JPH07215944A - 置換５−（アルキル）カルボキシアミドイミダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒはアダマンチル、ナフチル、ビフェニル又は
フェニル、Ｒ ¹はアルキル、アルケニルなど、Ｒ ²は水
素、アルキル、ハロゲンなど、Ｒ ³は水素又はアルキ
ル、Ｒ ⁴は水素、アルキルなど、Ｒ ⁵はＣＯ ₂Ｒ ³な
ど、Ｘは単結合、硫黄、ＮＲ ³又は酸素、ｍは０〜４、
ｎは０〜５の整数を示す〕で示されるアンジオテンシン
II受容体拮抗剤、該拮抗剤含有の医薬組成物、および哺
乳動物において、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を
もたらす、該化合物の使用方法。 【効果】上記化合物はアンジオテンシンII受容体拮抗剤
であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪
化した高血圧症の調節において、およびうっ血性心不
全、腎不全および緑内障の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化した高血圧症の調節において、およびうっ血
性心不全、腎不全および緑内障の治療において有用であ
る新規な置換５−（アルキル）カルボキシアミドイミダ
ゾール化合物に関する。さらに、本発明は置換５−（ア
ルキル）カルボキシアミドイミダゾール含有の医薬組成
物、ならびにアンジオテンシンIIの拮抗剤として、抗高
血圧剤として、およびうっ血性心不全、腎不全および緑
内障の治療剤としてのこれら化合物の使用方法に関す
る。

【０００２】

【発明の背景】アンジオテンシンとして知られている一
連のペプチド昇圧ホルモンは、ヒトにおける高血圧の病
因に関連している血管収縮作用の原因となる。レニン−
アンジオテンシン系の不適当な活性が、本能性高血圧、
うっ血性心不全およびある種の腎臓病におけるキー因子
であることは明らかである。大動脈および小動脈に対す
る直接の作用に加えて、公知の最も強力な内因性血管収
縮剤の一つであるアンジオテンシンII（ＡII）が、副腎
皮質からのアルドステロンの放出を刺激する。したがっ
て、レニン−アンジオテンシン系が、腎ナトリウム処理
の制御に関与していることにより、心臓血管止血にて重
要な役割を果たしている。

【０００３】カプトプリルのような変換酵素抑制剤を用
いてレニン−アンジオテンシン系を妨害することが、高
血圧およびうっ血性心不全の治療にて臨床上有用である
ことが証明されている（アブラムス，ダブリュー・ビー
ら（Ａbrams，Ｗ．Ｂ．et al．），（１９８４），フ
ェデレーション・プロシーディングス（ＦederationＰr
oc．），４３，１３１４）。レニン−アンジオテンシン
系を抑制する最も直接的な方法は、受容体でのＡIIの作
用を遮断することである。注目に値する証拠は、ＡIIが
また、心不全、硬変および妊娠の合併症のような多くの
疾患の特徴である腎血管収縮およびナトリウム停留に寄
与していることを示唆している（ホレンバーグ・エヌ・
ケー（Ｈollenberg，Ｎ．Ｋ．），（１９８４），ジャ
ーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロ
ジー（Ｊ．Ｃardiovas．Ｐharmacol．），６，Ｓ１７
６）。加えて、近年の動物研究は、レニン−アンジオテ
ンシン系の抑制が、慢性腎不全の進行を停止させ、また
は遅らせるのに有益であるかもしれないことを示唆して
いる（アンダーソン・エスら（Ａnderson，Ｓ．eta
l．），（１９８５），ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．），
７６，６１２）。また、近年の特許出願（南アフリカ共
和国特許出願番号第８７／０１６５３号）は、ＡII拮抗
剤が、高眼内圧を減少させ、かつ調節する、特に哺乳動
物の緑内障用薬剤として有用であることを特許請求して
いる。

【０００４】本発明の化合物は、ホルモンＡIIの作用を
抑制し、遮断し、かつ拮抗し、したがって、アンジオテ
ンシン誘発高血圧、うっ血性心不全、腎不全、緑内障お
よびＡIIの作用に帰する他の疾患を調節し、緩和するの
に有用である。本発明の化合物を哺乳動物に投与した場
合、ＡIIによる高血圧は減少し、ＡII調節に基づき、他
の症状発現は最小となり制御される。さらに、本発明の
化合物は利尿活性を示すことが期待される。

【０００５】ＡIIの作用を遮断し、抑制することの重要
性が認識され、ＡIIの拮抗剤を合成する他の試みがなさ
れている。以下の参考文献は、ＡII遮断活性を有し、降
圧剤として有用なイミダゾール誘導体を開示している。

【０００６】米国特許第４３４０５９８号は、式：

【化３】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキルまたは所望によりハロゲン
またはニトロで置換されていてもよいフェニルアルキル
（アルキルの炭素数１〜２）；Ｒ²は低級アルキル、シ
クロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフ
ェニル；Ｒ³およびＲ⁴の一方は−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁵で
あり、ここにＲ⁵はアミノ、低級アルコキシまたはヒド
ロキシで、ｎは０〜２であって、Ｒ³およびＲ⁴の他方は
水素またはハロゲンを意味する］で示される置換イミダ
ゾール−５−イルアルカン酸、そのアミドおよび低級ア
ルキルエステル誘導体を開示している。例えば、１−ベ
ンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５
−アセトアミドおよび１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−
５−クロロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

【０００７】米国特許第４３５５０４０号は、式：

【化４】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロアルキル、または
所望により置換されていてもよいフェニル；Ｘ¹、Ｘ²お
よびＸ³は、各々、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたは
ヒドロキシ；ＹはハロゲンおよびＲ²は水素または低級
アルキルを意味する］で示される置換１−ベンジルイミ
ダゾール−５−イル酢酸誘導体を開示している。詳細に
開示されている化合物は、１−（２−クロロベンジル）
−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸
である。

【０００８】欧州特許出願第１０３６４７号は、式：

【化５】 ［式中、Ｒは低級アルキルを意味する］で示される置換
１−ベンジル−２−フェニル−４−クロロイミダゾール
−５−イル酢酸誘導体を開示している。特に、該開示
は、４−クロロ−１−（４−メトキシ−３−メチルベン
ジル）−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸を包含す
る。

【０００９】欧州特許出願第２４５６３７号は、式：

【化６】 ［式中、---は単または二重結合；Ｒ¹の一方は存在し、
（ＣＨ₂）_1〜6ナフチル、（ＣＨ₂）_1〜6ヘテロアリール
または所望により置換されていてもよい（ＣＨ₂）_1〜6
Ｐｈのような基であり；Ｒ³はＣＯ−アルキル（アルキ
ルの炭素数１〜１５）または所望により置換されていて
もよい（ＣＨ₂）_1〜6Ｐｈのような基であり；Ｒ⁴はＣＯ
₂Ｒ⁹を包含し、ここにＲ⁹は水素、低級アルキルまたは
ベンジルであり；ｎは０〜３を意味する］で示される置
換４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５
−ｃ］ピリジン誘導体を開示している。詳細に開示され
ている化合物は、５−［（４−ニトロフェニル）アセチ
ル］−１−（フェニルメチル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−
カルボン酸である。

【００１０】欧州特許出願第２５３３１０号は、式：

【化７】 ［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいフェ
ニルまたはアダマンチルメチルのような基を包含し；Ｒ
²は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、炭素数１〜４のアルキルま
たは炭素数１〜４のアルコキシのような基を包含し；Ｒ
³は水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまたは炭
素数１〜４のアルコキシであり；Ｒ⁶は炭素数２〜１０
のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、炭素数３〜
８のシクロアルキル、所望により置換されていてもよい
ベンジルまたはＺ（ＣＨ₂）_1〜5−Ｒ⁵のような基を包含
し、ここにＺは酸素または硫黄で、Ｒ⁵は水素、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキルまた
はアルケニルであり；Ｒ⁷は水素、ハロゲン、ＮＯ₂、Ｃ
Ｆ₃またはＣＮであり；およびＲ⁸は炭素数１〜１０のア
ルカン酸、エステルおよびアミドのような基およびＮ−
アルキルカルバミン酸アルキルを包含する］で示される
置換１−アラルキルイミダゾールを開示している。例え
ば、２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニトロベ
ンジル）イミダゾール−４−酢酸および１−[（２−カ
ルボキシビフェニル−４−イル）メチル]−２−ｎ−ブ
チル−４−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）イミ
ダゾールが挙げられる。

【００１１】英国特許第１３４１３７５号は、Ｈ−１、
Ｈ−２および／または他のヒスタミン受容体での活性に
より有用である一連の置換イミダゾールを開示してい
る。開示されている置換アミノアルキルイミダゾール化
合物は、式：

【化８】 ［式中、Ａは所望によりアルキルまたはアラルキルによ
り置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；Ｒは
置換または非置換アルキル、アリールまたはアラルキル
基；Ｒ₁は水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキ
ルまたはイミダゾリルアルキル；Ｒ₂₀は水素、所望によ
りハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂またはＣＯＮ
Ｈ₂により置換されていてもよいアルキル、またはＣＯ
Ｙ、ここにＹはＲ₁₁ＯまたはＲ₁₁ＮＨであり、Ｒ₁₁は置
換または非置換アルキル、アリール、アラルキルまたは
アミジノ基であり；およびＸは０〜３を意味する］で示
される化合物である。例えば、Ｎ−（２−（４（５）−
イミダゾリル）エチル）グリシンおよび１−ベンジル−
５−（２−アミノエチル）イミダゾールが挙げられる。

【００１２】

【発明の記載】アンジオテンシンII受容体の遮断剤であ
る本発明の化合物は、式（Ｉ）：

【化９】 ［式中、Ｒはアダマンチルまたはナフチル、ビフェニル
またはフェニルで、各アリール基は非置換であるか、ま
たはハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ³、テトラゾール−
５−イル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨＲ³、ＮＯ₂、Ｗ、Ｓ−ア
ルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ₂−アルキル
（アルキルの炭素数１〜６）、ＮＨＳＯ₂Ｒ³、ＰＯ(Ｏ
Ｒ³）₂、ＣＯＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＨ、ＮＲ³
ＣＯ−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＮＲ³Ｃ
ＯＮ(Ｒ³）₂、ＮＲ³ＣＯＷまたはＳＯ₂Ｗから選択され
る１〜３個の置換基により置換されており；Ｒ¹は炭素
数２〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、
（ＣＨ₂）_0-8−炭素数３〜６のシクロアルキルまたは非
置換であるかまたは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＮＲ
³Ｒ³、Ｗ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、ＣＯＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ＣＯ
Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ³ＣＯ−アルキル
（アルキルの炭素数１〜６）、ＮＲ³ＣＯＷ、Ｓ−アル
キル（アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ₂ＷまたはＳＯ₂
−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）から選択される
１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ₂）_0-8
−フェニル；Ｘは単結合、硫黄、ＮＲ³または酸素；ｍ
は０〜４；Ｒ²は水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ
ゲン、Ｗ、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ³Ｒ
³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ³Ｒ³またはフェニル；Ｒ³は、各
々、独立して水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ⁴
は水素、炭素数１〜８のアルキル、チエニル−Ｙ−、フ
リル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、
チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ
−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリ
ル−Ｙ−、イソキサゾリル−Ｙ−またはフェニル−Ｙ−
で、各アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であ
るかまたは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、ハロゲン、ＮＲ³Ｒ³、ＣＯ₂Ｒ³、ＯＨ、ＮＯ
₂、ＳＯ₂ＮＨＲ³、ＳＯ₃Ｈ、ＣＯＮＲ³Ｒ³、Ｗ、ＳＯ₂
Ｗ、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ₂
−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＮＲ³ＣＯ
Ｈ、ＮＲ³ＣＯＷまたはＮＲ³ＣＯ−アルキル（アルキル
の炭素数１〜６）により置換されており；Ｒ⁵はＣＯ₂Ｒ
³、ＣＯＮＲ³Ｒ³またはテトラゾール−５−イル；Ｗは
Ｃ_qＦ_2q+1、ここにｑは１〜４；Ｙは単結合または炭素
数１〜６のアルキル（該アルキルは直鎖または分岐鎖状
である）；およびｎは０〜５を意味する］で示される化
合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１３】本発明の好ましい化合物は：Ｒが非置換で
あるか、または塩素、フッ素、ニトロ、カルボキシ、ト
リフルオロメチル、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ス
ルホンアミド、スルファミル、シアノ、カルボ−炭素数
１〜６のアルコキシ、カルバモイルまたはテトラゾール
−５−イルから選択される１〜３個の置換基により置換
されているフェニルで；Ｒ¹が炭素数２〜８のアルキル
で；Ｘが単結合または硫黄で；ｍが０、１または２で；
Ｒ²が水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチル
で；Ｒ³が、各々、独立して水素またはメチルで；Ｒ⁴が
水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル−（ＣＨ₂）
_0-2またはチエニル−ＣＨ₂で；Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ³またはテ
トラゾール−５−イルで；およびｎが０〜３である化合
物またはその医薬上許容される塩である。

【００１４】本明細書で用いる場合、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシおよびアルキニルなる語は分岐状また
は非分岐状炭素鎖を意味する。式（Ｉ）の種類に含まれ
るラセミ体混合物ならびに単一エナンチオマーも式
（Ｉ）の化合物の範囲内にある。

【００１５】本発明の代表的化合物は、限定されるもの
ではないが、以下の：Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）
アラニン；Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メ
チルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−[｛１
−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］グリシン；Ｎ−[｛１−
（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ
−ホモフェニルアラニン；Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１
−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニン；Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メ
チルカルボニル］−Ｌ−イソロイシン；Ｎ−[｛１−
（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニル］−Ｄ−フェ
ニルアラニン；およびＮ−[｛１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝カルボニル］グリシン；またはその医薬上許
容される塩を包含する。

【００１６】さらに、本発明は、医薬担体と有効量の式
（Ｉ）の化合物とからなる医薬組成物に関する。

【００１７】さらにまた、本発明は、有効量の式（Ｉ）
の化合物をアンジオテンシンII受容体拮抗を必要とする
患者に投与することからなる、アンジオテンシンII受容
体拮抗方法を包含する。これらの化合物を投与すること
によって、抗高血圧活性を得る方法およびうっ血性心不
全、腎不全および緑内障を治療する方法もまた本発明に
包含される。

【００１８】本発明の化合物および本発明の医薬組成物
および方法の化合物は、ここに記載されている操作およ
び実施例に示されている操作により製造される。試薬、
イミダゾール上の保護基および官能価および該分子の他
のフラグメントは、提案されている化学変形と矛盾して
はならない。合成工程は、イミダゾール上の官能基およ
び保護基ならびに該分子の他の部分と適合していなけれ
ばならない。

【００１９】以下の操作は、式（Ｉ）の化合物、特にＲ
が２−クロロフェニルまたは４−カルボキシフェニル、
Ｒ¹がｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、ｍが１または
２、Ｘが硫黄または単結合、Ｒ²が水素、塩素またはフ
ッ素、Ｒ³が、各々、水素、Ｒ⁴が水素、炭素数１〜４の
アルキル、フェニル（ＣＨ₂）_0〜2またはチエニル−Ｃ
Ｈ₂、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ³またはテトラゾール−５−イル、お
よびｎが０〜３である化合物の製造に有用である。

【００２０】

【化１０】

【００２１】反応経路Ｉは、式（Ｉ）の化合物の合成を
示す。出発イミダゾールカルボン酸化合物（１）は、例
えば、米国特許第４３４０５９８号に記載されている方
法により製造される。反応経路Ｉによれば、酸（１）
を、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適
当な溶媒中、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはジシ
クロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールのような適当なアミド形成剤の存在下、式
（２）のアミノ酸エステルまたはα−アラルキル（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メタンアミン［ジャーナル
・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐ
harm．Ｓciences），６６：１６４２〜１６４４（１７
７）の記載に従って製造；反応経路Ｉにおいて、Ｒ⁶が
ＣＯ₂−炭素数１〜６のアルキルまたは１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルの化合物］と反応させ、Ｒ⁵がＣＯ₂−炭
素数１〜６のアルキルまたはテトラゾール−５−イルの
式（Ｉ）の化合物である式（３）のカルボキシアミド化
合物を得る。該式（３）のイミダゾールエステルを、例
えば、炭素数１〜４のアルカノール中、水性水酸化カリ
ウムまたはナトリウムのような適当な水性塩基を用いる
ことにより、対応する酸（４）に変形し、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｈ
である式（Ｉ）の化合物を得る。

【００２２】

【化１１】

【００２３】反応経路ＩＩは、２−位の置換基がＲ¹Ｓ
である式（Ｉ）の化合物の合成を示す。ハロゲン、炭素
数１〜６のアルキル、ＳＯ₂−炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯ₂−
炭素数１〜６のアルキル、Ｓ−炭素数１〜６のアルキル
またはＣ_qＦ_2q+1、ここにｑは１〜４である群から選択
される１〜３個のＺ置換基によって置換されたベンジル
アミン（５）を、ジメチルホルムアミドのような適当な
溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、炭素
数１〜６のアルキルのクロロ酢酸エステル、例えば、ク
ロロ酢酸メチルでアルキル化する。得られたアルキルア
ミノアルキルエステル化合物（６）を、キシレンのよう
な適当な溶媒の存在下、ギ酸でＮ−ホルミル化し、式
（７）の化合物を得る。式（８）の化合物は、テトラヒ
ドロフランのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムの
ようなアルカリ金属ハロゲン化物の存在下、ギ酸アルキ
ル、例えば、ギ酸メチルとの反応において、式（７）の
化合物のアミノおよびエステル基の双方に対してα−位
の炭素をＣ−ホルミル化することにより形成される。該
中間体を、炭素数１〜４のアルカノールのような不活性
有機溶媒中、酸性チオシアネート、好ましくはチオシア
ン酸カリウムと反応させ、１−ＲＣＨ₂−２−メルカプ
ト−５−アルカン酸エステルイミダゾール（９）を得
る。式（９）の化合物の遊離チオ基を、酢酸エチルのよ
うな適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのような適当な塩基
の存在下、Ｒ⁷が炭素数２〜１０のアルキル、炭素数３
〜１０アルケニル、（ＣＨ₂）_0〜8−炭素数３〜６のシ
クロアルキルまたは所望により置換されていてもよい
（ＣＨ₂）_0〜8−フェニルであるハロ−Ｒ⁷化合物、好ま
しくは、臭化プロピルと反応させ、１−ＲＣＨ₂−２−
Ｒ¹Ｓ−５−アルカン酸エステルイミダゾール（１０）
を得る。式（１０）のエステル化合物を、例えば、炭素
数１〜４のアルカノール中、水性水酸化カリウムまたは
ナトリウムのような適当な水性塩基を用いることにより
対応する酸（１１）に変える。ついで、これらの２−Ｒ
¹Ｓ−５−アルカン酸イミダゾールを、反応経路Ｉに示
されている合成における出発物質として用い、Ｘが硫
黄、Ｒ²が水素、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ³またはテトラゾール−５
−イル、ｎが０、ｍが１、およびＲ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ
⁴が式（Ｉ）の記載と同じである式（Ｉ）の化合物を製
造する。

【００２４】

【化１２】

【００２５】反応経路ＩＩＩは、反応経路Ｉにおけるｎ
が１である式（１）の化合物、イミダゾール酢酸化合物
を製造する別の製法を示す。反応経路ＩＩＩによれば、
式（１２）のニトリル化合物を、例えば、水性塩酸の存
在下、該ニトリル基をメタノールと反応させることによ
り、メチルアルキルイミデート化合物（１３）に変形す
る。式（１５）の化合物は、式（１３）の化合物を、テ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中、２０℃〜５０
℃、好ましくは２５℃にて、適宜置換したアミン（１
４）、例えば、２−クロロベンジルアミンでアミノ化す
ることにより製造する。式（１６）のイミダゾールは、
式（１５）の化合物を、テトラヒドロフランのような適
当な溶媒中、２５℃〜１００℃、好ましくは６５℃に
て、炭素数１〜６のアルキルの３−ホルミルアシレート
と反応させることにより合成する。該式（１６）のエス
テル化合物を、例えば、炭素数１〜４のアルカノール
中、水性水酸化カリウムまたはナトリウムのような適当
な水性塩基を用いることにより、対応する酸（１７）に
変形する。ついで、該イミダゾール５−酢酸誘導体を、
反応経路Ｉに示される合成における出発物質として用
い、Ｘが単結合、Ｒ²が水素、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ³またはテト
ラゾール−５−イル、ｎが１、およびＲ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ
⁴およびｍが式（Ｉ）の記載と同じである式（Ｉ）の化
合物を製造する。

【００２６】

【化１３】

【００２７】反応経路ＩＶは、反応経路Ｉにおけるｎが
２である式（Ｉ）の化合物、イミダゾール５−プロピオ
ン酸誘導体を製造する別の製法を示す。

【００２８】出発物質の２−Ｒ¹Ｘ−イミダゾール（１
８）は、当該分野において公知であるか（ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．），４５：４０３８，１９８０）または公知操作に
より合成される。例えば、イミダゾールを、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶媒中、オルトギ酸
トリエチルおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させて
１−ジエトキシオルトアミドイミダゾールを得、ついで
ｎ−ブチルリチウムと反応させてオルトアミドの２−リ
チウム誘導体を得、ヨウ化ｎ−ブチルでアルキル化する
ことによって、イミダゾールを２−ｎ−ブチルイミダゾ
ールに変形する。

【００２９】１−Ｒ（ＣＨ₂）_m−基を公知操作により、
例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当
な溶媒中、ナトリウムアルキレート、カリウムまたはナ
トリウムカルボネート、または金属水素化物、好ましく
は、水素化ナトリウムのような適当な酸アクセプターの
存在下、２５℃〜１００℃、好ましくは５０℃の反応温
度にて、臭化２−クロロベンジルのようなＲ−（Ｃ
Ｈ₂）_mハライド、メシレートまたはアセテートと反応さ
せることにより、２−Ｒ¹Ｘ−イミダゾール（１８）に
組み入れる。得られた１−Ｒ（ＣＨ₂）_m−２−Ｒ¹Ｘ−
イミダゾール（１９）を、例えば、酢酸ナトリウム／酢
酸の存在下、ホルムアルデヒドと反応させることによ
り、５−位にてヒドロキシメチル化し、式（２０）の１
−Ｒ（ＣＨ₂）_m−２−Ｒ¹Ｘ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール中間体を得る。

【００３０】式（２０）のヒドロキシメチル基を、テト
ラヒドロフラン中、無水クロム酸／シリカゲルのような
適当な試薬と、または、好ましくは、ベンゼン、トルエ
ン、または好ましくは塩化メチレンのような適当な溶媒
中、活性化二酸化マンガンと、２５℃〜１４０℃、好ま
しくは、２５℃の温度にて反応させることによってアル
デヒドに酸化する。これら１−Ｒ（ＣＨ₂）_m−２−Ｒ¹
Ｘ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２１）
を、適当なホスホネート、例えば、トリメチルホスホノ
アセテートと反応させる。イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド（２１）とホスホネートとの反応は、エタ
ノール、メタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、または好ましくはグリム（glyme）のよう
な適当な溶媒中、１０℃〜５０℃、好ましくは２５℃の
反応温度にて、金属アルコキシド、水素化リチウム、ま
たは好ましくは水素化ナトリウムのような適当な塩基の
存在下にて行い、トランスおよびシスの種々の混合物、
例えば、（Ｅ）および（Ｚ）の１−Ｒ¹（ＣＨ₂）_m−２
−Ｒ²Ｘ−５−ＣＨ=Ｃ（Ｒ⁵）−（ＣＯＯ−アルキル）
イミダゾール（２２）を得る。

【００３１】式（２２）のイミダゾールの二重結合を、
接触水添法により還元して式（２３）の化合物を得る。
この還元操作は、炭素数１〜４のアルカノールのような
適当な溶媒中、酸化白金またはパラジウム／炭素のよう
な適当な触媒の存在下にて実施する。式（２３）のエス
テル化合物を、例えば、炭素数１〜４のアルカノール
中、水性水酸化ナトリウムまたはカリウムのような適当
な水性塩基を用いることにより、対応するイミダゾール
５−プロピオン酸誘導体（２４）に変形する。ついで、
式（２４）の化合物を、反応経路Ｉに示されている合成
における出発物質として用い、Ｒ²が水素、Ｒ⁵がＣＯ₂
Ｒ³またはテトラゾール−５−イル、ｎが２およびＲ、
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｍが式（Ｉ）の記載と同じで
ある式（Ｉ）の化合物を製造する。

【００３２】

【化１４】

【００３３】反応経路Ｖは、Ｘが単結合、Ｒ²が水素、
塩素、フッ素またはＣＦ₃、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ³またはテトラ
ゾール−５−イル、ｎが３およびＲ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ
⁴が式（Ｉ）の記載と同じである式（Ｉ）の化合物の合
成を示している。反応経路Ｖに従って、式（２５）のイ
ミダゾール酢酸エステルを、テトラヒドロフランのよう
な適当な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムのよ
うな適当な還元剤を用い、−１１０℃〜５０℃、好まし
くは−７８℃〜２５℃の温度にて５−ヒドロキシエチル
イミダゾール（２６）に還元する。式（２６）の化合物
のハロエチル化合物（２７）への変形は、２５℃〜７９
℃、好ましくは７９℃の温度にて、塩化チオニルのよう
なハロゲン化剤との反応により生じる。式（２８）の化
合物は、式（２７）の化合物を、ナトリウムジエチルマ
ロネートのようなジアルキルマロネートのアルカリ金属
塩と反応させることにより形成される。このジエステル
中間体を水性炭酸ナトリウム／エタノールのような水性
塩基／炭素数１〜４のアルカノールで部分的に加水分解
し、半エステルで、半酸の式（２９）の化合物を得る。
式（２９）のイミダゾールを１５０℃〜２００℃、好ま
しくは１６０℃に加熱することにより脱炭酸し、式（３
０）の５−ブチル酸エステルを得る。式（３０）の化合
物のエステル基を、水性水酸化ナトリウムまたはカリウ
ム／エタノールのような水性塩基／炭素数１〜４のアル
カノールを用いて対応する酸化合物（３１）に加水分解
する。ついで、式（３１）の化合物を、反応経路Ｉに示
されている合成における出発物質として用い、ｎが３で
ある式（Ｉ）の化合物を得る。

【００３４】Ｒ置換基がヒドロキシにより置換されてい
る式（Ｉ）の化合物は、三臭化ホウ素または臭化水素酸
のようなエーテル開裂剤を用いて、Ｒ基が炭素数１〜６
のアルコキシにより置換されている式（Ｉ）の化合物か
ら形成される。

【００３５】Ｒ置換基がカルボキシにより置換されてい
る式（Ｉ）の化合物は、水性水酸化ナトリウムまたはカ
リウム／メタノールまたはエタノールのような塩基性加
水分解を用いるか、または水性塩酸のような酸性加水分
解を用い、Ｒ基がＣＯ₂−アルキル（アルキルの炭素数
１〜６）により置換されている式（Ｉ）の化合物から形
成される。

【００３６】式（Ｉ）のテトラゾール化合物を以下の操
作により製造する。前記式（Ｉ）の酸化合物を、適当な
溶媒、例えば、ベンゼン中、塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤と反応させ、対応する酸ハロゲン化化合物を得
る。ついで、該酸ハロゲン化物を濃アンモニアとの反応
において第１級アミド化合物に変える。その後、該アミ
ドを、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド中、塩化
オキサリル／ジメチルホルムアミドで脱水し、式（Ｉ）
のテトラゾール化合物の直前の先駆体であるニトリル化
合物を得る。テトラゾール形成は、該ニトリルを、好適
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、アジド、好ま
しくは、ナトリウムアジドを塩化アルミニウムと反応さ
せることにより系内にて製造されたアルミニウムアジド
と反応させることにより達成される。

【００３７】式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付
加塩は、当該分野における公知方法により適当な有機ま
たは無機酸とで形成される。例えば、該塩基を、エタノ
ールのような水混和性溶媒中、適当な無機または有機酸
と反応させ、溶媒を除去することにより生じる塩を単離
するか、または酸が溶解する場合、エチルエーテルまた
はクロロホルムのような水非混和性溶媒中にて、所望の
塩を直接分離するかまたは溶媒を除去することにより単
離するかである。適当な酸の代表例は、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク
酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチ
ル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステア
リン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ
−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファ
ミン酸、リン酸および硝酸である。

【００３８】Ｒ⁵がＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物の医
薬上許容される塩基付加塩は、非毒性のアルカリ金属お
よびアルカリ土類塩基、例えば、水酸化カルシウム、リ
チウム、ナトリウムおよびカリウム、水酸化アンモニウ
ム、および非毒性の有機塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ピペラジ
ン、メグラミン、コリン、ジエタノールアミンおよびト
ロメタミンを包含する有機および無機塩基から公知方法
により製造される。

【００３９】式（Ｉ）の化合物のアンジオテンシンII拮
抗剤活性を、in vitro および in vivo 実験により検定
する。in vitro における拮抗剤活性は、血管アンジオ
テンシンII受容体に結合する¹²⁵Ｉ−アンジオテンシンI
Iを拮抗する該化合物の能力により、および単離したウ
サギの動脈におけるアンジオテンシンIIに対する収縮応
答を拮抗するその能力により測定する。in vivo 活性
は、意識のあるラットにおける外因性アンジオテンシン
IIに対する昇圧剤応答を抑制し、レニン依存性高血圧症
のラットモデルの血圧を低下させる該化合物の効力によ
り評価する。

【００４０】結合 放射リガンド結合検定は以前に詳細に記載されている方
法の変法である（ガンサーら（Ｇunther et al．），
サーキュレーション・リサーチ（Ｃirc．Ｒes．），４
７：２７８，１９８０）。ラットの腸間膜動脈からの特
異的フラクションを、アンジオテンシンII拮抗剤と共に
またはなしで、２５℃にて１時間、¹²⁵Ｉ−アンジオテ
ンシンII８０ｐＭ含有のトリス緩衝液中にてインキュベ
ートする。迅速な濾過により、該インキュベーションを
終え、該フィルター上にトラップされた受容体結合¹²⁵
Ｉ−アンジオテンシンIIをγカウンターを用いて定量す
る。アンジオテンシンII拮抗剤の効力は、特異的に結合
するアンジオテンシンII全体の５０％を置換えるのに要
する拮抗剤の濃度、ＩＣ₅₀として示される。例えば、本
発明の化合物のＩＣ₅₀は、約１.５〜約１００μＭであ
る。

【００４１】動脈 アンジオテンシンII誘発血管収縮を拮抗する化合物の能
力を、ウサギの動脈において試験する。リングセグメン
トをウサギの胸部動脈から切断し、生理塩溶液を含有す
る組織浴中に懸濁させる。該リングセグメントを金属サ
ポートに固定し、応力置換変換器に取り付け、それをレ
コーダーに接続する。アンジオテンシンIIに対する累積
濃度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と一緒
に３０分間インキュベートした後に作成する。拮抗剤解
離定数（Ｋ_B）は、平均有効濃度を用いる用量比率法に
より算定する。例えば、本発明の化合物のＫ_Bは、約０.
３〜約２５μＭである。

【００４２】意識のあるラットにおけるアンジオテンシ
ンIIに対する昇圧応答の抑制 ラットを、内在大腿動脈および静脈カテーテルおよび胃
管を用いて準備する（ゲルライら（Ｇellai et a
l．），キドニー・インターナショナル（ＫidneyＩn
t．），１５：４１９，１９７９）。手術の２〜３日
後、該ラットをリストレイナー（restrainer）に入れ、
血圧を、圧変換器を用いて動脈カテーテルから連続的に
モニター観察し、ポリグラフ上に記録する。アンジオテ
ンシンII２５０ｍｇ／ｋｇの静脈内注射に対して応答す
る平均動脈圧の変化を、該化合物を３〜３００ｍｇ／ｋ
ｇの用量にて静脈内または経口投与する前および後の種
々の時点にて比較する。アンジオテンシンIIに対する対
照応答の５０％抑制を引き起こすのに必要な化合物の用
量（ＩＣ₅₀）を用い、該化合物の効力を評価する。Ｎ−
［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンのＩＣ₅₀は、１６ｍｇ／ｋｇで
ある。

【００４３】抗高血圧活性 該化合物の抗高血圧活性は、左腎動脈を結紮することに
よりレニン依存性高血圧症とした意識のあるラットの平
均動脈圧を減少させるその能力により測定する（カンジ
アノら（Ｃangiano et al．），ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラ
ピューティックス（Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔhe
r．），２０８：３１０，１９７９）。腎動脈を結紮し
たラットを、前記と同様に内在カテーテルで準備する。
腎動脈結紮の７〜８日後、血漿レニン濃度が最も高い時
点で、意識のあるラットをリストレイナーに入れ、平均
動脈圧を、該化合物を静脈内または経口投与する前後に
て連続的に記録する。平均動脈圧を３０ｍｍＨｇだけ減
少させるのに要する化合物の用量（ＩＣ₃₀）を、効力を
評価するのに用いる。

【００４４】本発明にて得られる眼圧低下効果は、ワト
キンスら（Ｗatkins et al．），ジェイ・オカラー・
ファーマコール（Ｊ．Ｏcular Ｐharmacol．），１
（２）：１６１〜１６８（１９８５）に記載されている
操作により測定することができる。

【００４５】式（Ｉ）の化合物を、注射調製物、または
経口的に活性な化合物では、カプセルまたは錠剤のよう
な都合のよい投与形に配合する。固体または液体医薬担
体を用いる。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カル
シウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラ
チン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ
シウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シ
ロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水または水を包含
する。同様に、該担体または希釈剤は、単独でまたはワ
ックスと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジス
テアリン酸グリセリルのようないずれの持続性放出物質
を含有していてもよい。固体担体の量は変化するが、好
ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。
液体担体を用いる場合、該調製物は、シロップ、エリキ
シル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ
ル（ampoule）のような滅菌注射液、または水性または
非水性液体懸濁液の形態である。

【００４６】局所的眼科学的投与の場合、適用される医
薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固体挿入物を包
含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、
水、水と低級アルカノールのような水混和性溶媒または
植物油の混合物および水溶性の眼科学上許容される非毒
性ポリマー、例えば、メチルセルロースのようなセルロ
ース誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存
剤、湿潤剤および増粘剤、例えば、ポリエチレングリコ
ールのような非毒性補助物質；第４級アンモニウム化合
物のような抗菌成分；アルカリ金属クロリドのような緩
衝成分；メタ亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止
剤；ソルビタンモノラウレートのような他の通常の成分
を含有していてもよい。

【００４７】加えて、適当な眼ビヒクルを、従来のリン
酸塩緩衝液ビヒクル系を包含する、該目的の担体媒体と
して用いてもよい。

【００４８】医薬調製物はまた、固体挿入形であっても
よい。例えば、医薬用担体として固形水溶性ポリマーを
用いてもよい。エチレンビニルアセテートコポリマーか
ら製造されるような固形非水溶性挿入物もまた用いるこ
とができる。

【００４９】医薬調製物は、混合し、顆粒化し、錠剤形
では、要すれば圧縮するか、または、適当に成分を混合
し、充填し、溶解することを包含する製薬化学の常法に
従って製造し、所望の経口、非経口または局所生成物を
得る。

【００５０】前記医薬投与単位における式（Ｉ）の化合
物の用量は、活性化合物０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは、０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択
される有効な非毒性量である。該選択用量を、一日に１
〜６回、経口的に、直腸的に、局所的に、注射により、
または点滴により連続的に、アンジオテンシンII受容体
拮抗作用を必要とするヒト患者に投与する。ヒト投与用
の経口投与単位は、好ましくは、１０〜５００ｍｇの活
性化合物を含有する。非経口投与の場合、一般に、低用
量が用いられる。患者に安全で、効果的でかつ都合のよ
い場合には、経口投与が用いられる。局所処方は、０.
０００１〜０.１（ｗ／ｖ％）、好ましくは、０.０００
１〜０.０１（ｗ／ｖ％）から選択される量の活性化合
物を含有する。局所投与単位形として、５０ｎｇ〜０.
０５ｍｇ、好ましくは、５０ｎｇ〜５ｍｇの量の活性化
合物を眼に適用する。

【００５１】ヒトを包含する哺乳動物において、アンジ
オテンシンII受容体を拮抗する本発明の方法は、有効量
の式（Ｉ）の化合物を、かかる拮抗作用を必要とする患
者に投与することからなる。抗高血圧活性を得る本発明
の方法およびうっ血性心不全、緑内障および腎不全を治
療する方法は、式（Ｉ）の化合物を、有効量のそれを必
要とする患者に投与して該活性を得ることからなる。

【００５２】

【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。

【００５３】実施例１ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］グリシン （ｉ）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−チオ−１Ｈ−イミダゾール ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中、２−クロロベンジ
ルアミン１４.２ｇ（０.１モル）およびトリエチルアミ
ン１３.９ｍｌ（０.１モル）の溶液をクロロ酢酸メチル
１０.９ｇ（０.１モル）と反応させ、該混合物を５０℃
にて３.５時間加熱した。冷却した反応混合物をエーテ
ルで希釈し、固体を濾過し、濃縮濾液を、ヘキサン／酢
酸エチル（６：４）を用いるシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、均質な２−［Ｎ−（２−ク
ロロフェニル）メチル］アミノ酢酸メチル１５.３ｇ
（７１％）を得た。混合キシレン１００ｍｌ中、該生成
物１５.２ｇ（０.０７１モル）を９８％ギ酸２.７４ｍ
ｌ（０.０７１１モル）と反応させ、該混合物をディー
ン・スターク（Ｄean−Ｓtark）水分離装置を用いて２.
５時間還流した。蒸発を行い、２−［Ｎ−（２−クロロ
フェニル）メチル−Ｎ−ホルミル］アミノ酢酸メチル１
７.１ｇ（９９％）を得た。該ホルミル化生成物１７.０
ｇ（０.０７１モル）をギ酸メチル１３.３ｍｌ（０.２
１５モル）に溶かし、それを、テトラヒドロフラン３２
５ｍｌに金属ナトリウム１.７９ｇ（０.０７７８グラム
原子）を添加し、つづいてメタノール３.１５ｍｌ（０.
０７７８モル）をゆっくりと添加することにより製造し
たナトリウムメトキシド混合物に滴下した。合した混合
物を室温にて１７時間撹拌し、ついで蒸発乾固した。該
粗製生成物を５０％水性メタノール２００ｍｌに溶か
し、チャコールで処理し、濾過し、該溶液を氷冷した。
濃塩酸（１２Ｎの濃塩酸１４.３ｍｌ、０.１７１モル）
を、つづいて水２０ｍｌ中、チオシアン酸カリウム８.
６ｇ（０.０８８４モル）の溶液を、該溶液にゆっくり
と添加した。該混合物を、油浴中、９０℃にて２.５時
間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈澱固体を濾過
し、冷エタノール−水で洗浄し、６０℃にて乾燥させて
５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−２−チオ−１Ｈ−イミダゾール１４.７ｇ（７４
％）を得た。融点７２〜７４℃。

【００５４】（ｉｉ）１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸 ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−２−チオ−１Ｈ−イミダゾール２ｇ（７.０８ミ
リモル）、酢酸エチル２０ｍｌ、５％炭酸ナトリウム溶
液４０ｍｌおよび臭化プロピル４ｍｌ（４４ミリモル）
の混合物を６０℃にて１８時間加熱した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製生成物２.２３ｇ
に濃縮した。エーテルでトリチュレートし、５−カルボ
キシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−
プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール１.６３ｇ（７１
％）を得た。融点６８〜７１℃（ヘキサンから）。該エ
ステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−
（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。融点１５８
〜１５９.５℃（エタノールから）。

【００５５】（ｉｉｉ）Ｎ−［｛１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル｝カルボニル］グリシンメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中、１−（２−クロロ
フェニル）メチル−２−チオプロピル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸１.０ｇ（３.２２ミリモル）の溶
液を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０.４０７ｇ（３.
５４ミリモル）と、つづいてジシクロヘキシルカルボジ
イミド０.６６４ｇ（３.２２ミリモル）と反応させた。
２５℃にて１時間撹拌した後、グリシンメチルエステル
０.５２５ｇ（４.１８ミリモル）およびトリエチルアミ
ン０.５８ｍｌ（４.１８ミリモル）を加え、該混合物を
２５℃にて１８時間撹拌し、ジシクロヘキシル尿素が沈
澱した。該尿素を濾過し、濾液を油に濃縮し、該粗製生
成物をシリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラフ
ィーを通した。酢酸エチルで溶出し、低融点固体として
均質な生成物（酢酸エチル／ヘキサン（３：２）を用い
るシリカゲル上のＴＬＣ）であるＮ−［｛１−（２−ク
ロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル｝カルボニル］グリシンメチルエス
テル１.０８ｇ（８８％）を得た。

【００５６】（ｉｖ）Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝カルボニル］グリシン エタノール２０ｍｌ中、Ｎ−［｛１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル｝カルボニル］グリシンメチルエステル１.
０ｇ（２.６２ミリモル）の溶液に、水２ｍｌ中、水酸
化ナトリウムペレット０.２６２ｇ（６.５５ミリモル）
の溶液を加えた。得られた溶液を室温にて２０分間撹拌
した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）およびギ酸２滴
含有の塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いるシ
リカゲル上のＴＬＣは、出発物質の存在を示さず、新た
な生成物の存在を示した。該溶液を希塩酸溶液でpＨ３.
５に酸性化し、該生成物を白色粉末に濃縮し、該物質を
水と一緒に撹拌して濾過した。標記化合物０.５３５ｇ
（５６％）を白色固体として単離した。融点１６４〜１
６６℃。

【００５７】実施例２ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−アラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−アラニン
メチルエステル塩酸塩０.５８４ｇ（４.１８ミリモル）
を用い、実施例１（ｉｉｉ）の操作に従った。塩基性加
水分解後に得られた標記化合物は白色固体（３４５ｍ
ｇ、２工程について２８％）であった。融点１７３〜１
７６℃（酢酸エチル／エタノールから）。

【００５８】実施例３ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１（ｉｉ
ｉおよびｉｖ）の操作に従った。標記化合物を固体とし
て単離した。融点１７８〜１７９℃（エタノールか
ら）；［α］²⁰−４６.０°（ｃ＝１、メタノール）。

【００５９】実施例４ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｄ−フェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１（ｉｉ
ｉおよびｉｖ）の操作に従った。標記化合物を固体とし
て単離した。融点１７６〜１７７℃；［α］＋４４.５
°（ｃ＝１、メタノール）。

【００６０】実施例５ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−ヒスチジ
ンメチルエステルジ塩酸塩を用い、実施例１（ｉｉｉ）
の操作に従った。中間体のＮ−［｛１−（２−クロロフ
ェニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル｝カルボニル］−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステルを、微量の水酸化アンモニウム含有の酢酸エチル
／メタノール（９：１）の溶出溶媒系を用い、フラッシ
ュシリカゲルカラム上にて精製し、該エステル（収率７
４％）を得た。塩基性加水分解後に得られた標記化合物
は、灰白色固体であった。融点１３０〜１３１.５℃
（エタノール／酢酸エチル／エーテルから）。

【００６１】実施例６ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−イソロイシン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−イソロイ
シンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１（ｉｉｉ）
の操作に従った。中間体のＮ−［｛１−（２−クロロフ
ェニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル｝カルボニル］−Ｌ−イソロイシンメチル
エステルを、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）でのシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製した。塩基性加水分解後に得られた標記化合物は固
体であった。融点１５６.５〜１５７.５℃（酢酸エチル
／ヘキサンから）。

【００６２】実施例７ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−チロシン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−チロシン
メチルエステル塩酸塩を用い、実施例１（ｉｉｉ）の操
作に従った。中間体のＮ−［｛１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝カルボニル］−Ｌ−チロシンメチルエステル
を、カラムクロマトグラフィーに付した後、油状物とし
て収率６６％にて得た。標記化合物は白色固体（６０
％）であった。融点１８０〜１８２℃（エタノール／酢
酸エチルから）。

【００６３】実施例８ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにα−メチル−
ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、
実施例１（ｉｉｉおよびｉｖ）の操作に従った。標記化
合物は白色固体であった。融点１６７〜１６９℃（ヘキ
サン／エチルエーテルから）。

【００６４】実施例９ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン （ｉ）Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２
−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチ
ルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル テトラヒドロフラン２０ｍｌ中、２−［１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］酢酸０.５２ｇ（１.６ミリモル）の
溶液を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０.２０３ｇ
（１.７６ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド０.３３ｇ（０.１６ミリモル）と一緒に３０分間
撹拌した。ついで、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩０.４４９ｇ（２.０８ミリモル）およびトリエ
チルアミン０.２１ｇ（２.０８ミリモル）を加え、懸濁
液を室温にて１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル
で希釈し、濾過し、該濃縮濾液を、酢酸エチル／ヘキサ
ン（３：２）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、油状物としてＮ−［｛１−（２−
クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル０.５８ｇ（７４％）を得
た。

【００６５】（ｉｉ）Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン 実施例９（ｉ）のメチルエステル０.５８ｇ（１.２ミリ
モル）をエタノール１０ｍｌに溶かし、水４ｍｌ中、水
酸化カリウム０.２２３ｇ（４ミリモル）の溶液を加え
た。該溶液を室温にて１.５時間撹拌した。エタノール
を蒸発させ、残渣を水１０ｍｌで希釈し、該塩基性溶液
をエーテルで抽出した。水層を１０％塩酸溶液でpＨ３.
５に酸性化し、ついで該冷却懸濁液を濾過し、水で洗浄
し、真空乾燥してＮ−［｛１−（２−クロロフェニル）
メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン０.
４６ｇ（８２％）を得た。融点１２０〜１２１℃。

【００６６】実施例１０ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝プロピル−
３−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン （ｉ）４−［１−（２−クロロフェニル）メチル−２−
プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酪酸エ
チル 乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中、２−［１−（２
−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］酢酸メチル２.１ｇ（６.２ミ
リモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却
し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエンにおけ
る１Ｍ溶液、１７.５ｍｌ、１７.５ミリモル）を滴下し
た。添加終了後、温度を放置して室温とし、ついで１８
時間撹拌した。メタノールを注意して加え、つづいて水
および希酢酸を添加した。該混合物を真空下にて濃縮
し、生成物を塩化メチレンで抽出し、該有機層を水、５
％炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。該乾
燥し、濃縮した生成物を、溶出液として酢酸エチルを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−
（２−クロロフェニル）メチル−５−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール１.
６ｇ（８４％）を得た。該生成物０.６０２ｇを塩化チ
オニル６ｍｌに溶かし、２５℃にて０.５時間撹拌し、
ついで０.５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣
をトルエン（３×）と共沸混合した。エーテルを該粗製
生成物に加え、５−（２−クロロエチル）−１−（２−
クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イ
ミダゾール塩酸塩の沈殿物９.６３ｇ（８９％）を得
た。融点１３５〜１３６℃。

【００６７】該塩酸塩を、エーテル中、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液で遊離塩基に変えた。アルゴン下、０℃に
保持したジメチルホルムアミド３ｍｌ中、水素化ナトリ
ウム５７ｍｇ（２.３８ミリモル）の懸濁液に、ジメチ
ルホルムアミド３ｍｌ中、マロン酸ジエチル０.４ｇ
（２.５ミリモル）の溶液を加えた。該混合物を、室温
にて、０.５時間または清澄溶液が得られるまで撹拌し
た。ついで、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中、５−（２
−クロロエチル）−１−（２−クロロフェニル）メチル
−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール０.６１ｇ
（１.８５ミリモル）を加え、該混合物を９５℃〜１０
０℃にて２４時間加熱した。反応物を水および酢酸エチ
ルの間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮
し、残渣をクロマトグラフィーに付し、油状物として２
−［１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピル
チオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチルマロン酸
ジエチル０.６ｇ（７１％）を得た。

【００６８】該生成物０.３５ｇ（０.７７３ミリモル）
をエタノール３０ｍｌに溶かし、水２０ｍｌ中、炭酸ナ
トリウム１.２３ｇ（１１.６ミリモル）の溶液を加え
た。該混合物を２５℃にて７８時間撹拌し、水中に注
ぎ、エーテルで抽出した。水層を希塩酸溶液でpＨ３.５
に酸性化し、該生成物を酢酸エチルで抽出し、そして洗
浄し、乾燥し、濃縮した生成物０.２７２ｇをさらに精
製することなく脱炭酸に付した。

【００６９】このモノ酸・モノエステルを、油浴中、１
６０℃にて２時間加熱した。残渣をメタノール／塩化メ
チレンのグラジエントでのシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、４−［１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］酪酸エチル０.１１０ｇを得た。

【００７０】（ｉｉ）４−［１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］酪酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピ
ルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酪酸エチル２
４４ｍｇの溶液をエタノール５ｍｌに溶かし、水５ｍｌ
中、水酸化カリウム９５０ｍｇの溶液を加えた。室温に
て２時間撹拌した後、該溶液を水で希釈し、１０％塩酸
溶液でpＨ３.５〜４.０に酸性化し、沈殿した生成物を
濾過し、水で充分に洗浄し、アセトニトリルから再結晶
して４−［１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プ
ロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酪酸０.
１４４ｇ（６４％）を得た。融点９８〜９９℃。

【００７１】（ｉｉｉ）Ｎ−［｛１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル｝プロピル−３−カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル ２−［１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピ
ルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸の代わり
に４−［１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酪酸を用
い、実施例９（ｉ）の操作に従った。溶出液として酢酸
エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
した後、油状物の標記化合物を収率９４％にて得た。

【００７２】（ｉｖ）Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝プロピル−３−カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニン Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの代わ
りにＮ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−
プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝プロピ
ル−３−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを用い、実施例９（ｉｉ）の操作に従った。標記
化合物は無定形固体であった。融点９４〜９８℃。

【００７３】実施例１１ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン （ｉ）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェ
ニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２
−プロペン酸メチル （ａ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−１Ｈ−イミダゾール カーチスおよびブラウン，ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（ＣurtisおよびＢrown，Ｊ．Ｏrg．Ｃ
hem．），（１９８０），４５，２０の方法により、イ
ミダゾールを１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変え
た。イミダゾール１２.８ｇ（０.１９モル）およびオル
トギ酸トリエチル１１８.４ｇ（０.８モル）を、ｐ−ト
ルエンスルホン酸１ｇの存在下にて反応させ、１−ジエ
トキシオルトアミドイミダゾール２０.６ｇ（６１％）
を得た。沸点６５〜７０℃（０.１ｍｍ）。該生成物２
４.０ｇ（０.１４モル）を乾燥テトラヒドロフラン２５
０ｍｌに溶かし、−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ム５６.４ｍｌ（ヘキサンの２.５Ｍ溶液、０.１４モ
ル）を、−４０℃〜−３５℃にて加えた。１５分後、ヨ
ウ化ｎ−ブチル３１.１ｇ（０.１６９モル）を−４０℃
にて加え、反応物を室温にて一夜撹拌した。該反応物を
エーテルと０.３Ｎ塩酸の間に分配し、有機層を希塩酸
で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素ナト
リウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濃縮した。クーゲルロール（Ｋ
ugelrohr）装置でフラッシュ蒸留に付し、２−ｎ−ブチ
ルイミダゾール１４.８ｇ（８５％）を得た。

【００７４】２−ｎ−ブチルイミダゾール９.７ｇ（０.
０７８モル）をメタノール５０ｍｌに溶かし、［メタノ
ール２５０ｍｌ中、水素化ナトリウム２.３１ｇ（０.０
９３４モル）から製造の］ナトリウムメトキシドの溶液
に滴下した。１時間後、該溶液を蒸発乾固し、該ナトリ
ウム塩をジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶かし、臭
化２−クロロベンジル１６.３ｇ（０.０７９モル）を加
えた。該混合物を、アルゴン下、５０℃にて１７時間加
熱し、氷水上に注ぎ、該生成物を酢酸エチルで抽出し
た。該抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製生成物１
８.５ｇを得、それを酢酸エチル／ヘキサン（２：１）
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油
状物として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール１１.９ｇ（６１％）
を得た。酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いるシリ
カゲル上の薄層クロマトグラフィーに付し、Ｒf値０.５
９の生成物を得た。

【００７５】（ｂ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル方法Ａ ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−
１Ｈ−イミダゾール９５.５ｇ（０.３８４モル）、３７
％ホルムアルデヒド５００ｍｌ、酢酸ナトリウム８０ｇ
および酢酸６０ｍｌの混合物を、アルゴン下にて４０時
間加熱還流した。該反応物を真空下にて濃縮し、残渣を
２０％水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌと一緒に４時間
撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。該抽出
液を洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製生成物１１７ｇ
を、酢酸エチル１００％から１０％メタノール／酢酸エ
チルのグラジエントを用いるシリカゲル６００ｇ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、出発物質８.３
ｇ、出発物質と生成物の混合物２４.５ｇおよび２−ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒ
ドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール４４ｇ（４１％）
を得た。融点８６〜８８℃（酢酸エチルから）。さらに
溶出を行い、ビス（４,５−ヒドロキシメチル）誘導体
を得た。融点１３８〜１４０℃（酢酸エチルから）。

【００７６】方法Ｂ 液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテ
ル塩酸塩２５０ｇ（１.６６モル）およびジヒドロキシ
アセトン１５０ｇ（０.８３モル）の混合物を、圧力容
器中、室温にて一夜放置し、ついで３７５ｐｓｉ、６５
℃にて４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残渣を
メタノール３リットルに溶かした。得られたスラリーを
アセトニトリル１リットルを加えて一緒に還流した。該
溶液を、加熱しながら、塩化アンモニウム固体からデカ
ントした。この操作を繰り返し、合したアセトニトリル
抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液を真空下
にて濃縮して暗色油の２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール２５３ｇ（１.６３モル、９８％）
を得た。

【００７７】該粗製アルコール２５３ｇを、−１５℃に
て無水酢酸４００ｍｌと反応させ、ついで撹拌しながら
室温まで加温し、さらに１９時間撹拌した。該無水酢酸
を減圧状態にて蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶か
し、有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
て１−アセトキシ−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブ
チルイミダゾール３２３ｇ（８３％）を得た。

【００７８】このジアセテートを以下の操作によりＮ−
アルキル化した。アルゴン下、−７８℃にて塩化メチレ
ン２００ｍｌ中、トリフリック無水物（triflic anhyd
ride）１２０ｍｌ（０.７１モル）の溶液に、塩化メチ
レン３５０ｍｌ中、ジイソプロピルエチルアミン１２８
ｍｌ（０.７３モル）と２−クロロベンジルアルコール
１０４ｇ（０.７２モル）の溶液を２０分間にわたって
加えた。−７８℃にてさらに２０分間撹拌した後、該溶
液を、塩化メチレン３００ｍｌに溶かした１−アセトキ
シ−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾー
ル１４６ｇ（０.６１モル）と２０分間隔にて反応させ
た。ついで、該混合物を室温にて１８時間撹拌し、溶媒
を蒸発させた。

【００７９】残りの２−ｎ−ブチル−５−アセトキシメ
チル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミ
ダゾールを、精製することなく、アセテート基の加水分
解に用いた。

【００８０】メタノール２００ｍｌ中、粗製２−ｎ−ブ
チル−５−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール２５０ｇの溶液を、１
０％水酸化ナトリウム溶液７００ｍｌと反応させ、該混
合物を蒸気浴上にて４時間加熱した。冷却後、塩化メチ
レンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃
縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、シードして
粗製生成物を得た。酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−
ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒド
ロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール１７６ｇを得た。融
点８６〜８８℃。この物質はすべての点で方法Ａにより
製造された生成物と同じであった。

【００８１】（ｃ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド トルエン２５ｍｌ中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール５.４ｇ（０.０１９４モル）の溶液を、ディ
ーン・スターク（Ｄean Ｓtark）水分離装置を用い、
還流温度にて１時間、予め濃縮した、トルエン３２５ｍ
ｌ中、活性化二酸化マンガン２７ｇの懸濁液に加えた。
該懸濁液を１００℃にて１７時間加熱した。固体を濾過
し、濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（６：４）を
用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、油状物として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド４.１６ｇ（７８％）を得た。ＮＭＲおよ
びＩＲはその構造と一致した。

【００８２】（ｄ）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２
−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］−２−プロペン酸メチル グリム３０ｍｌ中、水素化ナトリウム０.４９２ｇ（０.
０２０５モル）の懸濁液に、アルゴン下、ホスホノ酢酸
トリメチル３.７３ｇ（０.０２０５モル）を滴下した。
室温にて１時間後、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド３.７８ｇ（０.０１３７モル）を加え、該
混合物を４０℃にて１時間撹拌した。該反応物を氷水で
クエンチし、生成物をエーテルで抽出し、そして洗浄
し、乾燥し、濃縮した生成物をゆっくりと結晶化させ、
低融点固体の（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル］−２−プロペン酸メチル３.３９ｇ（８
３％）を得た。

【００８３】（ｉｉ）Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−プロ
ペン酸メチル３２４ｍｇ（０.９７３ミリモル）をエタ
ノール１０ｍｌに溶かし、酸化白金３５ｍｇを加え、該
懸濁液を水素雰囲気下にて１.５時間撹拌した。該触媒
を濾過し、該濾液を濃縮し、油状物として３−［２−ｎ
−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパン酸メチル３１３
ｍｇ（９６％）を得た。

【００８４】エタノール８ｍｌ中、該エステル３１３ｍ
ｇ（０.９３５ミリモル）の溶液を、水３ｍｌ中、水酸
化ナトリウム１１２ｍｇ（２.８ミリモル）の溶液と反
応させ、該溶液を室温にて１.５時間撹拌した。エタノ
ールを蒸発させ、１０％塩酸をpＨ１.５まで加え、沈殿
した固体を濾過し、冷水で、ついでエーテルで洗浄し
た。真空乾燥した白色固体（２２５ｍｇ、６７％）は、
３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパン酸
の塩酸塩であった。融点１６３.５〜１６４.５℃。

【００８５】３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロ
ロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］プロパン酸２１５ｍｇ（０.６０２ミリモル）およ
びＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩６９ｍｇ
（０.７８２ミリモル）を用い、実施例１（ｉｉｉ）の
操作に従って、粗製生成物４２０ｍｇを得た。これを酢
酸エチルに溶かし、シリカゲルを充填したフラッシュク
ロマトグラフィーカラムに付し、１００％酢酸エチルか
ら１０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出
し、Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−
２−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル２７０ｍｇ（９３％）を得た。

【００８６】（ｉｉｉ）Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］グリシンメチルエステルの代わりにＬ−Ｎ−［｛２
−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２９０ｍｇ
（０.６０２ミリモル）を用い、実施例１（ｉｖ）の操
作に従った。標記化合物を収率６９％にて得た。融点８
５〜８８℃。

【００８７】実施例１２ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］グリシン （ｉ）２−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェ
ニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 無水エチルエーテル５００ｍｌ中、（ペンチルニトリ
ル、メタノールおよび無水塩酸から製造した）メチルペ
ンチルイミデート塩酸塩２８.３ｇ（０.１８７モル）の
懸濁液を、トリエチルアミン２５ｍｌ（０.１７９モ
ル）と反応させた。該混合物を、アルゴン下、室温にて
２４時間撹拌した。該固体を濾過し、濾過ケーキをエー
テルで洗浄し、該濾液を真空下にて濃縮してメチルペン
チルイミデート１８.４５ｇ（８６％）を得た。この化
合物を次の反応に即座に用いた。

【００８８】テトラヒドロフラン１００ｍｌ中、メチル
ペンチルイミデート１８.４５ｇ（０.１６モル）の溶液
を、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中、２−クロロベン
ジルアミン２２.７ｇ（０.１６モル）の溶液と２０分間
にわたって滴下処理した。該混合物を、アルゴン下、蒸
気浴上にて２４時間加熱した。溶媒を真空除去し、過剰
の２−クロロベンジルアミンを、高真空下、８０℃にて
除去した。該生成物のＮＭＲは純粋なＮ−（２−クロロ
ベンジル）ペンチルアミジン２９.１５ｇ（８１％）を
示した。

【００８９】テトラヒドロフラン１００ｍｌ中、Ｎ−
（２−クロロベンジル）ペンチルアミジン２９.１５ｇ
（０.１３モル）の溶液を、テトラヒドロフラン５００
ｍｌ中、３−ホルミルアクリル酸エチル１８.２８ｇ
（０.１４３モル）の撹拌溶液に３０分間にわたって加
えた。初期段階の発熱反応後、該混合物を２５℃にて１
時間撹拌し、蒸気浴上にて４時間還流し、ついで濃縮
し、大部分が２−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロ
ロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］酢酸エチルで、少量の異性体２−［２−ｎ−ブチル
−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］酢酸エチルを含有する混合物を得
た。このエステルの混合物をメタノール２００ｍｌに溶
かし、水６００ｍｌ中、水酸化ナトリウムの１０％溶液
を加えた。該反応物を５時間還流した。メタノールを真
空下にて除去し、濃縮生成物を水１５０ｍｌで希釈し、
ついで水相をエーテルで数回抽出し、濃塩酸でpＨ１に
酸性化した。該混合物をエーテルで、ついで酢酸エチル
で洗浄した。該水相を塩化ナトリウムで飽和させ、クロ
ロホルムで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、
乾燥させ、濃縮して粗製生成物３１.４ｇを得た。アセ
トン５０ｍｌを加温しながら添加し、該溶液を冷却し、
沈殿結晶を濾過し、冷アセトンで洗浄し、乾燥させて２
−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メ
チル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸塩酸塩１
９.５４ｇ（４４％）を得た。融点１６５〜１６７℃。
該濾液を蒸発させ、（微量のギ酸を含有するクロロホル
ム／メタノール（８.５／１.５）を用いるシリカゲル上
のＴＬＣより）４−および５−異性体酢酸誘導体の１：
１混合物８.７６ｇを得た。

【００９０】（ｉｉ）Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］グリシンメチルエステル ２−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸０.５ｇ
（１.６３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
０.２１ｇ（１.７９ミリモル）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド０.３７ｇ（１.７９ミリモル）、グリシンメ
チルエステル塩酸塩０.２７ｇ（２.１２ミリモル）、ト
リエチルアミン０.３ｍｌ（２.１２ミリモル）および塩
化メチレン１５ｍｌを用い、実施例１（ｉｉｉ）の操作
に従って、油状物としてＮ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］グリシンメチルエステル
０.３３ｇ（５３％）を得た。

【００９１】（ｉｉｉ）Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］グリシン 該化合物は、Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝カルボニル］グリシンメチルエステルの代わりにＮ
−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニ
ル］グリシンメチルエステルを用い、実施例１（ｉｉ）
の操作に従って製造した。標記化合物は灰白色固体であ
り、収率７３％にて得られた。融点８４〜８８℃（塩酸
塩）。

【００９２】実施例１３ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｌ−２−フェニルグリシン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−フェニル
グリシンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ
ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従った。中間体のＮ−［｛２−ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−２
−フェニルグリシンメチルエステルを、塩化メチレン／
メタノール（９０：１０）を用いるシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、収率９５％にて油状
物を得、それはゆっくりと低融点固体に結晶化した。該
エステルを水性メタノール性水酸化ナトリウムで加水分
解した後、白色固体の標記化合物を、収率５９％にて単
離した。融点１６３〜１６６℃（メタノール／酢酸エチ
ルから）。

【００９３】実施例１４ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ
ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従った。２−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］酢酸塩酸塩５.５９ｇ（１６.３ミリ
モル）から、中間体のＮ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル６.８８ｇ（９０％）を得た。融点８８
〜９０℃（エタノール／水から）。該エステルを加水分
解し、標記化合物を収率７９％にて得た。融点１６８〜
１７０℃；［α］²⁵（ｃ＝１、メタノール）。

【００９４】実施例１５ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｄ−フェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ
ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従った。中間体のＮ−［｛２−ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−Ｄ−フ
ェニルアラニンメチルエステルは固体であった；融点１
７９〜１８１℃（メタノール／酢酸エチルから）。標記
化合物は固体であった；融点１７８〜１８１℃（メタノ
ール／酢酸エチルから）。

【００９５】実施例１６ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−ＤＬ−ホモフェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＤＬ−ホモフ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１
２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従った。２−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］酢酸塩酸塩１.０ｇ（３.２６ミ
リモル）から、中間体のＮ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］−ＤＬ−ホモフェニルア
ラニンメチルエステル１.５３ｇ（９７％）を得た。該
先駆体エステルを塩基性加水分解に付し、塩酸塩として
標記化合物を単離した。融点１１９〜１２０℃。

【００９６】実施例１７ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−ＤＬ−ヒドロケイ皮酸 グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＤＬ−β−ヒ
ドロケイ皮酸メチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２
（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従った。２−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］酢酸塩酸塩１.０ｇ（２.９１ミ
リモル）から、中間体のＮ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝メチルカルボニル］−ＤＬ−β−ヒドロケイ
皮酸メチルエステル０.９２ｇ（６８％）を得た。該エ
ステルを塩基性加水分解に付し、塩酸塩として標記化合
物を収率７０％にて単離した。融点２０８〜２１０℃
（メタノール／酢酸エチルから）。

【００９７】実施例１８ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−（２−チ
エニル）アラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例
１２（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従った。中間体のＮ−
［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニ
ル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニンメチルエステルは
固体であった。融点６６〜６９℃（エタノール／水か
ら）。該エステルを標準操作［実施例１（ｉｖ）］によ
り塩基性加水分解に付し、標記化合物を得た。融点１２
２〜１２５℃（エーテルでのトリチュレーションによ
り）。

【００９８】実施例１９ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｌ−イソロイシン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−イソロイ
シンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉｉ〜
ｉｉｉ）の操作に従った。塩酸塩として標記化合物を単
離した。融点１６３〜１６６℃（酢酸エチル／エーテル
から）；［α］²⁵−２.２７°（ｃ＝１、メタノー
ル）。

【００９９】実施例２０ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−ＤＬ−α−メチルフェニルアラニン グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＤＬ−α−メ
チルフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１２（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従い、標記化合物を
得た。

【０１００】実施例２１ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニングリシンメ
チルエステル塩酸塩の代わりにＮ−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２
（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従い、標記化合物を得た。

【０１０１】実施例２２ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−（３−チエニル）アラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
に（３−チエニル）アラニンメチルエステル塩酸塩を用
い、実施例１２（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造し
た。

【０１０２】実施例２３ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−（５−メチル−２−チエニル）アラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
に（５−メチル−２−チエニル）アラニンメチルエステ
ル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に
従って製造した。

【０１０３】実施例２４ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−（２−フリル）アラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
に（２−フリル）アラニンメチルエステル塩酸塩を用
い、実施例１２（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造し
た。

【０１０４】実施例２５ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−（４−ピリジル）アラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
に（４−ピリジル）アラニンメチルエステル塩酸塩を用
い、実施例１２（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造し
た。

【０１０５】実施例２６ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メチルカルボニル］フェニルアラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
にフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、１−
（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−［ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−４−フ
ルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸（米国特
許第４３４０５９８号の記載に従って製造）を用い、実
施例１（ｉｉｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１０６】実施例２７ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝
メチルカルボニル］フェニルアラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
にフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、１−
（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−［ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−４−ク
ロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸（米国特許
第４３４０５９８号の記載に従って製造）を用い、実施
例１（ｉｉｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１０７】実施例２８ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メチルカルボニル］フェニルアラニン 標記化合物は、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わり
にフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、１−
（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の代わりに２−［ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−４−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸（米国特
許第４３４０５９８号の記載に従って製造）を用い、実
施例１（ｉｉｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１０８】実施例２９ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２−メチルベンジルを用い、グリシンメチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラニンメチルエ
ステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作
に従って製造した。

【０１０９】実施例３０ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−メトキシフェニ
ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカ
ルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２−メトキシベンジルを用い、グリシンメチルエステル
塩酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラニンメチル
エステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操
作に従って製造した。

【０１１０】実施例３１ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（３−メトキシフェニ
ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカ
ルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
３−メトキシベンジルを用い、グリシンメチルエステル
塩酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラニンメチル
エステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操
作に従って製造した。

【０１１１】実施例３２ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（４−フェニルフェニ
ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカ
ルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
４−フェニルベンジルを用い、グリシンメチルエステル
塩酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラニンメチル
エステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操
作に従って製造した。

【０１１２】実施例３３ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（４−メトキシ−３−メ
チルフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メチルカルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニ
ン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
４−メトキシ−３−メチルベンジルを用い、グリシンメ
チルエステル塩酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）ア
ラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜
ｉｉｉ）の操作に従って製造した。

【０１１３】実施例３４ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２,３−ジクロロフェ
ニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル
カルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２,３−ジクロロベンジルを用い、グリシンメチルエス
テル塩酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラニンメ
チルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）
の操作に従って製造した。

【０１１４】実施例３５ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−ニトロフェニル）
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボ
ニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２−ニトロベンジルを用い、グリシンメチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラニンメチルエ
ステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作
に従って製造した。

【０１１５】実施例３６ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝
メチルカルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２−トリフルオロメチルベンジルを用い、グリシンメチ
ルエステル塩酸塩の代わりにＬ−（２−チエニル）アラ
ニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２（ｉ〜ｉ
ｉｉ）の操作に従って製造した。

【０１１６】実施例３７ Ｎ−［｛２−（１−アダマンチル）エチル−２−ｎ−ブ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン 塩化メチレン中、２−（１−アダマンチル）エタノール
およびジイソプロピルエチルアミンの混合物を、アルゴ
ン下、−７８℃にて、塩化メチレン中、トリフリック無
水物（triflic anhydride）に加えた。該混合物を−７
８℃にて４５分間撹拌した後、塩化メチレン中、１−ア
セチル−２−ｎ−ブチル−５−（アセトキシメチル）イ
ミダゾールを加え、該混合物を室温にて４日間放置し、
ついで蒸気浴上にて１０％水酸化ナトリウムと一緒に濃
縮して加熱し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾
燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。メタノール−ク
ロロホルムのクロマトグラフィーに付し、５−アセトキ
シメチル−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−
２−ｎ−ブチルイミダゾールを得た。

【０１１７】前記製造の化合物を、エタノール中、水酸
化カリウムと一緒に室温にて１時間撹拌した。該混合物
を濃縮し、水中に注ぎ、撹拌し、濾過して１−［２−
（１−アダマンチル）エチル］−２−ｎ−ブチル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾールを得た。該イミダゾール
化合物を、トルエン中、二酸化マンガンと一緒に還流す
ることにより、該ヒドロキシメチル基を酸化し、１−
［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ｎ−ブチル
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを得た。

【０１１８】ジイソプロピルアミンをテトラヒドロフラ
ンでカバーし、ついでヘキサン中、２.５Ｍのｎ−ブチ
ルリチウムを添加した。該混合物を１５分間撹拌し、つ
いでテトラヒドロフラン中、ホスホノプロパン酸トリメ
チルを加えた。２０分後、テトラヒドロフラン中、１−
［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ｎ−ブチル
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを加え、該混
合物を−７８℃にて３０分間撹拌した。該混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌに注ぎ、エーテルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、
酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付して３−［１−（２−（１−アダ
マンチル）エチル）−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］−３−ヒドロキシプロパン酸メチルを
得た。塩化メチレン中、該化合物に、４−ジメチルアミ
ノピリジンを加え、ついで無水酢酸を滴下した。該混合
物を１時間撹拌し、ついで水中に注ぎ、後処理して３−
アセトキシ−３−［１−（２−（１−アダマンチル）エ
チル）−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］プロパノエートを得た。

【０１１９】前記製造の化合物を、トルエン中、１,８
−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エンと一
緒に、８０℃にて撹拌しながら１時間加熱した。該混合
物を濃縮し、ついでエーテルと一緒に撹拌した。該エー
テル層をデカントし、乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマ
トグラフィーに付して３−［１−（２−（１−アダマン
チル）エチル）−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル］プロペン酸メチルを得た。

【０１２０】標記化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１
−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］プロペン酸メチルの代わりに３−［１
−（２−（１−アダマンチル）エチル）−２−ｎ−ブチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロペン酸メチル
を用い、実施例１１（ｉｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製
造した。

【０１２１】また、該酸のナトリウム塩は、中和前に、
該反応混合物から直接単離した。粗製塩基性反応溶液
を、水で平衡とした逆相フラッシュカラムに付した。無
機物を該カラムから水（３空隙容量）を用いて洗浄し、
ついで該生成物をアセトニトリル／水の５０：５０混合
物で溶出した。該アセトニトリルを真空除去し、ついで
冷凍乾燥後、所望のナトリウム塩を得た。

【０１２２】実施例３８ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ペニルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化アリルを用
い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１
（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２３】実施例３９ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−ペン
チルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに１−ブロモペン
タンを用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりに
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２４】実施例４０ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−ベン
ジルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ベンジルを
用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例１
（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２５】実施例４１ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−ヘキ
シルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化シクロヘキ
シルを用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりに
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２６】実施例４２ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−ヘプ
チルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに１−ブロモヘプ
タンを用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりに
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２７】実施例４３ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−ヘキ
セニルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに６−ブロモ−１
−ヘキセンを用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用
い、実施例１（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２８】実施例４４ Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２−シク
ロプロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化シクロプロ
ピルを用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりに
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１（ｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１２９】実施例４５ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−（２−チエ
ニル）アラニン （ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド 塩化メチレン５ｍｌ中、２−ｎ−ブチル−１−（２−ク
ロロフェニル）メチル−４,５−ビス（ヒドロキシ）メ
チル−１Ｈ−イミダゾール（実施例１１，（ｉ）
（ｂ））３１０ｍｇ（１ミリモル）の溶液を、４−ジメ
チルアミノピリジン５.２ｍｇ、トリエチルアミン（１.
５ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１９
２ｍｇ（１.２４ミリモル）と反応させた。該混合物を
２５℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、有機層を水で
充分に洗浄し、乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／メタノ
ールのグラジエントでのシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、ビス（４,５−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル１２７ｍｇ（２４％）および２−ｎ−ブチ
ル−１−（２−クロロフェニル）メチル−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−５−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール２５２ｍｇ（５９％）を得た。該
モノエーテル２５２ｍｇを、二酸化マンガンを用いて５
−カルボキシアルデヒドに酸化し、油状物として２−ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボキシアルデヒド１７０ｍｇを得
た。

【０１３０】（ｉｉ）（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル］−２−プロペン酸メチル アルゴン下、−７８℃でのテトラヒドロフラン８０ｍｌ
に、ｎ−ブチルリチウム（１５.５ミリモル、ヘキサン
中）を加え、ついでジイソプロピルアミン２.４ｍｌ
（１７.１ミリモル）を加えた。プロパン酸メチル１５.
３ミリモルを５〜６分間にわたって加え、該混合物を−
７８℃にてさらに３０分間撹拌した。テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド（１０.２ミリモル）の溶液をカニューレを介し
て加え、該反応混合物を１５分間撹拌した。該反応物を
飽和塩化アンモニウムとエーテルの間に分配し、該エー
テル層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製生成物を
得た。これを、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、異性体のβ−
ヒドロキシエステル生成物の混合物を得た。塩化メチレ
ン１００ｍｌ中、該混合物（８.５４ミリモル）の溶液
を、４−ジメチルアミノピリジン（３ミリモル）と、つ
づいて無水酢酸（８４ミリモル）と反応させ、該溶液を
室温にて５時間撹拌した。該反応物を水中に注ぎ、２０
分間撹拌し、該生成物をエーテルで抽出した。該エーテ
ル抽出液を希塩酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液お
よびブラインで洗浄した。乾燥させ、濃縮したβ−アセ
トキシエステル生成物の混合物を、脱離反応に直接使用
した。トルエン６０ｍｌ中、該β−アセトキシエステル
生成物（４.５ミリモル）の溶液に、１,８−ジアザビシ
クロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１
０.９ミリモル）を加え、該混合物を９０℃にて２４時
間加熱した。該反応物を１０ｍｌに濃縮し、エーテルで
希釈し、１４×３ｃｍのシリカゲル充填剤を介し、エー
テルリンス液でフラッシュ濾過に付し、粗製オレフィン
生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサングラジエントでの
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、均質な
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−
プロペン酸メチルを得た。該酢酸エステルのＤＢＵでの
脱離は、優勢的にトランス（Ｅ）−異性体を生成した。

【０１３１】（ｉｉｉ）３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］プロパン酸メチル 該不飽和エステルを、接触水素添加により対応する飽和
エステルに還元した。該ビニル化合物をエタノールに溶
かし、酸化白金を加え、ついで該懸濁液を水素雰囲気下
にて１.５時間撹拌し、３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］プロパン酸メチルを得た。

【０１３２】（ｉｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（２−クロロフェニル）メチル｝−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］プロパン酸 無水エタノール３ｍｌ中、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］プロパン酸エチル（０.２８７ミリ
モル）の溶液を、１当量の１０％水酸化ナトリウム溶液
で滴下処理した。２５℃にて一夜撹拌した後、該反応物
を５０℃にて４時間加熱し、ついで真空下にて濃縮し
た。残りの生成物を水に溶かし、pＨ５〜６に酸性化
し、塩化メチレンで抽出した。単離し、乾燥させ、かつ
濃縮した生成物を、メタノール／エーテルでトリチュレ
ートして標記化合物を得た。

【０１３３】（ｖ）Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２
−クロロフェニル）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）
アラニンメチルエステル 該化合物は、１−（２−クロロフェニル）メチル−２−
プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の
代わりに３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ
ン酸を用い、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりに
Ｌ−（２−チエニル）アラニン塩酸塩を用い、実施例１
（ｉｉｉ）の操作に従って製造した。

【０１３４】（ｖｉ）Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−４−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カルボ
ニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン 標記化合物は、Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メ
チル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝カルボニル］グリシンメチルエステルの代わりにＮ
−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カルボ
ニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニンメチルエステル
を用い、実施例１（ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１３５】実施例４６ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）
アラニン 標記化合物は、実施例４５（ｖ）にて製造したＮ−
［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カルボニ
ル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニンメチルエステルの
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を希塩酸で加水
分解し、つづいて該４−ヒドロキシメチル基をカルボキ
シアルデヒドに二酸化マンガンを用いて酸化し、該エス
テル基を該酸に加水分解することにより製造した。

【０１３６】実施例４７ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−カルボキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）
アラニン 実施例４５にて製造したＮ−［｛２−ｎ−ブチル−１−
（２−クロロフェニル）メチル−４−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カルボ
ニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニンを、４−メトキ
シベンジルアルコールでエステル化し、ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。該イミダゾールの４−ヒドロキ
シメチル基を、アセトン中、クロム酸含有酸性溶液（ジ
ョーンズ試薬（Ｊones’reagent）を用いて酸化し、該
エステルを１０％水酸化ナトリウムを用いて加水分解し
て標記化合物を得た。

【０１３７】実施例４８ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−（２−チエニ
ル）アラニン 実施例４７にて製造した４−メトキシベンジルエステル
を、塩化メチレン中、０℃にて塩化オキサリルと反応さ
せ、４−クロロホルミルイミダゾール誘導体を得、それ
を水酸化アンモニウムと反応させて４−カルバモイルエ
ステル化合物を得た。該エステルを加水分解して標記化
合物を得た。

【０１３８】実施例４９ Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−４−ジメチルカルバモイル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル｝エチル−２−カルボニル］−Ｌ−（２−
チエニル）アラニン 実施例４８にて製造した４−クロロホルミルイミダゾー
ルを、水酸化アンモニウムの代わりにジメチルアミンと
反応させて標記化合物を得た。

【０１３９】実施例５０ （Ｓ）−２−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メ
チル−Ｎ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
２−（２−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−アセトアミド 標記化合物は、１−（２−クロロフェニル）メチル−２
−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
の代わりに実施例１２（ｉ）にて製造した２−［２−ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］酢酸を用い、グリシンメチル
エステル塩酸塩の代わりにα−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−α−［（２−チエニル）メチル］メタンア
ミン［ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サ
イエンス（Ｊ．Ｐharm．Ｓciences），６６：１６４２
〜１６４４（１９７７）の記載に従って製造］を用い、
実施例（ｉｉｉ〜ｉｖ）の操作に従って製造した。

【０１４０】実施例５１ （Ｓ）−２−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メ
チル−Ｎ−［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−アセ
トアミド 標記化合物は、１−（２−クロロフェニル）メチル−２
−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
の代わりに実施例１２（ｉ）にて製造した２−［２−ｎ
−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］酢酸を用い、グリシンメチル
エステル塩酸塩の代わりにα−（フェニル）メチル−α
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタンアミン
［ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス，６６：１６４２〜１６４４（１９７７）の記載に
従って製造］を用い、実施例（ｉｉｉ〜ｉｖ）の操作に
従って製造した。

【０１４１】実施例５２ （Ｓ）−２−ブチル−１−［（２,３−ジクロロフェニ
ル）メチル−Ｎ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−（２−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−アセトアミド 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２,３−ジクロロベンジルを用い、グリシンメチルエス
テル塩酸塩の代わりにα−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−α−［（２−チエニル）メチル］メタンアミン
を用い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造
した。

【０１４２】実施例５３ （Ｓ）−２−ブチル−１−［（２,３−ジクロロフェニ
ル）メチル−Ｎ−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
アセトアミド 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２,３−ジクロロベンジルを用い、グリシンメチルエス
テル塩酸塩の代わりにα−（フェニル）メチル−α−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミンを用
い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造し
た。

【０１４３】実施例５４ （Ｓ）−２−ブチル−１−［（２−ニトロフェニル）メ
チル−Ｎ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
２−［（２−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール
−５−アセトアミド 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２−ニトロベンジルを用い、グリシンメチルエステル塩
酸塩の代わりにα−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−α−［（２−チエニル）メチル］メタンアミンを用
い、実施例１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造し
た。

【０１４４】実施例５５ （Ｓ）−２−ブチル−１−［（２−ニトロフェニル）メ
チル−Ｎ−［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−アセ
トアミド 標記化合物は、臭化２−クロロベンジルの代わりに臭化
２−ニトロベンジルを用い、グリシンメチルエステル塩
酸塩の代わりにα−（フェニル）メチル−α−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）メタンアミンを用い、実施例
１２（ｉ〜ｉｉｉ）の操作に従って製造した。

【０１４５】実施例５６ 経口的に活性な式（Ｉ）の化合物を投与するための経口
投与形は、成分を、例えば、以下に示す割合でスクリー
ニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する
ことにより得られる： 成 分 配合量 Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２-クロロフェニル） メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカル １００ｍｇ ボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニン ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ

【０１４６】実施例５７ シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口的
に活性な式（Ｉ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶
液と一緒に造粒した。該湿式顆粒をスクリーニングし、
乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、ス
クリーニングして錠剤に圧縮した。 成 分 配合量 Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２-クロロフェニル） メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカル ７５ｍｇ ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン 硫酸カルシウム二水和物 １００ｍｇ シュークロース １５ｍｇ 澱粉 ８ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸 ２ｍｇ

【０１４７】実施例５８ Ｎ−［｛１−（２-クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン５０ｍｇを、生理食塩水２
５ｍｌに分散させ、注射調製物を製造した。

【０１４８】実施例５９ 式（Ｉ）の化合物の局所投与用眼科溶液は、滅菌条件
下、成分を、例えば、以下に示す割合にて混合すること
により得られる。 成 分 配合量（ｍｇ／ｍｌ） Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２-クロロフェニル） メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカル １.０ｍｇ ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン 二塩基性リン酸ナトリウム １０.４ｍｇ 一塩基性リン酸ナトリウム ２.４ｍｇ クロロブタノール ５.０ｍｇ ヒドロキシプロパノールメチルセルロース ５.０ｍｇ 滅菌水 ９.５ 約１.０ｍｌ １.０Ｎ水酸化ナトリウム ９.５ 約pＨ７.４

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３３ (72)発明者 ジュディス・ヘンペル アメリカ合衆国92007カリフォルニア州カ ーディフ、ウッドグローブ・ドライブ906 番 (72)発明者 リチャード・マックローチ・キーナン アメリカ合衆国19355ぺンシルベニア州マ ルバーン、キャロル・レイン60番 (72)発明者 ジェームズ・サマネン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ハロウ・ロード （番地の表示なし) (72)発明者 ジョセフ・ウェインストック アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ポトハウス・ロード1234 番

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒはアダマンチルまたはナフチル、ビフェニル
   またはフェニルで、各アリール基は非置換であるか、ま
   たはハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
   のアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ³、テトラゾール−
   ５−イル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨＲ³、ＮＯ₂、Ｗ、Ｓ−ア
   ルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ₂−アルキル
   （アルキルの炭素数１〜６）、ＮＨＳＯ₂Ｒ³、ＰＯ(Ｏ
   Ｒ³）₂、ＣＯＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＨ、ＮＲ³
   ＣＯ−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＮＲ³Ｃ
   ＯＮ(Ｒ³）₂、ＮＲ³ＣＯＷまたはＳＯ₂Ｗから選択され
   る１〜３個の置換基により置換されており；Ｒ¹は炭素
   数２〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル、
   （ＣＨ₂）_0-8−炭素数３〜６のシクロアルキルまたは非
   置換であるかまたは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
   〜６のアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＮＲ
   ³Ｒ³、Ｗ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、ＣＯＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ＣＯ
   Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ³ＣＯ−アルキル
   （アルキルの炭素数１〜６）、ＮＲ³ＣＯＷ、Ｓ−アル
   キル（アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ₂ＷまたはＳＯ₂
   −アルキル（アルキルの炭素数１〜６）から選択される
   １〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ₂）_0-8
   −フェニル；Ｘは単結合、硫黄、ＮＲ³または酸素；ｍ
   は０〜４；Ｒ²は水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ
   ゲン、Ｗ、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ³Ｒ
   ³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ³Ｒ³またはフェニル；Ｒ³は、各
   々、独立して水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ⁴
   は水素、炭素数１〜８のアルキル、チエニル−Ｙ−、フ
   リル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、
   チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ
   −、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリ
   ル−Ｙ−、イソキサゾリル−Ｙ−またはフェニル−Ｙ−
   で、各アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であ
   るかまたは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
   ルコキシ、ハロゲン、ＮＲ³Ｒ³、ＣＯ₂Ｒ³、ＯＨ、ＮＯ
   ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ³、ＳＯ₃Ｈ、ＣＯＮＲ³Ｒ³、Ｗ、ＳＯ₂
   Ｗ、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ₂
   −アルキル（アルキルの炭素数１〜６）、ＮＲ³Ｃ
   （Ｏ）Ｈ、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＷまたはＮＲ³Ｃ（Ｏ）−アル
   キル（アルキルの炭素数１〜６）により置換されてお
   り；Ｒ⁵はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ³Ｒ³またはテトラゾール
   −５−イル；ＷはＣ_qＦ_2q+1、ここにｑは１〜４；Ｙは
   単結合または炭素数１〜６のアルキル（該アルキルは直
   鎖または分岐鎖状である）；およびｎは０〜５を意味す
   る］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒが非置換であるか、または塩素、フッ
   素、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチ
   ル、メトキシ、ヒドロキシ、スルファミル、シアノ、カ
   ルボ−炭素数１〜６のアルコキシ、カルバモイルまたは
   テトラゾール−５−イルから選択される１〜３個の置換
   基により置換されているフェニルで；Ｒ¹が炭素数２〜
   ８のアルキルで；Ｘが単結合または硫黄で；ｍが０、１
   または２で；Ｒ²が水素、塩素、フッ素またはトリフル
   オロメチルで；Ｒ³が、各々、独立して水素またはメチ
   ルで；Ｒ⁴が水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル
   −（ＣＨ₂）_0-2またはチエニル−ＣＨ₂で；Ｒ⁵がＣＯ₂
   Ｒ³またはテトラゾール−５−イルで；およびｎが０〜
   ３である化合物またはその医薬上許容される塩である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−（２−ク
   ロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル｝メチルカルボニル］−Ｌ−（２−チエニル）アラニ
   ンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−（２−ク
   ロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル｝メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンまたは
   その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｎ−[｛１−（２−クロロフェニル）メ
   チル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル｝メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−
   [｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
   ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニ
   ル］グリシン；Ｎ−[｛１−（２−クロロフェニル）メ
   チル−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル｝メチルカルボニル］−Ｌ−ホモフェニルアラニン；
   Ｎ−[｛２−ｎ−ブチル−１−クロロフェニル）メチル
   −１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチル−２−カルボ
   ニル］−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−[｛２−ｎ−ブチ
   ル−１−（２−クロロフェニル）メチル−１Ｈ−イミダ
   ゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−イソロイ
   シン；Ｎ−[｛１−（２−クロロフェニル）メチル−２
   −プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カル
   ボニル］−Ｄ−フェニルアラニン；またはＮ−[｛１−
   （２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−１
   Ｈ−イミダゾール−５−イル｝カルボニル］グリシン；
   またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 請求項１〜請求項５記載のいずれか１つ
   の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成
   物。
7. 【請求項７】 式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒ²、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１の記載と同
   じ、Ｒ'およびＲ¹'は、Ｒ'基上の置換基およびＲ¹'基の
   フェニル基上の置換基がテトラゾール−５−イル、Ｏ
   Ｈ、ＣＯ₂ＨまたはＣＯＲ³Ｒ³を包含しないことを除い
   て、各々、請求項１記載のＲおよびＲ¹と同じ］で示さ
   れる化合物を、アミド形成剤の存在下、式（III）： Ｈ₂ＮＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）（Ｒ⁶） （III） ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１の記載と同じ、Ｒ⁶は
   ＣＯ₂−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）または１
   Ｈ−テトラゾール−５−イルを意味する］で示される化
   合物と反応させ；その後、要すれば； （ｉ） Ｒ基がヒドロキシによって置換されているか、
   またはＲ¹基のフェニル基がヒドロキシによって置換さ
   れている式（Ｉ）の化合物の場合、 Ｒ基また
   はＲ¹基のフェニル基が炭素数１〜６のアルコキシによ
   って 置換されている式（Ｉ）の化合物を
   脱保護し； （ii） Ｒ基がカルボキシによって置換されているか、
   またはＲ¹基のフェニル基がカルボキシによって置換さ
   れている式（Ｉ）の化合物の場合、 Ｒ基また
   はＲ¹基のフェニル基がＣＯ₂−アルキル（アルキルの炭
   素数 １〜６）によって置換されている式
   （Ｉ）の化合物を加水分解し； （iii） Ｒ基がＣＯＮＲ³Ｒ³によって置換されている
   か、またはＲ¹基のフェニル基がＣＯＮＲ³Ｒ³によって
   置換されており、ここにＲ³が水素 または
   炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物の場
   合、Ｒ基 またはＲ¹基のフェニル基がＣＯ₂Ｈ
   により置換されている式（Ｉ）の 化合物を、
   ハロゲン化剤と反応させ、つづいて適宜置換されたアミ
   ン と反応させ； （iv） Ｒ基がテトラゾール−５−イルによって置換さ
   れているか、またはＲ¹基のフェニル基がテトラゾール
   −５−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物の
   場合、Ｒ基またはＲ¹基のフェニル基がシアノに
   よって置換されている式（Ｉ）の化合物をアジド
   と反応させ； （v) Ｒ⁵がカルボキシである式（Ｉ）の化合物の場
   合、Ｒ⁵がＣＯ₂−アルキル（アルキルの炭素数１〜６）
   である式（Ｉ）の化合物を加水分解 し； （vi） Ｒ⁵がＣＯＮＲ³Ｒ³であり、ここにＲ³が水素ま
   たは炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物の
   場合、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物を、ハロゲ
   ン化剤と反応させ、つづいて適宜置換されたアミンと反
   応させ；または （vii） Ｒ⁵がテトラゾール−５−イルである化合物
   （Ｉ）の場合、Ｒ⁵がＣＯＮＨ₂である式（Ｉ）の化合物
   を塩化オキサリル／ジメチルホルムアミドと反応させ、
   つづいてアジドと反応させ、およびその後、所望によ
   り、医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
   される塩の製造方法。
8. 【請求項８】 アンジオテンシンII受容体拮抗作用が要
   因である疾患の治療用医薬の製造における、請求項１記
   載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
   使用。
9. 【請求項９】 高血圧症の治療用医薬の製造における、
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
   される塩の使用。