JPH07213628A - イオントフォレシス用マトリックス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】薬物の利用効率を著しく高めた実用的なイオン
トオフォレシス用マトリックスを提供する。 【構成】厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでな
るイオントフォレシス用マトリックス。 【効果】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを
用いてイオントフォレシスを行うことにより、薬物放出
のコントロールが容易で、薬物が効率よく経皮吸収さ
れ、マトリックスに含有させる薬物量を通常の使用量よ
り少なくし得る、しかも皮膚のただれ等の副作用もほと
んどない。薬物がペプチドである場合、薄膜とすること
で水による分解を抑制し、安定化することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イオントフォレシス用
の新規マトリックスに関する。

【０００２】

【従来の技術】イオントフォレシス (Iontophoresis)
は外的刺激に電気を用いた経皮吸収促進システムで、そ
の原理は主に通電により陰極および陽極間に生じた電界
中を正にチャージした分子は陽極から出て陰極へ、負に
チャージした分子は陰極から出て陽極へ移動する力に基
づいて薬物分子の皮膚バリヤー透過を促進する〔ジャー
ナル・オブ・コントロールド・リリース（Journal of C
ontrolled Release）１８巻，１９９２年，２１３−２
２０頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビユ
ウ（Advanced Drug Delivery Review）９巻，１９９２
年，１１９頁；ファルマシウチカル・リサーチ（Pharma
ceutical Research）３巻，１９８６年，３１８−３２
６頁参照〕。最近の合成技術、遺伝子工学の進歩により
天然に存在するペプチドあるいは蛋白質もしくはこれら
のアミノ酸組成を変化させたものや化学的修飾を加えた
誘導体が、純粋にかつ大量に生産されるようになり医薬
品としての応用が期待されている。しかしその一方で微
量で多様な生理活性を有するこれらのペプチドや蛋白質
を限定された疾病で薬効を最大限に発揮させ副作用を最
小限に抑えるためには厳密な投薬コントロールが要求さ
れる。例えば副甲状腺ホルモンやその活性フラグメント
は骨に対して造骨作用と破骨作用という相反する作用を
有しているが、間欠的に投与することで造骨作用が強く
発現して、骨粗鬆症の治療薬に利用されている。

【０００３】ところが、一般にこのような生理活性ペプ
チドあるいは蛋白質は胃腸管内で消化液によって分解さ
れたり、消化壁の分解酵素によって加水分解を受け、吸
収が悪いことが知られている。従って充分な薬効を期待
するためにはこれらの生理活性ペプチドあるいは蛋白質
の投与方法は通常、経口投与ではなく注射による投与が
行われているが、患者に与える苦痛は大きく、また自己
投与が出来ないことも患者には大きな負担である。特に
上記の副甲状腺ホルモンの活性フラグメントのような間
欠的な連続投与を要求される場合はなおさらである。製
薬分野においてこうした生理活性ペプチドや蛋白質に対
応できる新しい薬物送達システム（ドラッグデリバリー
システム）としてイオントフォレシスが精力的に研究さ
れている。特開平４−２２４７７０号公報には、一対の
電極に薬物を配合し、双方の電極間に印加される電圧の
正・負を各々交互に切り替えるための電圧調節手段を具
備したイオントフォレシス用装置が記載されている。カ
ナダ公開特許２０４９９４号公報には、陰陽両電極に薬
物を含有し、陰極を高ｐＨに陽極を低ｐＨに保つことを
特徴とするイオントフォレシス用装置が記載されてい
る。米国特許第５０４２９７５号公報には、イオントフ
ォレシスにおける、薬物の等電点と電極のｐＨとが薬物
の吸収性に及ぼす影響について記載されている。特開昭
６３−１０２７６８号公報には、電極層と薬物含有層と
の間に水分分離補給層を配置し、さらに電極層の外側に
密封内カバーを設けたイオントフォレシス用のプラスタ
ーが記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
イオントフォレシスの方法では、薬物の吸収が十分でな
かったり、経時的に吸収が低下する欠点を有し、そのま
ま実用に供するには問題点があった。かかる現状に鑑
み、本発明は、薬物の利用効率を著しく高めた実用的な
イオントフォレシス用マトリックスを提供することを目
的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な課題を解決するために鋭意研究をすすめたところ、薬
物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んで
なるイオントフォレシス用マトリックスを用いてイオン
トフォレシスを行うと、薬物の経皮吸収性が著しく増大
するこを見いだし、さらに鋭意研究を重ねた結果、本発
明を完成した。即ち本発明は、（１）薬物を含有し厚さ
０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでなるイオントフ
ォレシス用マトリックス、（２）薬物含有層が水溶性の
高分子物質よりなる上記（１）記載のマトリックス、
（３）高分子物質がセルロース誘導体である上記（２）
記載のマトリックス、（４）薬物含有層がさらに水溶性
のカルボン酸を含有する上記（１）記載のマトリック
ス、（５）カルボン酸が炭素数２から６の脂肪族カルボ
ン酸である上記（４）記載のマトリックス、（６）薬物
が分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理
活性ペプチドである上記（１）記載のマトリッス、
（７）ペプチドの分子量が約７０００以下である上記
（６）記載のマトリックス、（８）ペプチドの等電点が
約５．５以上である上記（６）記載のマトリックス、
（９）薬物がカルシウム調節ホルモンである上記（１）
記載のマトリックス、（１０）カルシウム調節ホルモン
が副甲状腺ホルモン、その誘導体またはそれらの塩であ
る上記（９）記載のマトリックス、（１１）カルシウム
調節ホルモンがカルシトニン、その誘導体またはそれら
の塩である上記（９）記載のマトリックス、（１２）上
記（１）記載のイオントフォレシス用マトリックスに通
電／非通電のサイクルを繰り返すことを特徴とするイオ
ントフォレシス、（１３）パルス直流電流を通電するこ
とを特徴とする上記（１２）記載のイオントフォレシ
ス、（１４）連続直流電流を通電することを特徴とする
上記（１２）記載のイオントフォレシス、（１５）直流
電流を約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ²の電流値で通電
することを特徴とする上記（１３）または（１４）記載
のイオントフォレシスに関する。

【０００６】本発明における薬物は、経皮吸収され得る
薬物であればいかなる薬物でも用いることができる。好
ましくは経皮吸収性を有し、カチオン化し得る薬物で、
カチオン化した状態で水溶性である薬物が用いられる。
該薬物の好ましい具体例として、例えば分子内に少なく
とも１個の塩基性官能基（例えばアミノ基等）を有する
生理活性ペプチドまたは分子内に少なくとも１個の塩基
性官能基を有する非ペプチド薬、より好ましくは分子内
に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理活性ペプ
チドが挙げられる。該ペプチドの等電点は、約５．５以
上であることが好ましく、さらに約５．５〜約１３であ
ることが好ましい。さらに約６〜約１２であることが特
に好ましい。薬物の水溶性は、水とｎ−オクタノールと
の油水分配率で定義され、ｎ−オクタノール／水溶解度
の比が１以下の薬物への適用が好ましく、０．１以下の
薬物への適用がより好ましい。

【０００７】油水分配率の測定は、「物理化学実験法」
鮫島実三郎著、裳華房刊、昭和３６年に記載された方法
に従えばよい。すなわち、まず試験管中にｎ−オクタノ
ールおよびｐＨ５．５の緩衝液（１対１の等量混合物）
を入れる。該緩衝液としては例えばゼーレンゼン（Sφe
renzen）緩衝液〔エルジェブニッセ・デア・フィジオロ
ジー(Ergeb. Physiol.) 12, 393(1912)〕、クラークル
ブス（Clark-Lubs）緩衝液〔ジャーナル・オブ・バクテ
リオロジー(J. Bact.) 2(1), 109, 191(1917)〕、マク
イルベイン（MacIlvaine）緩衝液〔ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.) 49, 1
83(1921)〕、ミカエリス（Michaelis）緩衝液〔ディ・
バッサー−シュトッフイオネンコンツエントラチオン(D
ie Wasser-stoffionenkonzentration.) p. 186(191
4)〕、コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔バイオヘミシェ・
ツアイトシュリフト(Biochem. Z.) 179, 410(1926)〕な
どが挙げられる。これらの薬物を適宜量投入し、さらに
栓をして恒温槽（２５℃）に浸し、しばしば強く振盪す
る。そして薬物が両液層間に溶け、平衡に達したと思わ
れる頃、液を静置あるいは遠心分離し、上下各層より別
々にピペットにて一定量の液をとり出し、これを分析し
て各層の中における薬物の濃度を決定し、ｎ−オクタノ
ール層中の薬物の濃度／水層中の薬物の濃度の比をとれ
ば、油水分配率となる。

【０００８】なお本明細書において、アミノ酸，ペプチ
ド等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレ
ーチャー（Commission on Biochemical Nomenclature）
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場
合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。

【０００９】上記生理活性ペプチドの好ましい具体例と
して、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（以下、Ｌ
Ｈ−ＲＨと略記）、ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有する誘
導体、例えば式（I） (Pyr) Glu-R¹-Trp-Ser-R²-R³-R⁴-Arg-Pro-R⁵ （I） 〔式中、R¹ は His、Tyr、Trp または p-NH₂-Phe、R²は
Tyr または Phe、R³ はGly または D型のアミノ酸残
基、R⁴は Leu、Ile または Nle、R⁵ は Gly-NH-R⁶（R⁶
は H または水酸基を有していてもよい低級アルキル
基）または NH-R⁶（R⁶は前記と同意義）を示す〕で表さ
れるポリペプチドまたはそれらの塩〔米国特許第３８５
３８３７号、同第４００８２０９号、同第３９７２８５
９号、英国特許第１４２３０８３号、プロシーデイング
ス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンス (Proceedings of the National Academy of Scien
ce)第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参
照〕；ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば式（II） N-α-t-ブトキシカルボニル-O-ベンジル-Ser-Trp-Ser-Tyr-X₁ -Leu-Arg-Pro-GlyNH₂ （II） 〔式中、X₁ は D-Ser または D-Trp を示す〕で表され
るポリペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４０８６
２１９号、同第４１２４５７７号、同第４２５３９９７
号、同第４３１７８１５号参照）；インスリン；ソマト
スタチン，ソマトスタチン誘導体、例えば式（III）

【化１】 〔式中、Y は D-Ala，D-Ser または D-Val、Z は Asn
または Ala を示す〕で表されるポリペプチドまたはそ
れらの塩（米国特許第４０８７３９０号、同第４０９３
５７４号、同第４１００１１７号、同第４２５３９９８
号参照）；副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；メラノ
サイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）；甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン（以下、ＴＲＨと略記）、その誘導体、例え
ば式（IV）

【化２】 〔式中、X' は４，５または６員複素環基を、Y' はイミ
ダゾール−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニルを、
Z' は CH₂ または S を、R¹'、R²' は同一または異なっ
て水素もしくは低級アルキル基を、R³' は水素または置
換基を有していてもよいアラルキル基を示す〕で表され
る化合物またはそれらの塩（特開昭５０−１２１２７３
号、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）；副甲状腺
ホルモン（以下、ＰＴＨと略記）、その誘導体、例えば
式（V） R¹"-Val-Ser-Glu-Leu-R²"-His-Asn-R³"-R⁴"-R⁵"-His-Leu-Asn-Ser-R⁶"-R⁷"-Arg- R⁸"-Glu-R⁹"-Leu-R¹⁰"-R¹¹"-R¹²"-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R¹³" （V） 〔式中、R¹" は Ser または Aib、R²" は Met または天
然型の脂溶性アミノ酸、R³" は Leu、Ser、Lys または
芳香族アミノ酸、R⁴" は Gly またはD-アミノ酸、R⁵"
は Lys または Leu、R⁶" は Met または天然型の脂溶性
アミノ酸、R⁷" は Glu または塩基性アミノ酸、R⁸" は
Val または塩基性アミノ酸、R⁹" は Trp または 2-(1,3
-ジチオラン-2-イル)Trp、R¹⁰" は Arg または His、R
¹¹" は Lysまたは His、R¹²" は Lys，Gln または Le
u、R¹³" は Phe または Phe-NH₂ を示す〕で表されるペ
プチドまたはそれらの塩（特開平５−３２６９６号、同
第４−２４７０３４号、ヨーロッパ特許公開第５１０６
６２号、同第４７７８８５号、同第５３９４９１号公報
参照）、ヒト型ＰＴＨのＮ末端（１→３４位）のペプチ
ドフラグメント〔以下、ｈＰＴＨ（１→３４）と略記〕
など〔G.W.Tregearら、エンドクリノロジー（Endocrino
logy）、９３、１３４９−１３５３（１９７３）〕；バ
ソプレシン、バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日
本内分泌学会雑誌、第５４巻、第５号、第６７６〜６９
１頁（１９７８）〕参照｝；オキシトシン；カルシトニ
ン、カルシトニンと同様な作用を有する誘導体、例えば
式（VI）

【化３】 〔式中、X” は２−アミノスベリン酸〕で表される化合
物またはそれらの塩〔エンドクリノロジー(Endocrinolo
gy)１９９２、１３１／６（２８８５−２８９０）〕；
グルカゴン；ガストリン；セクレチン；コレシストキニ
ン；アンジオテンシン（I、II）；エンケファリン、エ
ンケファリン誘導体、例えば式（VII）

【化４】 〔式中、R¹'''と R³'''は水素または炭素数１から６の
アルキル基、R²''' は水素または D-α-アミノ酸、
R⁴''' は水素または炭素数１から８の置換されていても
よい脂肪族アシル基を示す〕で表されるペプチドまたは
それらの塩（米国特許第４２７７３９４号、ヨーロッパ
特許出願公開第３１５６７号公報参照）等のオリゴペプ
チドおよびエンドルフィン；キョウトルフィン；インタ
ーロイキン（IからXI）；タフトシン；サイモポイエチ
ン；胸腺液性因子（ＴＨＦ）；血中胸腺因子（ＦＴＳ）
およびその誘導体、例えば式（VIII） PGlu-X'''-Lys-Ser-Gln-Y'''-Z'''-Ser-Asn-OH （VIII） 〔式中、X'''は L- または D-Ala、Y'''及び Z'''は各
々 Gly または炭素数３から９の D-アミノ酸を示す〕で
表されるペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４２２
９４３８号参照）；およびその他の胸腺ホルモン〔サイ
モシン α₁およびβ₄、サイミックファクター Ｘ等、医
学のあゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５−８４３頁
（１９８３年）〕；モチリン；デイノルフィン；ボムベ
シン；ニュウロテンシン；セルレイン；ブラディキニ
ン；ウロキナーゼ；サブスタンスＰ；ポリミキシンＢ；
コリスチン；グラミシジン；バシトラシン；タンパク合
成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号）；胃酸
分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）；バソアクティブ・イ
ンティスティナル・ポリペプチド〔vasoactive intesti
nal polypeptide（ＶＩＰ）〕；プレートレット−ディ
ライブド・グロース・ファクター〔platelet-derived g
rowth factor（ＰＤＧＦ）〕；成長ホルモン分泌因子
（ＧＲＦ，ソマトクリニン）；インターフェロン（α、
β、γ）；スーパーオキシドジスムターゼ；シクロスポ
リン、その誘導体またはそれらの塩などが好ましい。

【００１０】これらの生理活性ペプチドはヒト型でも他
の動物、たとえばウシ、ブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ
由来のものでもよく、さらにはヒトとそれら動物由来の
もののキメラ体でもよい。さらに一部構造を変化させた
活性誘導体でもよい。例えば、ブタ由来のインスリン
や、カルシトニンではブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由
来のものあるいはヒトとサケのキメラ体であって、例え
ば式（IX） Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys- Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro （IX） で表されるペプチド〔エンドクリノロジー(Endocrinolo
gy)１９９２，１３１／６（２８８５−２８９０）〕な
どが挙げられる。上記生理活性ペプチドの中では、ＴＲ
Ｈ、ＬＨ−ＲＨ、エンケファリン、バソプレシン、イン
スリン、ｈＰＴＨ（１→３４）、ＰＴＨ、カルシトニン
が更に好ましく、ｈＰＴＨ（１→３４）、ＰＴＨ、カル
シトニンが特に好ましい。

【００１１】非ペプチド薬の好ましい具体例として、例
えばモルヒネあるいはブプレノルフィンなどの麻薬性鎮
痛剤、硝酸イソソルバイトあるいはプロプラノロールな
どの狭心症治療薬、フェンタニル、スコポラミン、リド
カイン、ピロカルピンなどが挙げられる。薬物含有層に
含有される薬物は薬物含有層に部分あるいは完全溶解し
ていてもよく、また固体状態で分散していてもよい。薬
物の薬物含有層への配合量は、使用する薬物の種類、投
与対象動物（例、マウス，ラット，ウシ，ウマ，サル，
人等の温血哺乳動物）、投与部位（例、腕，腹部，背部
等）により種々異なるが、薬物の有効量であればよい。
例えば、ヒト副甲状腺ホルモン，その誘導体またはそれ
らの塩を成人（体重５０ｋｇ）へ投与するための薬物含
有層は、薬物含有層に該薬物を好ましくは約０.０１か
ら約２０重量％、さらに好ましくは約０.０３から約１
６重量％、特に好ましくは約０.０５から約１４重量％
含有させる。該マトリックスを一回の使用において、好
ましくは約０．０２から約１ｇ、特に好ましくは約０．
０５から約０．５ｇ用いる。

【００１２】本発明のイオントフォレシス用マトリック
スの薬物含有層の厚さは自己保形性を維持できる程度で
あれば薄いほど好ましい。具体的には、例えば０．０５
ｍｍ未満が好ましい。さらに約０．００５から０．０５
ｍｍ未満がより好ましく、約０．０１から約０．０３ｍ
ｍが特に好ましい。薬物含有層の重量は、好ましくは約
０．０２から約２ｇ、特に好ましくは約０．０５から約
０．５ｇである。本発明のイオントフォレシス用マトリ
ックスの薬物含有層の形状は皮膚に適合して期待する吸
収が得られる形状であればどのようなものでもよい。例
えば円や長円や正方形あるいは長方形のフィルム状ない
しシート状の形状などが挙げられる。また好ましい断面
積は約０．５ｃｍ²から約１５０ｃｍ² で、より好まし
くは約１ｃｍ²から約５０ｃｍ²である。

【００１３】本発明のイオントフォレシス用マトリック
スの薬物含有層を製造するための好ましい基剤として
は、例えば水に対する溶解度が、約２０±５℃で約１０
％（ｗ／ｖ）以上のフィルム形成能を有する水溶性の高
分子物質が用いられる。該水溶性の高分子物質として
は、例えばファーム・テク・ジャパン（Pharm Tech Jap
an）、７巻、第５１〜７９頁（１９９１年）に記載され
た一般に錠剤などのフィルムコーティングに用いられる
高分子で水溶性のフィルム基剤が挙げられる。さらに具
体的には、例えば水溶性のセルロース誘導体（例、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等）、水溶性多糖類（例、デキストリン、プ
ルラン、アルギン酸ナトリウム等）、水溶性のタンパク
質（例、ゼラチン等）などが挙げられる。水溶性のセル
ロース誘導体が特に好ましい。上記フイルム基剤は単独
あるいは複数を適宜の割合で組み合わせてもよい。

【００１４】また上記薬物含有層用の基剤の他にそれ自
身では薬物含有層を形成しないが添加剤として用いれば
薬物含有層の特性を改善したり、水分との反応速度や反
応後の粘性を変えることにより薬物の放出を調整できる
物質を配合してもよい。該物質としては、各種分子量の
ポリエチレングリコール（例、PEG-6000）、ポリビニー
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニ
ールポリマー、アルブミン、コラーゲン、カンテン、グ
リセリン、各種アミノ酸、しょ糖、ぶどう糖、マニトー
ルなどの糖類やＴｗｅｅｎ８０やＨＣＯ６０などの界面
活性剤などが挙げられる。またそれぞれの薬物がその皮
膚から吸収されるための溶解補助剤（例、αＣＤ、βＣ
Ｄ、γＣＤなどのシクロデキストリン類など）、抗酸化
剤（例、ビタミンＣおよびビタミンＥなど）、薬物吸収
促進剤（例、エイゾンや脂肪酸など）などをさらに添加
し得る。さらに薬物が生理活性ペプチドである場合、薬
物のマトリックス内での分解を防ぐためのアプロチニン
（aprotinin）、カモスタット（camostat mesilate）、
キモスタチン（chymostatin）などの酵素阻害剤を配合
してもよい。また皮膚に保水性を持たせることにより高
い吸収性を得る目的で、尿素、ヒアルロン酸、レシチ
ン、セラミドまたは合成の脂質などを用いて調製された
リポソームなどを配合することもできる。

【００１５】また薬物の放出性を制御する目的で、上記
添加物以外に、必ずしも水溶性ではないフイルム基剤あ
るいは特定のｐＨ範囲で溶解するフィルム基剤（ファー
ム・テク・ジャパン, ７巻: ５１−７９頁，１９９１
年）が適当量配合されてもよい。そのようなフィルム基
剤としてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、酢酸フタール酸セルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、アルファー化デンプン、アミノアクリルメタ
アクリレートコポリマー（オイトラギットＥ、オイトラ
ギットＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（オイトラギ
ットＬ、オイトラギットＳ）、アルギン酸プロピレング
リコールエステル（キミロイド）、精製セラック、白色
セラックなどが挙げられる。上記フィルム基剤以外の添
加物の配合濃度は、フィルム特性を維持できる範囲内で
あれば特に規定しない。

【００１６】本発明のイオントフォレシス用マトリック
スの薬物含有層は、さらに水溶性カルボン酸を含有させ
てもよい。この場合、水溶性カルボン酸の配合量は、具
体的には、例えば薬物のモル数とカルボン酸のモル当量
数（カルボン酸のモル数×カルボン酸の電荷数）の比が
約１：２０から約１：４００、好ましくは約１：４０か
ら約１：４００となるように配合することが好ましい。
上記水溶性カルボン酸の好ましい例として、例えば水溶
性脂肪族カルボン酸が挙げられる。より好ましくは、炭
素数２から６の水溶性脂肪族カルボン酸が挙げられる。
特に好ましくは、１から５個の水酸基を有していてもよ
い炭素数２から６の脂肪族モノ、ジおよびトリカルボン
酸である。該水溶性カルボン酸の具体例としては、例え
ば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、乳
酸、グルコン酸、グルクロン酸、マロン酸、コハク酸、
クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、マレイン酸等
が挙げられる。これらの中で、酢酸、プロピオン酸、ア
スコルビン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、マロ
ン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイ
ン酸が更に好ましい。特に、クエン酸、酒石酸、コハク
酸が好ましい。これら水溶性カルボン酸は、薬理効果を
示さない水溶性カルボン酸が好ましい。上記水溶性カル
ボン酸は、その塩として用いてもよく、例えばアルカリ
金属（例、ナトリウム，カリウム等），アンモニア，有
機アミン類〔例、アルキルアミン類（例、ジエチルアミ
ン，トリエチルアミン等），芳香族アミン類（例、ピリ
ジン，ルチジン等）等〕等の塩基と上記ジまたはトリカ
ルボン酸との塩が挙げられる。具体例を挙げれば、クエ
ン酸モノナトリウム塩，酒石酸モノナトリウム塩，コハ
ク酸モノカリウム塩等である。

【００１７】水溶性カルボン酸における水溶性は、該カ
ルボン酸１ｇまたは１ｍｌを２０±５℃において溶かす
に要する水の量により示される。本発明には該水量が好
ましくは約１０ｍｌ未満、さらに好ましくは約５ｍｌ未
満、特に好ましくは約１ｍｌ未満のカルボン酸が用いら
れる。本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬
物含有層は、例えば次のようにして製造される。薬物含
有層用の基剤を溶媒に溶解し、この溶液に薬物を溶解あ
るいは分散させ、必要であれば上記各種添加剤を加え均
一とした後、鋳型に流し込み、冷蔵庫内あるいは乾燥剤
の入ったデシケーター内あるいは約２０±５℃で自然乾
燥させるかあるいは減圧（例、約０．０１〜約０．１気
圧）加温（例、約３０〜約６０℃）下で乾燥させるかあ
るいは凍結乾燥することにより製造する。上記溶媒とし
ては、水、ケトン類（例、アセトン，エチルメチルケト
ン等）、アルコール類（例、エタノール，メタノール
等）などが用いられる。その際、柔軟可塑剤として、
水，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，
グリセリンなどが、また、誘電性を付与するための電解
質としては塩化ナトリウム，炭酸ナトリウム，リン酸，
クエン酸ナトリウムなどが適宜配合される。

【００１８】基剤の使用量は、基剤の種類、薬物含有層
の形状（例、フイルム状，シート状等）などにより異な
るが、薬物含有層の自己保形性を維持し得る程度に用い
る。例えば、水溶液とした場合の濃度が、好ましくは約
０.１から約３０重量％、より好ましくは約０.５から約
２０重量％、特に好ましくは約１から約１５重量％とな
る量を用いる。各原料の配合量は、最終製品における各
原料の量が、前述の範囲を満たすように適宜選択され
る。本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、薬
物含有層のみからなるマトリックスとしても、または薬
物含有層と電極用マトリックスとの組み合わせからなる
マトリックスとしても用いられる。薬物含有層のみから
なるマトリックスとして用いる場合、例えば予め湿らせ
ておいた皮膚に接着させて用いることができる。薬物含
有層と電極用マトリックスとの組み合わせからなるマト
リックスとして用いる場合、本イオントフォレシス用マ
トリックスが投与部位に確実に投与できるためには、薬
物含有層の投与前の好ましい形態として、例えば薬物含
有層の一方の面がそれとは別の支持膜に緩く接着してい
て、電極用マトリックスに接触させると支持膜から容易
に剥離して、その投与面に正確に接着するような形態を
とることが好ましい。このような支持膜の材質として
は、表面をワックス、シリコン、ラテクッスあるいはフ
ッ素樹脂などで被覆された紙やプラスチック等が挙げら
れる。

【００１９】電極用マトリックスの基剤としては、皮膚
に悪影響（刺激，腐食等）を及ぼさず、皮膚密着性に富
み、且つ導電性を示す基剤であればいかなるものも用い
ることができる。該基剤の好ましい例としては、例えば
親水性樹脂または高分子化合物が用いられる。親水性樹
脂としては、たとえばポリアクリルアミド，ポリアクリ
ル酸またはそのアルカリ金属塩またはそのエステル等の
アクリル系樹脂，ポリビニルピロリドン，ポリビニルア
ルコール，ポリビニルエチルエーテルおよびそのコーポ
リマー等のビニル系樹脂，トラガントガム，カラヤガム
等の天然多糖類などが、また、高分子化合物としては、
メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，ヒアルロン酸また
はそのアルカリ金属塩などが挙げられる。

【００２０】電極用マトリックスとしては、綿，濾紙，
メンブランフィルターなどの素材に導電性を付与したも
のを用いることもできる。電極用マトリックスは、自己
保形性を維持しうる程度に調製し、フィルム状ないしシ
ート状に展延する。電極用マトリックスは、例えば上記
電極用マトリックスの基剤を水に溶解、成形し製造する
ことができる。電極用マトリックスは、さらに水溶性カ
ルボン酸を含有させてもよい。該水溶性カルボン酸とし
ては、上記の水溶性カルボン酸が用いられる。電極用マ
トリックスは、薬物含有層を支持するだけでなく、水分
または上記の水溶性カルボン酸を供給することもでき
る。

【００２１】本発明のイオントフォレシス用マトリック
スを、自体公知の方法により適当な電源と組み合わせて
イオントフォレシスを行うことにより、薬物を例えば温
血哺乳動物（例、マウス，ラット，ウシ，ウマ，サル，
人等）に安全に経皮投与することができる。該電源とし
ては、本発明のイオントフォレシス用マトリックスより
薬物を効率よく生体内に移動させ得るものであれば、い
かなる電源でもよい。本発明のイオントフォレシス用マ
トリックスは、陽極または陰極のいずれにも用いること
ができる。陽極に用いることが特に好ましい。上記電源
の好ましい例として、例えば本発明のイオントフォレシ
ス用マトリックスに連続直流電流またはパルス直流電流
を印加しうる電源が挙げられる。さらに、パルス直流電
流を印加し得る電源が好ましい。特に方形型パルス直流
電流を印加し得る電源が好ましい。

【００２２】連続直流電流の電流値は、約０．０１から
約４ｍＡ／ｃｍ²が好ましい。より好ましくは約０．１
から約４ｍＡ／ｃｍ²である。パルス直流電流の周波数
は、好ましくは約０．１から約２００ｋＨｚ、より好ま
しくは約１から約１００ｋＨｚ、特に好ましくは約５か
ら約８０ｋＨｚの範囲より適宜選択される。パルス直流
電流のオン／オフ（on/off）の比は、好ましくは約１／
１００から約２０／１、より好ましくは約１／５０から
約１５／１、特に好ましくは約１／３０から約１０／１
の範囲より適宜選択される。パルス直流電流の電流値
は、好ましくは約０．１から約４ｍＡ／ｃｍ²、より好
ましくは約０．３から約３．５ｍＡ／ｃｍ²、特に好ま
しくは約０．５から約３ｍＡ／ｃｍ²の範囲より適宜選
択される。通電時間は、連続通電で約２４時間以下、さ
らに約１２時間以下、特に約６時間以下が好ましい。

【００２３】好ましい通電方法は、例えば約１分から約
６時間、より好ましく約１分から約２時間、特に好まし
くは約１０分から約１．５時間の連続通電期間とその後
に続く約１分から約６時間、より好ましくは約１０分か
ら約４時間、特に好ましくは約３０分から約２時間の非
通電期間を合わせて１サイクルとしたとき、少なくとも
２回該サイクルを繰り返すことが好ましい。通電／非通
電のサイクルは３回以上繰り返すことが特に好ましい。
通電／非通電のサイクルを繰り返す場合において、通電
期間の総和は約１０分から約２４時間となることが好ま
しい。より好ましくは約３０分から約２時間である。上
記の通電／非通電のサイクルを繰り返すイオントフォレ
シスには、例えばパルス直流電流、連続直流電流、好ま
しくはパルス直流電流が用いられる。このパルス直流電
流の周波数は、約１から約１００ｋＨｚが好ましい、よ
り好ましくは約２０から約６０ｋＨｚである。このパル
ス直流電流のオン／オフ（ON／OFF）比は、約１０／１
から約１／１０が好ましい。より好ましくは約３／１か
ら約１／３である。パルス直流電流の電流値は、約０．
０１から約４ｍＡ／ｃｍ²が好ましく、約０．５から約
３ｍＡ／ｃｍ²がより好ましい。特に好ましくは約０．
８から約１．８ｍＡ／ｃｍ²である。連続直流電流の電
流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ²が好ましく、
約０．０１から約１ｍＡ／ｃｍ²がより好ましい。特に
好ましくは約０．０５から約０．３ｍＡ／ｃｍ²であ
る。本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、例
えば図１から図４に示すような形態で用いることができ
る。

【００２４】

【実施例】以下に、参考例、実施例、実験例により、本
発明を具体的に例示するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。特にことわりのない限り、参考例中の
％は容量％を、実施例，実験例中の％は重量／容量％を
示す。 参考例１ ヒト副甲状腺ホルモン（以下、ｈＰＴＨと略
記）のアミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からな
る活性フラグメントの酢酸塩〔以下、ｈＰＴＨ（１→３
４）酢酸塩と略記する〕の合成と精製 ペプチドであるｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩の合成はメ
リフィールドらにより開発されたペプチドの固相合成法
〔アール・ビー・メリフィールド(R. B. Merrifield)
アドバンシズ イン エンザイモロジー（Adv. Enzymo
l.）３２巻、２２１−２９６頁 １９６９年）の変法に
準じて行われ、自動ペプチド合成機４３０Ａ（アプライ
ドバイオシステムズ社、米国）を用いた。保護ペプチド
−樹脂の合成はアプライドバイオシステムズ社指定のプ
ロトコールを用いた。縮合時に各アミノ酸のα−アミノ
基を保護するため、三級ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）基を用いた。側官能基保護は次のように行った。セ
リンとスレオニンのヒドロキシル基はｏ−ベンジルエー
テルとして、グルタミン酸及びアスパラギン酸のカルボ
キシル基はベンジルエステルとして、ヒスチジンのイミ
ダゾール窒素はベンジルオキシメチルによって、リジン
の側鎖アミノ基は２−クロルベンジルオキシカルボキシ
ルで、アルギニンのグアニジン官能基はｐ−トルエンス
ルホニル基で、トリプトファンのインドールイミンはホ
ルミル基で保護した。すべてのアミノ酸は、アプライド
・バイオシステムズジャパン社又はバチェム・ケミカル
ズから入手した。

【００２５】Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−オキシ
メチルフェニルアセトアミドメチル樹脂（ポリスチレン
−１％ジビニルベンゼン）を出発原料とし、これに逐次
保護アミノ酸を縮合させた。樹脂上に全てのアミノ酸を
縮合した後、保護ペプチド樹脂を合成機から取り出し、
乾燥した。ペプチド樹脂（１g）と、ｐ−クレゾール
（１ml）、１，２−エタンジチオール（１ml）及び２−
メルカプトピリジン（１００mg）を含んだ無水フッ化水
素（８ml）とを０℃で２時間反応させた。反応終了後、
フッ化水素を留去、残留物をジエチルエーテルで洗浄し
て大部分の混合試薬を除去した。生成したペプチドを３
％酢酸（１０ml）で抽出し、濾過により樹脂を除いた。
濾液をセファデックスＧ−２５（ファルマシア社製，ス
エーデン）を用いるゲル濾過により精製した。ゲル濾過
の条件は、カラムサイズ２．８×６０cm、検出波長２３
０もしくは２８０nm；溶媒、３％酢酸；流速４０ml／時
間であった。ペプチドを含むフラクションを集めて凍結
乾燥し、得られた粉末標品をさらに逆相高速液体クロマ
トグラフィーで精製した。カラムＹＭＣ−パック、Ａ−
３２４ ＯＤＳ（１０×２５０mm）溶出溶媒Ａ，０．１
％トリフルオロ酢酸−９９．９％水；溶出溶媒Ｂ，０．
１％トリフルオロ酢酸−９９．９％アセトニトリル；溶
出濃度勾配プログラム、０分（９０％Ａ＋１０％Ｂ）、
３０分（６０％Ａ＋４０％Ｂ）溶出速度１．６ml／分、
検出波長２３０または２８０nm。純粋な目的物を含むピ
ーク画分を集めてバイオラッドＡＧＩ×８（酢酸型、
１．８×５cm）のカラムに通し、洗液も集めアセトニト
リルを留去した後、凍結乾燥した。ｈＰＴＨ（１→３
４）の収量１０５mg。４％チオグリコール酸存在下、６
規定塩酸で減圧封管中、１１０℃、２４時間加水分解後
のアミノ酸分析値は次のとおりであった。カッコ内は理
論値。Ａsp 4.00(4); Ｓer 2.54(3); Ｇlu 4.92(5); Ｇ
ly 0.91(1); Ｖal 2.61(3); Ｍet 1.97(2); Ｉle 0.83
(1); Ｌen 4.90(5); Ｐhe0.91(1); Ｌys 2.82(3); Ｈis
2.48(3); Ｔrp 0.76(1); Ａrg 1.74(2)。

【００２６】実施例１ 参考例１で製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％
含有する５０ｍＭクエン酸水溶液１ｍｌにヒドロキシプ
ロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達製）〕の６．
２５％エチルアルコール溶液４ｍｌを加え均一溶液とし
た。この溶液０．５ｇをシリコン・ゴム製の底面積８ｃ
ｍ²、厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、
常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発さ
せ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面
積８ｃｍ²，重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒
状薬物含層を製造した。

【００２７】実施例２ 実施例１と同様にして製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢
酸塩およびＨＰＣ−Ｌの溶液１．０ｇをシリコン・ゴム
製の底面積１６ｃｍ²、厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみ
の中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でア
ルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２
ｍｇ含有する断面積１６ｃｍ²、重量５４ｍｇ、厚さ
０．０２４ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。

【００２８】実施例３ 実施例１と同様にして製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢
酸塩およびＨＰＣ−Ｌの溶液０．２ｇをシリコン・ゴム
製の底面積３．２ｃｍ²および厚み約１ｍｍの円筒状の
くぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）
下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸
塩を０．４ｍｇ含有する断面積３．２ｃｍ²、重量１０
ｍｇ、厚さ０．０２２ｍｍの円筒状薬物含有層を製造し
た。

【００２９】実施例４ ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わり
にＨＰＣ−Ｌの３．１２５％エチルアルコール溶液を用
いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→
３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ²、重量１
４．５ｍｇ、厚さ０．０１３ｍｍの円筒状薬物含有層を
製造した。

【００３０】実施例５ ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わり
にＨＰＣ−Ｌの１２．５％エチルアルコール溶液を用い
ること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３
４）酢酸塩１ｍｇを含有する断面積８ｃｍ²、重量５２
ｍｇ、厚さ０．０４６ｍｍの円筒状薬物含有層を製造し
た。

【００３１】実施例６ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩
を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いる
こと以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３
４）酢酸塩を０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ²、重量
２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層
を製造した。

【００３２】実施例７ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩
を２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること
以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢
酸塩を２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ²、重量２８ｍｇ、
厚さ０．０２５ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。

【００３３】実施例８ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩
を４％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること
以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢
酸塩を４ｍｇ含有する断面積８ｃｍ²、重量３０ｍｇ、
厚さ０．０２７ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。

【００３４】実施例９ ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わり
にヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ＴＣ−５（信
越化学社製）〕の６．２５％エチルアルコール分散液を
用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１
→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ²、重量
２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含有層を製
造した。なお、ＴＣ−５は１００％エチルアルコール中
ではコロイド分散して存在するが、ｈＰＴＨ（１→３
４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸溶液を混和
後ＴＣ−５のコロイドは溶解した。

【００３５】実施例１０ ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わり
にＨＰＣ−Ｌを３．１２５％およびメチルセルロース
〔メトロースＳＭ（信越化学社製）〕を３．１２５％含
有するＨＰＣ−Ｌおよびメチルセルロースのエチルアル
コール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８
ｃｍ²、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの薬物含有
層を製造した。

【００３６】実施例１１ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、サケカルシトニン（以下、ｓ
ＣＴと略する。シグマ社製、米国）を０．２％を含有す
る５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１
と同様にして、ｓＣＴを０．２ｍｇ含有する断面積８ｃ
ｍ²、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状
薬物含有層を製造した。

【００３７】実施例１２ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、ｓＣＴを０．０２％含有する
５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と
同様にして、ｓＣＴを０．０２ｍｇ含有する断面積８ｃ
ｍ²、重量２６ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物
含有層を製造した。

【００３８】実施例１３ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、牛膵臓インスリン（和光純薬
製）を１％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いた
外、実施例１と同様にして、牛膵臓インスリンを１ｍｇ
含有する断面積８ｃｍ²、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２
３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。

【００３９】実施例１４ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、ＴＲＨ〔インターナショナル
・ジャーナル・オブ・ファルマシウチクス(Internation
al Journal of Pharmaceutics)第６９巻、第６９〜７５
頁（１９９１年）記載の方法により製造したものを用い
た〕を１％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いる
こと以外、実施例１と同様にして、ＴＲＨを１ｍｇ含有
する断面積８ｃｍ²、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２３ｍ
ｍの円筒状薬物含有層を製造した。

【００４０】実施例１５ ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭク
エン酸水溶液の代わりに、リュープロライド（武田薬品
工業製）を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液
を用いること以外、実施例１と同様にして、リュープロ
ライドを０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ²、重量２
６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を
製造した。

【００４１】実験例１ ８％ポリビニールアルコール水溶液をゲル化・成形して
得られる断面積８ｃｍ²、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用
マトリックスの表面に実施例１から１５で作製した薬物
含有層を貼付した。該薬物含有層は貼付後１分以内に溶
解した。また実施例１と同様な方法でｈＰＴＨ（１→３
４）酢酸塩を含有しない薬物含有層を製造し、予め水分
で湿らせた上腕部の皮膚に接触させた。該薬物含有層は
貼付後１分以内に溶解した。

【００４２】実験例２ ポリビニルアルコールを８％含有する３３ｍＭクエン酸
水溶液（０．８ｍｌ）をゲル化・成形して得られる断面
積８ｃｍ²、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックス
の表面に、実施例１の薬物含有層を、ピンセットを使っ
てシリコン製鋳型から剥離した後貼付し、陽極側イオン
トフォレシス用マトリックスとした。また、ポリビニル
アルコールを８％含有する３３ｍＭクエン酸水溶液
（０．８ｍｌ）をゲル化・成形して得られる断面積８ｃ
ｍ²、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスを陰極
側イオントフォレシス用マトリックスとした。これらの
イオントフォレシス用マトリックスにカーボンコーティ
ングチタン電極を装着して、それらを雄性ＳＤ系ラット
（体重約２５０ｇ）のあらかじめ除毛した腹部に接触さ
せた。特に陽極側イオントフォレシス用マトリックス
は、実施例１の薬物含有層を貼付した面が腹部に接触す
るようにした。ラットへの陽極側および陰極側イオント
フォレシス用マトリックスの接触に際しては、ラットを
エーテルで麻酔した後、接触直前に実施例１の薬物含有
層を貼付した陽極側イオントフォレシス用マトリックス
および陰極側イオントフォレシス用マトリックスをラッ
ト腹部に接触し伸縮性包帯で固定した後、さらにラット
をボルマンケージで保定した。

【００４３】電気供給装置には、ＡＤＩＳ４０３０〔ア
ドバンス（ＡＤＶＡＮＣＥ）社製，日本〕を用いた。通
電は、直流パルス電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３
／７；電流値、１．５ｍＡ／ｃｍ²）を１時間通電し
た。血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度はラジオイムノア
ッセイ法〔ラット・ピー・ティー・エイチ・キット（Ra
t PTH Kit）イムトピックス・インコーポレーテッド（I
mmutopics, Inc）製〕により測定した。投与後の血清中
ｈＰＴＨ（１→３４）濃度は、通電後１時間で最大血中
濃度（約８４０ｐｇ／ｍｌ）を示した。この結果は、実
施例１の薬物含有層を電極用マトリックスに貼付したイ
オントフォレシス用マトリックスを用いることにより迅
速な吸収および高いバイオアベイラビリーが得られるこ
とを示す。

【００４４】実験例３ 実施例１の薬物含有層の代わりに実施例１１の薬物含有
層を用いること以外、実験例２と同様にしてｓＣＴの経
皮吸収性を評価した。ｓＣＴの経皮吸収性は、血清中カ
ルシュウム濃度を経時的に測定することにより評価し
た。血清中カルシュウム濃度は血中カルシュウム測定キ
ット（カルシュウムＥ−テストワコー、和光純薬工業
製）により測定した。血清中カルシュウム濃度の時間推
移を〔図５〕に示した。１時間後、２時間後のカルシュ
ウム濃度はｓＣＴ投与前の正常レベルに対し、有意に低
下し、迅速なｓＣＴの吸収が示された。

【００４５】実験例４ イオントフォレシスを下記の通電条件で行うこと以外、
実験例２と同様にしてｈＰＴＨ（１→３４）の経皮吸収
促進性を評価した。 通電条件：パルス直流電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ
＝３／７；電流値、１．５Ａ／ｃｍ²）を用い、通電期
間１時間／非通電期間１時間のサイクルを４回繰り返し
た。血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度の時間推移を〔図
６〕に示した。通電に応答した３つのピークをもつ高い
血中ＰＴＨ（３−３４）濃度パターンが示された。

【００４６】実験例５ イオントフォレシスを下記の通電条件で行うこと以外、
実験例３と同様にしてｓＣＴの経皮吸収性を評価した。 通電条件：パルス直流電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ
＝３／７；電流値、１．５Ａ／ｃｍ²）を用い、通電期
間１時間／非通電期間１時間のサイクルを４回繰り返し
た。血清中カルシュウム濃度の時間推移を〔図７〕に示
した。有意な血清中カルシュウム濃度の低下（投与前の
正常値の約６０から６５％）が長期に持続することが示
された。

【００４７】実験例６ 予め糊（コクヨ社製）を薄く塗っておいた剥離紙（タカ
ラ社製）に、実施例１の薬物含有層を貼付し、緩く接着
させた。該薬物含有層に、８％ポリビニルアルコール水
溶液をゲル化・成形し得られる断面積８ｃｍ²、厚さ１
ｍｍの円筒状電極用マトリックスを接触させ、適度に押
さえたのち、剥離紙を剥すと該薬物含有層が円筒状のゲ
ル断面に残存、付着した。

【００４８】実験例７ 実施例１１のｓＣＴを含有する薬物含有層を室温（２５
℃）で１週間保存後、薬物含有層中のｓＣＴ含量低下を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で評価し
た。 ＨＰＬＣ条件：カラム：ＧＬ−ＰＡＣＫ ジー・エルー
・サイエンス・リミテッド(GL Sciences Ltd)社製；溶
出方法：グラジエント法〔Ａ液：０．１％（ｖ／ｖ）ト
リフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％（ｖ／ｖ）トリ
フルオロ酢酸含有アセトニトリル，Ａ液／Ｂ液比を８０
／２０（ｖ／ｖ）から５０／５０（ｖ／ｖ）までの直線
的グラジエント〕；検出、ＵＶ２８０ｎｍ その結果、ｓＣＴ含量の低下は０％で、実施例１１の薬
物含有層中のｓＣＴは安定に存在することが示された。

【００４９】

【発明の効果】本発明のイオントフォレシス用マトリッ
クスを用いてイオントフォレシスを行うことにより、薬
物放出のコントロールが容易で、薬物が効率よく経皮吸
収され、マトリックスに含有させる薬物量を通常の使用
量より少なくし得る、しかも皮膚のただれ等の副作用も
ほとんどない。薬物がペプチドである場合、薄膜とする
ことで水分による分解を抑制し、安定化することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを
用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マト
リックス、２は陽極側薬物含有層、３は電源、４は角質
層、５は表皮、６は電極を示す。

【図２】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを
用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マト
リックス、２は陽極側薬物含有層、３は電源、４は角質
層、５は表皮、６は電極、７は絶縁層を示す。

【図３】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを
用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マト
リックス、２は陽極側マトリックス、３は電源、４は角
質層、５は表皮、６は薬物含有層、７は電極を示す。

【図４】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを
用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マト
リックス、２は陽極側マトリックス、３は電源、４は角
質層、５は表皮、６は薬物含有層、７は電極、８は絶縁
層を示す。

【図５】実験例３におけるカルシウムの血清中濃度の時
間推移。

【図６】実験例４におけるｈＰＴＨ（１→３４）の血清
中濃度の時間推移。

【図７】実験例５におけるカルシウムの血清中濃度の時
間推移。

【符号の説明】

【化５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/22 ＡＥＨ 38/23 ＡＤＤ 47/12 Ｚ Ａ６１Ｋ 37/30 ＡＤＤ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物
   含有層を含んでなるイオントフォレシス用マトリック
   ス。
2. 【請求項２】薬物含有層が水溶性の高分子物質よりなる
   請求項１記載のマトリックス。
3. 【請求項３】高分子物質がセルロース誘導体である請求
   項２記載のマトリックス。
4. 【請求項４】薬物含有層がさらに水溶性のカルボン酸を
   含有する請求項１記載のマトリックス。
5. 【請求項５】カルボン酸が炭素数２から６の脂肪族カル
   ボン酸である請求項４記載のマトリックス。
6. 【請求項６】薬物が分子内に少なくとも１個の塩基性官
   能基を有する生理活性ペプチドである請求項１記載のマ
   トリッス。
7. 【請求項７】ペプチドの分子量が約７０００以下である
   請求項６記載のマトリックス。
8. 【請求項８】ペプチドの等電点が約５．５以上である請
   求項６記載のマトリックス。
9. 【請求項９】薬物がカルシウム調節ホルモンである請求
   項１記載のマトリックス。
10. 【請求項１０】カルシウム調節ホルモンが副甲状腺ホル
    モン、その誘導体またはそれらの塩である請求項９記載
    のマトリックス。
11. 【請求項１１】カルシウム調節ホルモンがカルシトニ
    ン、その誘導体またはそれらの塩である請求項９記載の
    マトリックス。
12. 【請求項１２】請求項１記載のイオントフォレシス用マ
    トリックスに通電／非通電のサイクルを繰り返すことを
    特徴とするイオントフォレシス。
13. 【請求項１３】パルス直流電流を通電することを特徴と
    する請求項１２記載のイオントフォレシス。
14. 【請求項１４】連続直流電流を通電することを特徴とす
    る請求項１２記載のイオントフォレシス。
15. 【請求項１５】直流電流を約０．０１から約４ｍＡ／ｃ
    ｍ²の電流値で通電することを特徴とする請求項１３ま
    たは１４記載のイオントフォレシス。