもたらされる。
所望の場合には、白血病細胞のように処置されるべき疾
患部にBi212の１時間の半減期内に容易に到達できるよ
うな場合にはBi212だけを導入することができる。この
方法は細胞が広く分化しているような種々の癌を処置す
るために利用することも可能である。これは例えばY90
のような長期β線放出源のみが望まれるときに好ましい
であろう。種々異なる環境において生体内でBi212はβ
線放出の後、そのキレート内部に異なった量で保持され
る。Bi212の少なくとも95％以上がそのキレート中に残
留しているのが最も望ましい。例えば胃のような酸性媒
質中では少なくとも70以上のBi212が保持される。少な
くとも約80ないし90％以上保持されるときは媒質によっ
てはBi212も同様に望ましい。
る。この方法はその細胞性疾患のところへの選択的結合
サイトを有するハプテンとのキレート抱合体を利用する
ものである。例えばＱは、その抗体が腫瘍細胞の上に特
異的に見いだされるエピトープに対して指向して作り出
されたモノクローナル抗体であることができる。すなわ
ち、Pb212が抗原部位へ輸送されて引き続いて放射平衡
において、Bi212及びその娘核種に崩壊するときに、鉛
の崩壊から１個のβ線放射がもたらされる。各ビスマス
娘核種によって１個のβ線放射が作り出される。このβ
線放射は、Y90からのβ線放射と似ているけれども、そ
れに加えてビスマスの各崩壊ごとに１個のα粒子も作り
出される。このようにして放射線治療がもたらされ、そ
の際放射はα粒子及びβ粒子の両方からもたらされる。
所望の場合には、白血病細胞のように処置されるべき疾
患部にBi212の１時間の半減期内に容易に到達できるよ
うな場合にはBi212だけを導入することができる。この
方法は細胞が広く分化しているような種々の癌を処置す
るために利用することも可能である。これは例えばY90
のような長期β線放出源のみが望まれるときに好ましい
であろう。種々異なる環境において生体内でBi212はβ
線放出の後、そのキレート内部に異なった量で保持され
る。Bi212の少なくとも95％以上がそのキレート中に残
留しているのが最も望ましい。例えば胃のような酸性媒
質中では少なくとも70以上のBi212が保持される。少な
くとも約80ないし90％以上保持されるときは媒質によっ
てはBi212も同様に望ましい。
本発明は診断的テスト方法も包含する。この方法は一般
式（Ｉ）においてＭがPb203、Tc99m、In111、Ga67、Ga
68、Sc43、Sc44、Fe52、Fe54、Fe56、Fe57、Fe58及びCo
55から選ばれたものであるキレート抱合体を用いる。種
々の金属イオンの試験管内診断方法及び生体内診断方法
の両方による有用性は参照文献としてここに採用する米
国特許第4,454,106号公報に開示されている。
式（Ｉ）においてＭがPb203、Tc99m、In111、Ga67、Ga
68、Sc43、Sc44、Fe52、Fe54、Fe56、Fe57、Fe58及びCo
55から選ばれたものであるキレート抱合体を用いる。種
々の金属イオンの試験管内診断方法及び生体内診断方法
の両方による有用性は参照文献としてここに採用する米
国特許第4,454,106号公報に開示されている。
この診断方法の最も望ましい具体例においてはPb203が
用いられる。Pb203はγ線放出源として52.1時間の半減
期を有する。Pb203はただ１個のフォトンの放出によっ
てのみ、高い％割合で崩壊するというユニークな性質を
有している。このγ線放射は好ましいものであり、そし
て他の全ての放出よりも優れている。この単一フォトン
放射はPb203を診断装置の一つである単一フォトン放射
コンピュータ分光法に利用することを可能にする。すな
わち、腫瘍に特異的に集中するハプテンに対してそのキ
レートを使用することとPb203とを組み合わせた場合
に、その特別な集中を単一フォトン放射トモグラフィー
によって生体において診断目的のために３次元的地図作
製に利用することができる。またこれと異なり、放射を
放射線免疫評価において試験管中で利用することができ
る。
用いられる。Pb203はγ線放出源として52.1時間の半減
期を有する。Pb203はただ１個のフォトンの放出によっ
てのみ、高い％割合で崩壊するというユニークな性質を
有している。このγ線放射は好ましいものであり、そし
て他の全ての放出よりも優れている。この単一フォトン
放射はPb203を診断装置の一つである単一フォトン放射
コンピュータ分光法に利用することを可能にする。すな
わち、腫瘍に特異的に集中するハプテンに対してそのキ
レートを使用することとPb203とを組み合わせた場合
に、その特別な集中を単一フォトン放射トモグラフィー
によって生体において診断目的のために３次元的地図作
製に利用することができる。またこれと異なり、放射を
放射線免疫評価において試験管中で利用することができ
る。
例１ 種々の化合物を作る好ましい具体例について上に記述し
た各種方法及び薬剤をこの例のために使用する。
た各種方法及び薬剤をこの例のために使用する。
IL−２抗原に対して特異的な抗体はモノクローナル抗体
α−Tacである。この抗体は第11図の化合物12のキレー
トで次のように標識される。この抗体を約8.5のpHの緩
衝された標準食塩水中に懸濁させる。化合物12の固体リ
ガンドをこの蛋白質懸濁液に加える。１夜の反応時間の
間に蛋白質抱合体が形成され、そしてこれは金属の含ま
れないpH5.5の0.05モルくえん酸/0.15モル塩化ナトリウ
ムに対して透析することにより精製する。金属で標識す
るに先立ってこの蛋白質はpH5.9において0.02モルのＮ
−モルホリノエタンスルホン酸及び0.02モルの酢酸塩を
含む溶液に対して透析する。
α−Tacである。この抗体は第11図の化合物12のキレー
トで次のように標識される。この抗体を約8.5のpHの緩
衝された標準食塩水中に懸濁させる。化合物12の固体リ
ガンドをこの蛋白質懸濁液に加える。１夜の反応時間の
間に蛋白質抱合体が形成され、そしてこれは金属の含ま
れないpH5.5の0.05モルくえん酸/0.15モル塩化ナトリウ
ムに対して透析することにより精製する。金属で標識す
るに先立ってこの蛋白質はpH5.9において0.02モルのＮ
−モルホリノエタンスルホン酸及び0.02モルの酢酸塩を
含む溶液に対して透析する。
この溶液中の蛋白質を１アイソトープの酢酸塩溶液を反
応させ、引き続いてTSK3000サイズ排除カラムを通過さ
せることによって、Y90で標識する。これは高圧液体ク
ロマトグラフィー法である。この化合物を製薬賦形剤と
混合して哺乳動物における成人Ｔ細胞白血病を処置する
ために治療的量で哺乳動物において使用する。Ｔ細胞白
血病はその主要細胞の上に存在する異常に多量のIL−２
受容体を有するという特徴を示す。この抗体は特異的に
これらの腫瘍細胞に集中してその放射能を打ち出す。
応させ、引き続いてTSK3000サイズ排除カラムを通過さ
せることによって、Y90で標識する。これは高圧液体ク
ロマトグラフィー法である。この化合物を製薬賦形剤と
混合して哺乳動物における成人Ｔ細胞白血病を処置する
ために治療的量で哺乳動物において使用する。Ｔ細胞白
血病はその主要細胞の上に存在する異常に多量のIL−２
受容体を有するという特徴を示す。この抗体は特異的に
これらの腫瘍細胞に集中してその放射能を打ち出す。
例２及び３ 各化合物を作る好ましい具体例について上に記述した方
法及び試薬をこれらの例に使用する。例１とこの例２及
び３との相違点は抗原B72.3を用いたことであり、これ
はLS−174T細胞の糖蛋白質に特異的に結合する。この糖
蛋白質は大腸癌を有する人においても存在する。この例
のモデル系はわき腹の上にその移植部において腫瘍を発
現させるために、LS−174T細胞を移植した無胸腺マウス
である。腫瘍の清澄を可視化するのに用いた診断方法は
下記の各成分を含む。まず最初、化合物12のキレート
を、そのキレート溶液をpH4ないし５において硝酸ガド
リニウム又は硝酸塩203と混合することによってガドリ
ニウム又はPb203と結合させる。この物質を次に混合に
よってその抗体と直接結合させてその蛋白質と反応さ
せ、そして先行の例の方法に従い精製する。
法及び試薬をこれらの例に使用する。例１とこの例２及
び３との相違点は抗原B72.3を用いたことであり、これ
はLS−174T細胞の糖蛋白質に特異的に結合する。この糖
蛋白質は大腸癌を有する人においても存在する。この例
のモデル系はわき腹の上にその移植部において腫瘍を発
現させるために、LS−174T細胞を移植した無胸腺マウス
である。腫瘍の清澄を可視化するのに用いた診断方法は
下記の各成分を含む。まず最初、化合物12のキレート
を、そのキレート溶液をpH4ないし５において硝酸ガド
リニウム又は硝酸塩203と混合することによってガドリ
ニウム又はPb203と結合させる。この物質を次に混合に
よってその抗体と直接結合させてその蛋白質と反応さ
せ、そして先行の例の方法に従い精製する。
例２においてはガドリニウムキレートリガンド蛋白質抱
合体を哺乳動物の体液中に注入又は導入する。ガドリニ
ウムは次に体液によって腫瘍部へ集中し、そしてこの腫
瘍を可視化するには通常の磁気共鳴映像法を用いる。
合体を哺乳動物の体液中に注入又は導入する。ガドリニ
ウムは次に体液によって腫瘍部へ集中し、そしてこの腫
瘍を可視化するには通常の磁気共鳴映像法を用いる。
例３においては鉛203を用い、その金属で標識した蛋白
質抱合体は同様に哺乳動物に導入するが、但し腫瘍の可
視化にはγ線カメラ又はSPECT造影法を用いる。
質抱合体は同様に哺乳動物に導入するが、但し腫瘍の可
視化にはγ線カメラ又はSPECT造影法を用いる。
物性試験の結果 第２図から第９図は、ここで538−Ａと呼ぶ化合物のNMR
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ａは、鉛パラニトロベンジルDOTAであり、一般式
（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが鉛
（Pb）であるものである。
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ａは、鉛パラニトロベンジルDOTAであり、一般式
（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが鉛
（Pb）であるものである。
第10図から第14図は、ここで538−Ｂと呼ぶ化合物のNMR
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ｂは、ビスマスパラニトロベンジルDOTAであり、一般
式（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが
ビスマス（Bi）であるものである。
およびUVスペクトルに関するデータを示す。化合物538
−Ｂは、ビスマスパラニトロベンジルDOTAであり、一般
式（Ｉ）の化合物において、ｎが１、Ｘが−NO2、Ｍが
ビスマス（Bi）であるものである。
これらの試験の結果は、本発明にかかる新規な化学物質
の創製を確認するものである。
の創製を確認するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブレクビール，マーティン・アール アメリカ合衆国、22003 ヴァージニア、 アナンデイル、モナーク・レイン 3404 (72)発明者 マーガーシュタット，ミヒャエル・アー ドイツ連邦共和国、6238 ホフハイム、ラ インガウシュトラーセ 19 (56)参考文献 特開 昭63−41468（ＪＰ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】一般式（II） を有し、この式において、 R1ないしR4は−CH2COOHを表わし、 ｎは１ないし５の整数であり、 Ｘ′は、 を表すが、但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素
類、及び蛋白質類の群から選ばれるハプテンである、 リガンド−ハプテン抱合体。 - 【請求項２】ｎが２であり、そしてＸ′が である請求項１のリガンド抱合体。
- 【請求項３】Ｑが蛋白質であってこの蛋白質がモノクロ
ーナル抗体である、請求項２のリガンド抱合体。 - 【請求項４】一般式（Ｉ） を有し、この式において R1ないしR4は−CH2COOHを表わし、 ｎは１ないし５の整数であり、 Ｘ′は−NH−Ｑ、−NHCS−Ｑ−、−NHCOCH2−Ｑ、 −OCH2COOQ、 （但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素類、及び蛋
白質類の群から選ばれるハプテンである）よりなる群か
ら選ばれるものであり、 Ｍは、Bi、Pb、Ｙ、Cd、Hg、Al、Th、Sr及びランタニド
類の元素の群から選ばれる金属イオンである、 キレート抱合体。 - 【請求項５】ｎが１〜２であり、そしてＸ′が である、請求項４のキレート抱合体。
- 【請求項６】ＭがBi、Pb、Ｙ、Th、Sr、Gd、Eu及びTbよ
りなる群から選ばれた元素である、請求項５のキレート
抱合体。 - 【請求項７】ｎが２であり、そしてＭがPb212、Pb203、
Bi212、Y90、Th224及びSr90よりなる群から選ばれたも
のである、請求項６のキレート抱合体。 - 【請求項８】ＭがPb212とBi212とよりなる群から選ばれ
たものである、請求項７のキレート抱合体。 - 【請求項９】ｎが２であり、そしてＭがEuとTbとよりな
る群から選ばれたものである、請求項６のキレート抱合
体。 - 【請求項１０】診断的テスト方法において、テスト媒質
中に下記一般式（Ｉ）の金属キレート化合物の溶液をテ
スト媒質中に導入することよりなる、テスト方法： 但し、この式において、 R1ないしR4は−CH2COOHを表わし、 ｎは１ないし５の整数であり、 Ｘ′は−NH−Ｑ、 −NHCOCH2−Ｑ、−OCH2COOQ、 を表わすが、但しＱはホルモン類、ステロイド類、酵素
類、及び蛋白質類の群から選ばれるハプテンであり、 Ｍは、Pb203、Tc99m、In111、Ga67、Ga68、Sc43、S
c44、Fe52、Fe54、Fe56、Fe57、Fe58及びCo55よりなる
群から選ばれる金属イオンである。 - 【請求項１１】ｎが２であり、Ｘ′が−NCS−Ｑであっ
て、但しＱはモノクローナル抗体である、請求項10の方
法。 - 【請求項１２】ＭがPb203である、請求項11の方法。
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| JPS6341468A (ja) * | 1986-07-28 | 1988-02-22 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| EP0416033A4 (en) | 1991-04-17 |
| AU630362B2 (en) | 1992-10-29 |
| EP0416033A1 (en) | 1991-03-13 |
| JPH03503531A (ja) | 1991-08-08 |
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