JPH07215873A - 強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、心拍数増加、不整脈等の副作用を
起こすことなく、十分な心筋収縮力の増加や心拍出量の
増加を達成できる強心剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明の強心剤は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ² はフェ
ニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有すること
のあるフェニル低級アルキル基を示す。〕で表わされる
カルボスチリル誘導体及びその塩からなる群から選ばれ
た少なくとも１種の化合物とカテコラミンとを有効成分
とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、強心剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】一般式（１）

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ² はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ
基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩
は、公知の化合物であり、例えばＥＰ公開第３５５５８
３号明細書に開示されている。また特開平３−８６８６
４号公報には、上記カルボスチリル誘導体及びその塩が
陽性変力作用、冠血流増加作用及び降圧作用を有するこ
とが開示されている。

【０００５】他方、カテコラミンは心筋収縮力増強作用
を有するため心不全に対する治療薬として用いられてい
る。しかし、一般にカテコラミンはβ１作用として心筋
収縮力増強作用及び心拍数増加作用を、β２作用として
末梢血管拡張作用を、α作用として末梢血管収縮作用を
有し、また各種カテコラミンによってβ１作用、β２作
用及びα作用の強さが異なり、更に同一のカテコラミン
でも、濃度により上記各作用の強さが異なり、そのため
カテコラミンの使用に当っては、細心の注意が必要であ
った。特に、強心作用を増強するためにカテコラミンの
投与量を増すと、その一方で心拍数増加、不整脈等の副
作用が発現するのを避け得ず、そのため十分な心筋収縮
力の増加や心拍出量の増加が得られないことがあった。

【０００６】本発明者は、心拍数増加、不整脈等の副作
用を起こすことなく、十分な心筋収縮力の増加や心拍出
量の増加を達成できる強心剤を開発すべく鋭意研究を重
ねてきた。その結果、上記一般式（１）のカルボスチリ
ル誘導体及びその塩とカテコラミンとを併用することに
より、心拍数増加、不整脈等の副作用を起こすことなく
心筋収縮力及び心拍出量を増加できることを見い出し、
ここに本発明を完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明は、上記一般式（１）で表わ
されるカルボスチリル誘導体及びその塩からなる群から
選ばれた少なくとも１種の化合物とカテコラミンとを有
効成分とすることを特徴とする強心剤に係る。

【０００８】上記一般式（１）に示される各基はより具
体的には次の通りである。

【０００９】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基を挙げることができる。

【００１０】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を挙げることができる。

【００１１】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニルアルキル基としては、
例えばベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、
１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニル
ペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フ
ェニルプロピル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニ
ルエチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、１−
（４−メトキシフェニル）エチル、２−メトキシベンジ
ル、３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−（３
−エトキシフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−
（４−エトキシフェニル）エチル、５−（４−イソプロ
ポキシフェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルオキシ
フェニル）ヘキシル、３，４−ジメトキシベンジル、
３，４，５−トリメトキシベンジル、２．５−ジメトキ
シベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベン
ジル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基であり、且つフェニル環上に炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有する
ことのあるフェニルアルキル基を挙げることができる。

【００１２】一般式（１）の化合物には、Ｒ¹ が水素原
子、Ｒ² がフェニル環上に置換基として低級アルコキシ
基を有することのあるフェニル低級アルキル基である化
合物；Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ² がフェニル環上に置
換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニ
ル低級アルキル基である化合物が含まれる。特に６−
〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕カルボスチリル又はその塩が好ま
しい。

【００１３】カテコラミンとしては、例えばエピネフリ
ン、ノルエピネフリン、イソプレテレノール、ドパミ
ン、ドブタミン等を挙げることができる。この中でもド
パミン及びドブタミンが好ましく、ドブタミンが特に好
ましい。

【００１４】本発明の有効成分である一般式（１）のカ
ルボスチリル誘導体及びその塩とカテコラミンとは、別
々の製剤として投与することもでき、また一つの製剤と
して投与することもできる。

【００１５】本発明において有効成分とする一般式
（１）のカルボスチリル誘導体の内、塩基性基を有する
化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形
成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク
酸、安息香酸等の有機酸を例示することができる。ま
た、一般式（１）のカルボスチリル誘導体の内、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のア
ルカリ金属アルコラート等を例示することができる。

【００１６】本発明で有効成分として用いられる一般式
（１）のカルボスチリル誘導体には、光学異性体も当然
に包含される。

【００１７】本発明の強心剤は、一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。

【００１８】この医薬製剤としては各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤
の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来よりよく知られている各種のものを広く使用すること
ができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤を
使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として
この分野で従来公知のものを広く使用できる。その例と
しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通
常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合し
て硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調
製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ等或いはグリセリンを医薬製剤中に含有
せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤
中に含有させることもできる。

【００１９】本発明の強心剤中に含有されるべき一般式
（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩の量として
は、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常
製剤組成物中に０．１〜７０重量％程度、好ましくは
０．１〜３０重量％程度とするのがよい。

【００２０】カテコラミンを単独で製剤化する場合も、
一般式（１）のカルボスチリル誘導体及びその塩を単独
で製剤化する場合と同様にして製剤化される。斯かる製
剤中に含有されるべきカテコラミンの量としては、特に
限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成
物中に０．１〜７０重量％程度、好ましくは０．１〜３
０重量％程度とするのがよい。

【００２１】更に一般式（１）のカルボスチリル誘導体
及びその塩とカテコラミンとを一つの製剤として製剤化
する場合も、一般式（１）のカルボスチリル誘導体及び
その塩を単独で製剤化する場合と同様にして製剤化され
る。斯かる製剤中に含有されるべき一般式（１）のカル
ボスチリル誘導体及びその塩並びにカテコラミンの割合
としては、特に限定されるものではないが、通常重量比
で前者：後者＝１：０．１〜１０、好ましくは前者：後
者＝１：０．５〜５とするのがよい。また斯かる製剤中
に含有されるべき一般式（１）のカルボスチリル誘導体
及びその塩並びにカテコラミンの量としては、特に限定
されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中
に両者合計で０．１〜７０重量％程度、好ましくは０．
１〜３０重量％程度とするのがよい。

【００２２】本発明の強心剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
される。

【００２３】本発明の強心剤の投与量は、用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（１）のカルボス
チリル誘導体及びその塩は、１日当り体重１ｋｇ当り、
約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、他の一方の有
効成分であるカテコラミンは、１日当り体重１ｋｇ当
り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与
単位形態の製剤中には、一般式（１）のカルボスチリル
誘導体及びその塩が約１〜２００ｍｇの範囲で、またカ
テコラミンが約１〜２００ｍｇの範囲でそれぞれ含有さ
れるのが望ましい。

【００２４】

【実施例】以下に薬理試験結果及び製剤例を挙げ、本発
明をより一層明らかにする。

【００２５】薬理試験 体重９〜１２．５ｋｇの雑犬をチオペンタールナトリウ
ム（３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔後、気管内にチューブを挿
入し窒素ガス及び混合ガス（９５％酸素、５％二酸化炭
素）をベンチレータ（ＳＮ−４８０−３：シナノ製作
所）を用いて換気させた。血圧及び心拍数のモニターは
左大腿動脈から、左心室内圧及び左室拡張末期圧（ＬＶ
ｄＰ／ｄｔ）は左けい動脈から左心室内にカテーテル
（ＭＰＣ−５００：Ｍｉｌｌａｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ Ｉｎｃ製）を挿入することにより測定した。薬物
は、左大腿動脈、右大腿動脈よりそれぞれインフュージ
ョンポンプ（ＳＴＣ−５２３：テルモ社製、ＳＰ１０
０：ＪＭＳ）を用いて投与した。心電図は第二誘導によ
りモニターし、レコーダ（Ｃａｒｄｉｏ Ｌｏｇｇｅｒ
３２２：日本電気三栄社製）に記録した。血行動態が１
５分以上安定してから試験を行なった。使用薬物は、６
−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル、ドパミン（協
和発酵工業社製）、ドブタミン（塩野義製薬社製）を５
％ブドウ糖液に希釈して使用した。

【００２６】（１）６−〔３−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕カルボス
チリル（以下「化合物Ａ」と記す）及びドブタミンの併
用 薬剤投与群は、以下に示すように３群に分けて試験を行
なった。

【００２７】１群：化合物Ａ単独（１０μｇ／ｋｇ／
分）６０分投与 ２群：ドブタミン単独（１０μｇ／ｋｇ／分）投与３０
分後に５％ブドウ糖液を６０分追加投与 ３群：ドブタミン単独（１０μｇ／ｋｇ／分）投与３０
分後に化合物Ａ（１０μｇ／ｋｇ／分）を６０分追加投
与

【００２８】

【表１】

【００２９】（２）化合物Ａ及びドパミンの併用 薬剤投与群は、以下に示すように３群（各群７匹）に分
けて試験を行なった。

【００３０】１群：ドパミン単独（５μｇ／ｋｇ／分）
投与３０分後に５％ブドウ糖液を３０分追加投与 ２群：ドパミン単独（５μｇ／ｋｇ／分）投与３０分後
に化合物Ａ（１０μｇ／ｋｇ／分）を３０分追加投与 ３群：ドパミン単独（５μｇ／ｋｇ／分）投与３０分後
にドパミン（５μｇ／ｋｇ／分）を３０分追加投与

【００３１】

【表２】

【００３２】製剤例１ ６−〔３−（３−メトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル・塩酸塩 ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記成分を含有する錠剤を製造し
た。

【００３３】製剤例２ 塩酸イソプレナリン ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記成分を含有する錠剤を製造し
た。

【００３４】製剤例３ ６−〔３−（３−メトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル・塩酸塩 ５ｍｇ 塩酸イソプレナリン ５ｍｇ デンプン １２７ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記成分を含有する錠剤を製造し
た。

【００３５】製剤例４ ６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ４００ｍｇ メタ重亜硫酸ナトリウム １００ｍｇ メチル−パラベン １８０ｍｇ プロピル−パラベン ２０ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で上記蒸留水に溶解した。
得られた溶液を４０℃まで冷却し、６−〔３−（３，４
−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕カルボスチリル、ポリエチレングリコール及びポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレートを順次溶解さ
せ、次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に
調整し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過し
て１ｍｌずつアンプルに分注し、注射剤を調製した。

【００３６】製剤例５ 塩酸ドパミン ４００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ４００ｍｇ メタ重亜硫酸ナトリウム １００ｍｇ メチル−パラベン １８０ｍｇ プロピル−パラベン ２０ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 製剤例４と同様にして注射剤を調製した。

【００３７】製剤例６ ６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル ５００ｍｇ 塩酸ドパミン ３００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ４００ｍｇ メタ重亜硫酸ナトリウム １００ｍｇ メチル−パラベン １８０ｍｇ プロピル−パラベン ２０ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 製剤例４と同様にして注射剤を調製した。

【００３８】製剤例７ ６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル ５００ｍｇ 塩酸ドブタミン ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ４００ｍｇ メタ重亜硫酸ナトリウム １００ｍｇ メチル−パラベン １８０ｍｇ プロピル−パラベン ２０ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 製剤例４と同様にして注射剤を調製した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ² はフェ
   ニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有すること
   のあるフェニル低級アルキル基を示す。〕で表わされる
   カルボスチリル誘導体及びその塩からなる群から選ばれ
   た少なくとも１種の化合物とカテコラミンとを有効成分
   とすることを特徴とする強心剤。