PT96399A - Processo de preparacao de derivados de imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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James Martin Samanen
Richard Mcculloch Keenan
Joseph Weinstock
Joseph Alan Finkelstein
Judith Hempel
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Description

71 969 SBC 14482-1 ~4~
MEMÓRIA.....DESCRITIVA novos compostos A presente invenção relaciona~se com 5~CalquIl)carboxamIda~imidazoIs substituídos os quais são antagonistas do receptor da angiotensina II e são úteis na regulação da hipertensão induzida ou exacerbada por angiotensina II e no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma» Esta invenção também se relaciona com composições farmacêuticas contendo 5~(alquil)carboxamida~ímIdazóis substituídos e métodos para usar estes compostos como antagonistas de angiotensina, como agentes anti-hipertensão e como agentes para tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, e glaucoma.
ANTECEDENTES DA INVENCfiQ A classe da hormona peptídica vasopressora conhecida como angiotensina é responsável por uma acpão vasopressora que está implicada na etiologia de hipertensão no Homem» A actividade inapropriada dos sistemas renina-angiotensina parece ser um elemento chave na hipertensão essencial, insuficiência cardíaca congestiva e em algumas formas de doenças renais» Além de uma acção directa nas artérias © arteríolas, a angiotensina II (AII), sendo um dos rnais potentes vasocoristritores conhecidos, estimula a libertação d© aldosterona pelo cortéx ad~renal* Portanto, o sistema renina-angiotensina, por virtude da sua participação no controlo do processamento renal do sódio, tem um papel importante' na homeostase cardiovascular * A interrupção do sistema renina-angiotensina com inibidores da enzima de conversão, tais como captopril, tem provado ser clínicamente útil no tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva (Abrams, W*B.» et al„, (1984), Federatíon. Eme..,., 4.3,.. 1314)» A abordagem mais directa em relação à inibição do sistema renina-angiotensina bloquearia a acção da AII no receptor» Evidência irrefutável sugere que a AII também contribui para a vasoconstrição renal e retenção do sódio que é característica de uma quantidade de perturbações tais como írisu-
71 969 SBC 14482“! “5“ ficiência cardíaca, cirrose e complicações de gravidez (Hollen-berg» N.K., (1984), :.f., Cardiovas. Pharmacol· „ 8176) - Além disso, estudos recentes em animais sugerem que a inibição do sistema renina-arigiotensina pode ser benéfica por parar ou diminuir a progressão da insuficiência renal crónica (Anderson, 8., et al., (1985), 3, ClIn. Invest.. 76. 612). Também, um recente pedido de patente (Pedido de Patente Sul-Africana Número 87/01,653) reivindica que os antagonistas de AII são úteis como agentes para redução e controlo de elevada pressão intra-ocular, especialmente glaucoma, em mamíferos.
Os compostos desta Invenção Inibem, bloqueiam e antagonizam a acção da hormona AII, e são portanto úteis na regulação e moderação de hipertensão induzida pela angiotensina, Insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, glaucoma, e outras perturbações atribuídas às acções de AII. Quando são administrados compostos, desta invenção, a mamíferos, a elevada pressão sanguínea devido a AII é reduzida e outras manifestações baseadas na intervenção da AII são minimizadas e controladas. é também esperado que compostos desta invenção exibam actividade diurética. 0 reconhecimento da importância de bloqueio e inibição da actividade das acções da AII tem estimulado outros esforços para sintetizar antagonistas da AII. As referências seguintes descrevem derivados do imidazol descritos como tendo actividade bloque-adora de AII e sendo úteis como agentes hipotensivos. A Patente Americana Número 4 340 598 revela ácidos imidazol--5-il alcanóicos substituídos, seus derivados amido e éster de alquilo inferior, de fórmula: R2 π
R3 V R1 onde R-*' é um alquilo inferior ou fenil-alquíloCj__2 opcionalmente substituído com halogéneo ou nitro; R2 é alquilo inferior, ciclo™
71 969 SBC 14482-1 '6' alquilo, ou fenilo opcionalmente substituído; um de ~-(CH2)nC0R5!· onde R5 é amino, alcoxi inferior ou hidroxi e n é 0-2, e o outro de R3 e R4 é hidrogénio ou halogéneo- Os exemplos incluem l-benzil-2-n-butil-4-cloro-ímidazol-5-acetamida e ácido l.~benzil~2-n“butil-5~cloro”imidazal-4-acético- A Patente substituídos do fórmulas
Americana Número 4 355 040 revela derivados ácido l-benzilimidazol-5-il acético com a /1 R1 N CH2C02R2
X
3 onde R1 um alquilo inferior, ciclo-alquilo ou fenilo opcionalmente substituído; X1, X2 e X3,, sâo cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, ou hidroxi; Y é halogéneo e R2 é hidrogénio ou alquilo inferior» Um composto especificamente revelado é o ácido l-(2-clorobenzil)~2~ n~butil-4-cloro~imidazol~5-acético» 0 Pedido de Patente Europeia 103 647 revela derivados substituídos de ácido l-benzil-2-fenil-4~cloro~imidazol-5~il acético de fórmula;
onde R é um alquilo inferior- Especificamente, a patente inclui ácido 4-cloro-l-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2-fenil-imidazol-5 acético -0 Pedido de Patente Europeia 245 637 revela derivados de 4,5,6,7-tetra-hidro~lH~imidazoC4,5-cHpiridina com a fórmula;
R1
R1 R4 R3 onde ---- é uma ligação simples ou duplas um dos está presente e inclui grupos como (d-^i-énaf tilo» (CH2)l-'61',e'fc:eroar'i:i-0:> ou CCH2^1-*6ph opcionalmente substituído; Rs inclui grupos tais como CO-alquilo ou (CH2) opcionalmente substituído; R4 inclui C^R"7» onde R9 é hidrogénio!, alquilo inferior ou benzilo; e n é 0-3. Um composto especificamente revelado é o ácido 5~[ (4~nitrofenil)acetil3~l--(fenilmetil)~4»5»6»7-~tetra--hidro~lH“· -imidazo~tl4!,5-c3“piridina-6-carboxílico„ 0 Pedido de Patente Europeia 253310 revela 1-aralquilimida™ zóis substituídos tendo a fórmula geral: R6
;CH2)n R,f , R3 onde R^· inclui grupos tais como fenilo opcionalmente substituído ou adamaritilmetilo; R2 inclui grupos tais como hidrogénio» halo» N02» alquilo ou alcoxi 43 RS © hidrogénio» halo» alquilo cl~4 ou alc°xi Ci-4S R6 inclui grupos tais como alquilo ^2~1Q» aloenilo cicloalquilo £3^3» benzilo opcionalmente substituído ou 2(CHo)-i wtr-R5» Z é 0 ou S © R5 é hidrogénio» alquilo C1„6» cicloalquilo ou alcenilo; R7 é hidrogénio» halo» NO2» GF3» ou 0N» e R® inclui grupos como ácidos alcanóicos ‘“'l-lO* ©©teres e amidas e alquil~N~alquilcarbamatos- Exemplos incluem ácido 2"~n-butil~5-cloro-l~(4-nitro-benzil)~imidazQl~4~ -acético e 1~[ (2s-carboxibifenil"4-il)“metilIt“2-n“butil”4”ClO" ro-5“(dimetilcarbamoil)~imidazol» 71 969 SBC 14482”! -8-
A Patente britânica 1 341 375 descrave uma série de imídazóis substituídos os quais são úteis devido à sua actividade em H-l, H~2 e/ou outros receptores de histamina» Os compostos amino-alquilimidazol substituídos, aí descritos têm a fórmula: A-NR,R20 onde A é alquilo C^-^, opcionalmente substituído por alquilo ou aralquilo; R é um grupo alquilo substituído ou não substituído, arilo ou aralquilo; R1 é alquilo, hidrogénio, fenilo, fenilalqui-lo ou imidazolilalquilo; R2q é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído por halo, OH, CN, C02H, NH2 ou C0NH2; ou COY onde Y é R1JL0 ou Rj^NH e Rjljl © um grupo arilo, aralquilo, amidino ou alquilo substituído ou não substituído; e X é 0-3» Exemplos incluem N-(2”(4(5)-imidazolil)etil)glieina e l”benzil-5~(2-amino~ ©til)imidazol»
DESCRICfiO.....DA.....INVENCftQ
Os compostos da presente invenção, os quais são bloqueadores dos receptores de· angiotensina II, são representados pela seguinte fórmula; (CH2)mR R3R3
J
R'.X
(CH2)n-C-N-C-R5 o R4 (I) R2 na qual: R é adamantilo, ou naftilo, bifenilo, ou fenilo, sendo cada grupo arilo não substituído ou substituído por um a três substi-tuintes seleccionados entre halo, alquilo alcoxi CJH, CN, C02R3, tetrazol-5-ilo, SOgH, SQ2NHR3, NQ2, W, S-alquilo Cx„6, S02alquilo Cx_6, NHS02R3, PQ(QR3)2* CONR3R3, NR3R3, NR3CQH, NR3C0alquilo C^, NR3C0N(R3)2, NR3C0W, ou S02W; R·*· é alquilo £2-10* &lc©nilo C3--1Q, (CH2)Q„gCÍcloalquilC3„^,
71 969 SBC 14482-1 -9“ ou (CH2)o-8fen^10 não substituído ou sufc substituintes seleccionados entre alquilo Cj^, alcoxi C^„£, halo, OH, N02, NR3R3, W, 002R3, CN, C0NR3R3, NR3C0H, tetrazol-5-ilo, NRóCOalquílo C }__£, NR3C0W, S-alquilo Cj_„6, 302W, ou S02alqui- 10 cl~6; X é uma ligação simples., S, NR*, ou Ο; m é 0-4; R2 é H, alquilo C^, halo, W, CHO, CH20H, C02R3, C0NR3R3, N02, CN, NR3R3, ou fenilo; cada R3 é independentemente H ou alquilo R4 é H,alquilo C^g, tieníl-Y-, furil-Y-, pirazolil-Y-, imi-dazolil-Y-, tiazolil-Y-, piridíl-Y-, tetrazolil-Y-, pirrolil-Y-, triazolí1-Y-, oxazolil-Y-, isoxazolil-Y-, ou fenil-Y-, com cada grupo arilo ou heteroarilo sendo não substituído ou substituído com alquilo 0χ_6, alcoxi C·^, halo, NR3R3, C02R3, OH, NQ2, S02NHR3, S03H, C0NR3R3, W, S02W, S-alquiloC1_^, S02alquilo 0χ„6, NR3C0H, NR3C0W, ou NR3COalquilo C^; R3 é C02R3, C0NR3R3, ou tetrazol-5-ilo; W é CqF2q4-2» onc^e d ® 1“~4; Y é uma ligação simples ou alquilo o qual é linear ou ramificado; e n é 0-5; ou um seu sal farmaoeuticamente aceitável„
Os compostos preferidos da invenção são representados pela fórmula (I) quando2 R é fenilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre cloro, fluoro, nitro, carboxi, trifluorometilo, metilo, metoxi, hidroxí, sulfonamído, sulfamilo,
SBC 14482-1 “10“ ciano, carbo~alcoxiC^£, carbamoílo ou tetrazoI-S-ilo; R·*" é alquilo X é uma ligação simples ou S; m é 0, 1 ou 25 R·^ é hidrogénio, cloro,, fluoro, ou trifluorometilo; cada R° é independentemente hidrogénio ou metilo; R4 é hidrogénio, alquilo feni 1-(01^)0-29 ou tienil-CHg R^ é CO/gR® ou tetrazol-S-ilo; e n é 0-3; ou um seu sal fat— maceuticamente aceitável„
Como usados aqui, os termos alquilo, aleenilo, alcoxi, e alcinílo significam cadeias de carbono as quais são ramificadas ou não ramificadas com 0 comprimento da cadeia determinado pelo descritor que sucede o termo., Incluídos no âmbito dos compostos da fórmula (I) estão as misturas racémicas bem como os enantiómeros simples englobados na classe da fórmula (l)„
Qs compostos particulares da invenção incluem, mas não estão limitados aos seguintes: N”C{2“n~butil“l“(clorofenil)metil“lH“imidazol“5-il>metilcai— bonil]“L.“(2“tienil)alanina; N“[{2“n~butil“l“(2“clorofeníl)metil“lH-imidazol“5“il}metil“ carbonil]“L“fenílalanina; N“[{l“(2-clorofenil)metil^-propiltio-lH-imidazol-S-il}-meti IcarbonilH-L-f enililanina; N~C{2“n“butil“l“(2-clorofenil)metil“lH“imidazol“5“il}metíl“ carbonil]glícina;
71 969 SBC 14482-1 -11- N”[{l~(2~clorofenil)metil~2-propiltio~lH~imidazal~5~il}me-tilcarbonil]-L-homofenilalanina; N-[{2~n-butíl™l~(2-clorofenil)metil-lH“imidazol-5-il}etil~2-carbonil]~L.~f enilalanina s N~[{2~n~butil~l-C2~cloroferiil)metil~lH-imidazol~5~il}metil“ çarbonil]-L~isaleucinas N-[{l”(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH-imidazol-5-il}cai— bonil]-D-fenilalanina; e N-[{l~(2-clorof enil)metil-2-propiltio~lH-imídazol-5-í l}car™ bonil]glicina; ou um seu sal farmaceuticament© aceitável. A invenção também se refere a composições farmacêuticas incluindo um portador farmacêutico e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I)«
Também incluídos na presente invenção estão métodos para antagonizar receptores da angiotensina II os quais compreendem administrar!, a um sujeito necessitando desse antagonismo* uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I)» Os métodos de produzir actividade antí-hipertensiva e os métodos de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma, por administração destes compostos, estão também incluídos nesta invenção.
Os compostos desta invenção e as composições farmacêuticas e métodos desta invenção são preparados por processos descritos aqui e ilustrados pelos exemplos. Os reagentes, grupos protecto-res e funcionalidade no imidazol e outros fragmentos da molécula devem ser consistentes com as transformações químicas propostas. Os passos na síntese devem ser compatíveis com os grupos funcionais e os grupos protectores no imidazol e outras partes da molécula. 71 969 SBC 14482-1 -12-
Os seguintes procedimentos são úteis para a preparação da fórmula (I), particularmente onde R é 2-clorofenilo ou 4-carbo-xifenilo* R1 é n-propilo ou n~butilo* m é um ou dois* X é S ou uma ligação simples* R2 é hidrogénio* cloro* ou fluoro* cada R3 é hidrogénio* R4 é hidrogénio* alquilo C·^* fenil(CH2)0„2* ou tieriilo-0H2* rS ® C02R:S ou tetrazol-5-ilo e n é 0-3-
Esquema 1
J
(CH2)mR
H2NC(R3)(R4)(R6) (2)
(CH2)mR
(cH2)mR O R4 R’X N -(CH2)nCNH-CR3-R6 N R2 (3) 0 esquema I mostra a síntese de compostos de fórmula (I). Os compostos de partida de imidazol ácido carboxílico (1) são preparados* por exemplo* pelos procedimentos descritos na Patente Americana Número 4 340 598* datada de 20 de Julho de 1982- De acordo com o esquema I, os ácidos (1) reagem com ésteres de amino-ãcido de fórmula (2) ou α-aralquil(lH-tetrazol~5-il)metana-minas ['.preparação descrita em J„ Pharm- Sciences* 66:1642-1644 (177) s no esquema I* R6 é C02alquilo C·^ ou lH~tetrazol~S-ilo3, na presença de um reagente formador de amida apropriado* tal como N-hidroxissuccinimida ou diciclo-hexilcarbodiimida/l-hidroxiben-20- triazol* num solvente apropriado* tal como tetra-hidrofurano ou cloreto de metileno* para dar os compostos de carboxamida de 71 969 SBC 14482-1
-13-fórmula (3) os quais são compostos de fórmula (I) onde é C02alquilo 0χ_6 ou tetrazol-5-ilo.. “ Os ésteres de imidazol da fórmula (3) são convertidos nos ácidos correspondentes (4), por exemplo usando uma base aquosa adequada * tal como hidroxido de sódio ou potássio aquoso* num alcanol Cj^4 para produzir compostos de fórmula (I) nos quais R5 é C02H..
EMyfffli.....II
J
(5) ch2nh2
CHjNHCHjC02alquilCi_6 (6) CHONa
CH2N-CH2-C02alquilC1_6 CHO _
CH2N-C-C02 alquilC CHO
J (B)
(11) 0 esquema H esboça a sintese de compostos de fórmula (X) nos quais o substituinte na posição 2 é R*4>„ As benzi laminas (5)* substituídas com um a três substituintes Z, seleccionados de entre halo* alquilo 0χ„6, S02alquilo alcoxi CN* Ν02# C02alquilo Cjl_6 * S~alquilo C·^, ou Cq^q+l* onde q é l~4a são alquiladas com um cloroacetato alquilo por exemplo cloroa- cetato de metilo, na presença de uma base, tal como a 71 969 SBC 14482-1 -14-
J trietilamina, num solvente apropriado, tal como a dimetil-formamida. Os compostos ésteres alquilaminoalquilo (6) resultantes são N-formilados com ácido formico, na presença de um solvente apropriado, tal como xilenos, para dar compostos de fórmula (7). Os compostos de fórmula (8) são formados por formilaçâo em C do carbono alfa relativamente a ambos os grupos amino e éster dos compostos da fórmula (7) numa reacção com um formato de alquilo, tal como formato de metilo, na presença de um baleto de um metal alcalino, tal como hidreto de sódio, num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofuranoA reacção deste intermediário com tiocianato acídico, preferencialmente tiocianato de potássio, num solvente orgânico inerte, tal como alcanolC2„4, produz éster l-RCH2~2-mercapto~5-alcanoato de imidazol (9)- 0 grupo tio, livre, dos compostos de fórmula (9) reage com um composto halo-Ry, onde é alquilo &lcenilo
J
c3-l,09 ¢^2)0-80^°1° ®1<ΐυϋοθ3^6 ou um o—fâ'**en*10 °Pci°“ nalmente substituído, preferencialmente brometo de propilo, na presença de uma base apropriada, tal como carbonato de sódio, num solvente apropriado, tal como acetato, de etilo para dar éster l“RCH2“2-R-*-S-5-alcanoato de imidazol (10) - Os compostos ésteres de fórmula (10) são convertidos nos ácidos correspondentes (11), por exemplo usando uma base aquosa adequada, tal como hidróxido de sódio ou potássio aquoso num alcanol Estes imidazóis de ácido S-R^S-S-alcanóico são em seguida usados como materiais de partida na síntese esboçada no esquema I, para preparar compostos de fórmula (I), nos quais X é S, R2 é H, R5 é CO2R3 ou tetra-zol-5-ilo, n é 0, m é um, e R,R·^, R^, e R4 são definidos como na fórmula (I)« (Segue Esquema III) 71 969 SBC 14482-1 -15- &§.guema.....11.1.
NH
NH
FT.CH2CN — R'CH2 — C_0CH3 + H2N(CH2)mR -►- R^Hg-CNHíCH^mR (12) (13) (14) (15)
(CH2)mR
R’-CH2 N ch2cc2h * Y N—'
(CH2)mR (17) 0 esquema III mostra um procedimento alternativo para preparar compostos imidazol de ácido acético,, os quais são compostos do esquema I e de fórmula (1) onde n é 1» De acordo com o esque-ma III„ compostos nitrilo de fórmula (12) são convertidos em compostos (13) alquilimidato de metilo por exemplo por reacção do grupo nitrilo com metanol na presença de ácido clorídrico anidro»
Os compostos imido-amina de fórmula (15) são preparados por aminação de compostos de fórmula (13) com uma amina apropriadamente substituída (14)9 tal como 2-clorobenzilamina., num solvente adequado„ tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 20°C a 50°C9 preferivelmente a 25^0. Os imídazóis de fórmula (16) são sintetizados reagindo compostos de fórmula (15) com 3-formilatos de alquilo C·^ » num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, entre 25°C a ÍOO^C, preferivelmente a óS^C» Os compostos éster de fórmula (16) são convertidos nos ácidos correspondentes (17) por exemplo usando uma base aquosa adequada, tal como hidróxido de sódio ou potássio aquoso num alcanol cl~4” Estes derivados de imidazol de ácido 5-acético são depois usados como materiais de partida na síntese esquematizada no esquema I para preparar compostos de fórmula (I) nos quais X é 71 969 SBC 14482-1 -16-
uma ligação simples,, R^ é H» é Ct^R'^ ou tetrazol-5-ilo» n é 1» e R» R·1-, R·5» R4 e m são definidos como na fórmula (I).
Esguem.a.....IV
(CH2)mR
R’X N X) (CH2)mR
(CH2)mR R’X i CH2OH (19) (20)
(CH2)mR
R1XV N CHO V R’x N CH-CHCOjalquilCi^g N-y (21) (22)
(CH2)mR R'χ ^ N CH2CH2C02 alquilC]^_gIJ —
(CH2)mR
ch2ch2cc2h (23) (24) O esquema IV mostra um procedimento alternativo para preparar derivados imidazol de ácido 5-propiónico, os quais são compostos do esquema I e de fórmula (1) onde n é 2- Os 2~R-LX~imidazois de partida (18) são conhecidos (J._Qrg,.. Chem- 45s4038» 1980) ou são sintetizados por procedimentos conhecidos- Por exemplo» o imidazol é convertido em 2-n-butilimidazol por reacção do imidazol com ortoformato de trietilo e ácido p~toluenossulfónico para produzir 1-dietoxi-orto-amida imidazol e depois tratando com n-butil lítio para dar o derivado 2-lítio da orto-amida e alquilando com iodeto de n-butil num solvente adequado» tal como tetra-hidrofurano (THF)- 71 969 SBC 14482-1 -17
0 grupo l~R(GH2)m~ é incorporado no 2-R2X--iniiclazol (18) por procedimentos conhecidos, por exemplo, por reacção com um haleto de R-(CH2)m·, mesilato ou acetato, tal como brometo de 2-cloro-benzll, num solvente adequado, tal como climetilformamida (OHF), na presença de um aceitador de ácido adequado, tal como alquilato de sódio, carbonato de sódio ou potássio, ou um hidreto de metal, preferencialmente hidreto de sódio, a uma temperatura reaccional de 25°C a 100°C, preferencialmente SQ^C» 0 l-R(CH2)m~2-R1X~imi-dazol (19) resultante é hidroximetilado na posição 5, por exemplo, por reacçâo com formaldeído na presença de acetato de sódio em ácido acético para produzir os intermediários l-R(CH2)m~ ••"•'Z-R^X-S-hídroximetilímídazol de fórmula (20). 0 grupo hidroximetilo da fórmula (20) é oxidado a um aldeído por tratamento com um reagente adequado, tal como ácido crómico anidro-sílica-gel em tetra-hidrofurano ou, preferencialmente com dióxido de magnésio actlvado, num solvente adequado, tal como benzeno, tolueno ou, preferencialmente cloreto de metileno, a uma temperatura de 25^0 a 140^(2, preferivelmente a 25 °C. Estes l-R(CH2)m“"2-R;1'X”ímidazol”5-carboxaldeídos (21) são reagidos com um fosfonato apropriado, tal como trimetilfosfonoacetato- A reacção dos imidazol-5-carboxaldeídos (21) com os fosfonatos é realizada na presença cie uma base adequada, tal como alcóxido metálico, hidreto de lítio, ou preferencialmente hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como etanol, metanol, éter, dioxano, tetra-hidrofurano, ou preferencialmente glima, a uma temperatura reaccional de ÍO^C a S0°C, preferencialmente a 25°C, para providenciar uma mistura variável de trans e cis, e.g., (E) e (Z), l-R1(CH2)m-2”R2X-5-CH»C(R5)(COO-alquil)-imida- zóis (22)„ A ligação dupla cios imidazois de fórmula (22) é reduzida usando hidrogenação catalítica para produzir compostos de fórmula (23) - Este procedimento de redução é levado a cabo na presença de um catalisador adequado, tal como, óxido de platina ou paládio em carbono e num solvente adequado, tal como alcanol 0^-4» Os compostos ésteres de fórmula (23) são convertidos nos correspondentes derivados do ácido 5~propiónico do imidazol
71 969 SBC 14482-1 -18-(24), por exemplo usando uma base aquosa adequada, tal como hidróxido de sódio ou potássio aquoso num alcanolG^^- Os compostos de fórmula (24) são depois usados como materiais de partida na síntese esquematizada no esquema I* para preparar compostos de fórmula (I) nos quais, R2 é H, R5 é CC^R3 ou tetrazol-5-ilo, n é 2 e R, R1, R^s, R4, X e m são definidos como na fórmula (I).
Esquema V
(cH2)mR
Rl* N CH2C°2CH3 * Y — n-A 2 R2 (25) R’X N CH2CH2OHX Y _ΝΛ 2 R2 (26) (CH2)mR I R,X N CH2CH2CI* ΪN-C , R2 (27)
(CH2)mR
(CH2)mR R’X . n CH2CH2CH(C02alquilCi_5)* Y *“ Ν-Λ (28) R’X n CH2CH2CHCO#lquilC1_6 co2h R2 (29)
(CH2)mR
(CH2)mR
R’X
N CH2CH2CH2C02 alqullC
R’X λ Y Ν-Λ R2
X
N CH2CH2CH2C02H * Y N-\ (30) (3V) 0 esquema V mostra a síntese de compostos de fórmula (I) nos quais X é uma ligação simples, R2 é H, Cl, F, ou CF3, R5 é CQ2R3 ou tetrazol-5-ilo, n é 3, e R, R^·, R*, R4 são definidos como na fórmula (I). De acordo com o esquema V, ésteres imidazol de ácido acético de fórmula (25) são reduzidos aos S-hidroxietil-imidazois (26) com um agente redutor adequado, tal como hidreto de diisobutilalumínio, num solvente adequado, tal como tetra-hídrofurano a uma temperatura de -110*0 a 50*C, preferencialmente 71 969 SBC 14482-1
19- -78¾ a 25¾. A conversão cios compostos de fórmula (26) nos compostos haloetilo (27) tem lugar numa reacção com um agente halogenante» tal como cloreto de tionilo» a uma temperatura de 25°C a 79"O, preferencialmente a 79 °C. Compostos de fórmula (28) são formados reagindo compostos de fórmula (27) com um sal de metal alcalino de um dialquilmalonato» tal como dietilmalonato d® sódio. A hidrólise parcial deste intermediário de cliéster com base aquosa num alcanolCj^.^, tal como um carbonato de sódio aquoso em etanol» produz as espécies meio-ácidas meio-éster da fórmula (29). A descarboxilação de imidazóis de fórmula (29) por aquecimento até 150¾ a 200WC» preferencialmente 160°CS produz ésteres de ácido 5-butírico de fórmula (30). A hidrólise do grupo éster dos compostos de fórmula (30) aos compostos ácidos correspondentes (31)» é levada a cabo usando base aquosa num alcanolCj^»tal como um hidróxido de sódio ou potássio em etanol. Os compostos de fórmula (31) são então usados como materiais de partida na síntese esboçada no esquema I para preparar compostos de fórmula (I) nos quais n é 3.
Os compostos de fórmula (I) nos quais o substituinte R é substituído por hidroxi são formados a partir de compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R é substituído por alcóxi usando um reagente de clivagem do éter» tal como tribrometo de boro ou ácido bromídrico.
Compostos de fórmula (I) nos quais o substituinte R é substituído por carbóxi são formados a partir de compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R é substituído por CC^-alquiloCusando hidrólise básica» tal como hidróxido de sódio ou de potássio em metanol ou etanol» ou usando hidrólise ácida» tal como ácido clorídrico aquoso.
Os compostos fetrazol de fórmula (I) são preparados pelo procedimento seguinte. Os compostos ácidos de fórmula (I)» acima descritos» são reagidos com um agente halogenante» tal como cloreto de tionilo» num solvente adequado» por exemplo benzeno» ácidos são então convertidos a compostos de amida primários numa reacção com arnóníco concentrado. A desidratação subsequente das 71 969 SBC 14482-1
-20 amidas com cloreto de oxalil/dimetilformamída em acetonitrllo/ /dimetilformamida produz compostos nitrilo, os quais são os percursores imediatos dos compostos tetrazol de fórmula (I)- A formação de tetrazol é realizada por reacçâo de nitrilos com azida, preferencialmente azida de alumínio preparada in si tu por reacção de azida de sódio com cloreto de alumínio* num solvente adequado» por exemplo tetra-hidrofurano-
Sais de adição de ácidos de compostos de fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados por métodos conhecidos- Por exemplo» a base é reagida com um ácido orgânico ou inorgânico adequado num solvente míscivel com a água» tal como etanol, ocorrendo a separação do sal por remoção do solvente, ou num solvente imíscivel com a água quando o ácido aí for solúvel, tal como eter etílico ou cloroformio, com o sal desejado separando-se directamente ou isolando-se por remoção do solvente- Exemplos representativos de ácidos adequados são os ácidos maleico, fumárico» benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenos-sacílieo, metanossulfónico, etanodissulfónico, acético, propióni-co, tartárico, salícílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico» clorídrico, bromídríco, sulfúrico» ciclo-hexilsulfãmíco, fosfórico e nítrico-
Sais de adição de base de compostos de fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis, nos quais é CO2H s^° preparados por processos conhecidos a partir de bases orgânicas ou inorgânicas, incluindo bases não tóxicas de metais alcalinos e de alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de cálcio, lítio, sódio, e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas tais como trietilamina, diciclo-hexilamina, butilamina» piperazina, meglumina, colina» dietanolamina, e trometamina. A actividade antagonista de angiotensina ΪΙ dos compostos de fórmula (I) é estabelecida por métodos in vitro e in. vivo.- A actividade antagonista in vitro é determinada pela capacidade dos compostos competirem com 125!-angiotensina II na ligação a recep-
7.1 969 SBC 14482-1 -21 tores vasculares de angiotensina II e pela sua capacidade de antagonizar a resposta contrãctil a angiotensina II na «aorta isolada de coelhos. A actividade in vivo é avaliada pela eficácia dos compostos para inibirem a resposta pressora à angiotensina II exógena em ratos conscientes e no abaixamento da pressão sanguínea num modelo de hipertensão do rato dependente cia renina»
Liaacão 0 ensaio de ligação de radioligando é uma modificação de um método previamente descrito ern detalhe (Gunther et al», Circ. Res. 47:278, 1980). Uma fracção particular de artérias mesentéricas de ratos é Incubada em tampão Tris com 80 pM de 12SI-angiotensina II com ou sem antagonistas de angiotensina II, durante 1 hora, a 25°C. A incubação é terminada por filtração rápida e a -^I-angiotensina II ligada ao receptor retida no filtro é quantificada com um contador gama. A potência dos antagonistas de angiotensina II é expressa como a IC5Q a qual é a concentração de antagonista necessária para deslocar 50% da angiotensina II especifícamente ligada, total. Exemplifícativo da ICgQ de compostos da Invenção é um valor de cerca de 1,5 a cerca de 100 μΜ.
Aorta A capacidade dos compostos para antagonizar vasoconstrição induzida por angiotensina II é examinada na aorta de coelhos. São cortados segmentos anelares da aorta toráxica de coelhos e suspensos em banhos de orgãos contendo solução de sal fisiológica. Os segmentos anelares são montados sobre portadores metálicos e ligados a transductores força-deslocamento que estão ligados a um registador. Curvas cumulativas de resposta de concentração a angiotensina II são realizadas na ausência de antagonistas ou a seguir a uma incubação de 30 minutos com antagonista. As constantes de dissociação de antagonistas ('*%) são calculadas pelo método de razão de doses usando as concentrações eficazes médias. Exemplificativo da de compostos da 71 969 SBC 14482-1 -22-
invenção é um valor de cerca de 0,3 a cerca de 25 μΜ«
Inibição da resposta pressora à.....angiotensina II em ratos_________conscientes São preparados ratos com cateteres residentes arteriais femurais e venosos e um tubo estomacal (Qellaí et al«, Kídnev Int, 15«419, 1979)« Passados dois a três dias após a cirurgia os ratos são colocados num aparelho de restrição e a pressão sanguínea é continuamente monitorizada no cateter arterial com um transductor de pressão e registada num polígrafo. A variação na pressão arterial média em resposta a ínôecçoes intravenosas de 250 mg/kg de angiotensina II é comparada em vários pontos no tempo antes e depois da administração dos compostos intravenosa ou oralmente em doses de. 3 a 300 mg/kg. A dose de composto necessária para produzir 50% de inibição da resposta de controlo a angiotensina II (IC50) é usada para estimar a potência dos compostos,. A IC^q de N-C{2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imi-dazol-5-il}metílcarbonil]-L-fenilalanina é 16 mg/kg.
Actividade anti-hipertensiva A activídade anti-hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a pressão arterial média em ratos conscientes tornados hipertensos dependentes de renina por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al., J......Pharmacol„
Exp._____Ther. 208:310, 1979). Ratos com ligação de artéria renal são preparados com cateteres residentes como descrito acima-Sete a oito dias após a ligação da artéria renal, o tempo no qual os níveis de renina no plasma são mais elevados, os ratos conscientes são colocados em aparelhos de restrições e a pressão arterial média é continuamente registada antes e depois da administração dos compostos intravenosa ou oralmente. A dose d® composto necessária para reduzir a pressão arterial média em 30 mm Hg (.Ι030) é usada como estimativa da potência -
Os efeitos de abaixamento da pressão intra-ocular empregues nesta invenção podem ser medidos pelo procedimento descrito por
SBC 14482-1 -23-
Watkins, et al», 3.«.....0,c.,y.,lar.....B.harjíi.^col., 1. (2)-161-168 (1985)-
Os compostos de fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem convenientes,, tal como preparações infectáveis* ou para compostos oralmente activos, cápsulas ou comprimidos- São empregues portadores farmacêuticos sólidos ou líquidos- Portadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectína/ goma arábica, estearato de magnésio, e ácido-1 esteárico- Portadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Similarmente, o portador ou díluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoesteara-to de'glicerilo ou diestearato de glicerilo, simples ou com uma cera. A quantidade de portador sólido varia mas, preferencialmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem- Quando um portador líquido é usado, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido estéril injectável, tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
Para administração oftalmológica tópica, as composições farmacêuticas adaptadas incluem soluções, suspensões, unguentos e inserções sólidas- Portadores farmaceuticamente aceitáveis típicos são por exemplo, água, misturas de água e solventes mis-cíveis com água tais como alcanóis inferiores ou óleos vegetais, e polímeros não tóxicos solúveis na água, oftaImologicamente aceitáveis, por exemplo, derivados de celulose tal como rnetil celulose- A preparação farmacêutica também pode conter substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes emulsionantes, conservantes, molharites, e encorpantes, como por exemplo, polie-tilenoglicóiss componentes antibacterianos tais como compostos quaternários de amónios ingredientes tampão tais como cloreto de metal alcalino? antioxidantes como metabissulfito de sódio? e outros ingredientes convencionais tais como monolaurato de sorbi-tano-
Além disso, veículos oftalmológicos adequados podem ser usados como meios portadores para o presente propósito incluindo
71 969 SBC 14482-1 -24- sistemas veículo de tampão de fosfato convencionais A preparação farmacêutica também pode estar na forma de uma inserção sólida- Por exemplo, pode-se usar um polimero sólido solúvel na água como portador para o medicamento. Inserções sólidas solúveis na água, tais como aquelas preparadas a partir de copolimero de etileno-acetato de vinilo, também podem ser utilizadas»
As preparações farmacêuticas são feitas seguindo técnicas convencionais de um químico farmacêutico, envolvendo mistura, granulação e compressão quando necessário, para formas em comprimidos, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para dar os desejados produtos orais, parenterais ou tópicos»
Doses de compostos de fórmula (I) em unidades de dosagem farmacêutica como descrito acima serão uma quantidade eficaz, não tóxica seleecionada da gama 0,01-200 rng/kg, de composto activo, preferencialmente 0,1-100 mg/kg» A dose seleecionada é administrada a um paciente humano que necessite de antagonismo do re-ceptor da angiotensina , 1 a 6 vezes diariamente, oral, rectal, ou topicamente, por injecção ou continuamente por infusão» Unidades de dosagem oral para administração humana contêm preferencialmente 10 a 500 mg de composto activo. Doses mais baixas são geralmente usadas para administração parenteral. A administração oral é usada quando for seguro, eficaz e conveniente para o paciente. Formulações tópicas contêm o composto activo numa quantidade seleecionada entre 0,0001 a 0,1 (%p/v), preferencíalmente 0,0001 a 0,01» É aplicada ao olho humano, como forma de unidade de dosagem tópica, uma quantidade de composto activo entre 50 a 0,05 mg, preferencialmente 50 mg a 5 mg» 0 processo desta invenção, para antagonizar receptores de angiotensina II em mamíferos, incluindo humanos, compreende a administração, a um sujeito em necessidade de tal antagonismo, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ¢1)- 0 processo, desta invenção, para produzir actividade anti-hipertensiva e os
71 969 SBC 14482-1 -25 processos de tratar insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma, e insuficiência renal compreendem a administração de um composto de fórmula (I), a um sujeito com necessidade da actividade indicada numa quantidade eficaz para produzir a dita actividade»
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos e composições farmacêuticas desta invenção. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito desta invenção como definido acima e como reivindicado abaixo»
Exemplo.....1. (2-çlorof en i 1) metil-2-pfOPÍltio--lH-imidazol-5-illcarboniljqlicina (i) 5-carboximetil-l-(2-clo rof en i1)-met i1-2-t i o-lH~i m idazo1
Uma solução de 2-clorobenzilamina (13,2 g, 0,1 mol) e trietilamina (13,9 mL, 0,1 mol) em dimetíIformamída (100 mL) foi tratada com cloroacetato de metilo (10,9 g, 0,1 mol), e a mistura foi aquecida a 50°C por 3,5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter, os sólidos filtrados e o filtrado concentrado foi cromatografado em flash sobre sílica-gel com 6::4 hexano em acetato de etilo para produzir 15,3 g (71%) de 2-CN-(2-clorofenil)metiljaminoacetato de metilo homogéneo» Este produto (15,2 g, 0,071 mol) em xilenos misturados (100 mL) foi tratado com ácido fõrmico a 98% (2,74 mL, 0,0711 mol) e a mistura foi refluxada por 2,5 horas com um separador de água Dean-Stark» A evaporação produziu 17,1 g (99%) de 2-[N-(2~clorofenil)metil~M--formil)aminoacetato de metilo. Este produto formilado (17,0 g, 0,071 mol) foi dissolvido em formato de metilo (13,3 mL, 0,215 mol) e adicionado, gota a gota, a uma mistura de metóxido de sódio preparada por adição de sódio metálico (1,79 g, 0,0778 átomo g) a tetra-hidrofurano (325 mL) seguido de adição lenta de metanol (3,15 mL, 0,0778 mol)» A mistura combinada foi agitada, à temperatura ambiente, por 17 horas, e depois evaporada até à secura. Este produto bruto foi dissolvido em metanol aquoso a 50% (200 mL), tratado com carvão, filtrado e a solução foi refri- 7.1 969 SBC 14482-1 "26~
gerada em gelo. Lentamente foi adicionado» à solução» ácido clorídrico concentrado (14,3 mL 12 N» 0»171 rnol) seguido de uma solução de tiocianato de potássio (8»6 g» 0,,0884 mol) em água (20 ml)- A mistura foi aquecida num banho de óleo mantido a 90°C por 2»5 horas» depois arrefecida a -10oQ. 0 sólido precipitado foi filtrado» lavado com mistura fria etanol-água e seco a 60*0 para produzir 14»7 g (74%) de 5-carbQximetil-l~(2~clorofenil)metil-2“ tio-lH-imidazol; p-f- 72-74"C„ (li) ácido 1-(2-clorofenil)metil-2~propiltio~lH~imidazol--5-carboxí1ico
Uma mistu ra 5-carboximeti1-1-(2-clorofen i1)-meti1-2-tio-lH-ímidazol (2 g» 7,08 mrnol), acetato de etilo (20 mL), solução de carbonato de sódio 5% (40 mL) e brometo d© propilo (4 mL, 44 mrnol) foi aquecida a 60 "C, por 18 horas- A camada orgânica foi separada» seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a 2,23 g de produto bruto. Trituração com éter produziu 1,63 g (71%) de s-carboximeti1-1-(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH”imidazol; p„f„ 68-71¾ (de hexano)- 0 éster foi hidrolisado com hidróxido de sódio aquoso para produzir ácido l-(2-clorofenil)metí1-2-pro-piltio-lH-imidazol-5-carboxílicos p.f- 158-159,5¾ (de etanol)» (iii) N-[{1~(2-clorofenil)metí l~2“propiltiQ-lH-iιτιidazol--5-il}carbonil]glicina, éster metílico-
Urna solução de ácido l-(2-clorofenil)metil~2~tiopropil-lH--imidazol-5-carboxílico (1,0 g, 3,22 mrnol) em tetra-hídrofurano seco (10 mL) foi tratada com N-hidroxissuccinimida (0,407 g, 3,54 mrnol) seguida de diciclo-hexilcarbodiimída (0,664 g» 3,22 mrnol)-Após ser agitada por 1 hora, a 25 °C, foram adicionados hidroclo-reto do éster metílico de gliciha.? (0,525 g, 4,18 mrnol), e trietílamina (0,58 mL, 4,18 mrnol), e a mistura foi agitada por 18 horas, a 25°C, è. medida que precipitava díciclo-hexíl-ureia- A ureia foi filtrada, o filtrado concentrado a um óleo e o produto bruto foi passado através de uma coluna flash carregada com sílica-gel- A eluiçao com acetato de etilo produziu um produto homogéneo (TLC em sílica-gel com 3s2 acetato de etílo/hexano)
71 969 SBC 14482-1 -27-como um sólido de baixo ponto de fusão (1,,08 g, 88%), N-iI{l-(2-cloro-fenil)metil-2"propiltio-lH-imidazol-5”íl}carbonilHglicina9 éster metílico» (iv) N-C{l-(2-clorofenil)metil-2-tiopropil-lH-imidazol-~5~il}carbonil]glícina- A uma solução de N-C{l-(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH-ímidazol-S-ilJcarboniDglicina, éster metílico (1,0 g, 2,62 mmol) em etanol (20 rnL) foi adicionada uma solução cie pastilhas de hidróxido de sódio (0,262 g, 6,55 mmol) em água (2 mL)„ A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos., A TLC em sílica-gel com 1:1 hexano/acetato de etilo e 9:1 cloreto de metileno/metanol contendo 2 gotas de ácido fórmico mostrou urn produto novo e nenhum material de partida- A solução foi acidificada com solução diluída de ácido clorídrico a pH 3,5, o produto foi concentrado a um pó branco e este material foi agitado com água e filtrado- 0 composto mencionado no título (0,535 g, 56%) foi isolado como um sólido brancos p-f. 164-166¾..
Fxemplo.....2. N~rfl-(2-clorofenÍl)metil-2-propiltio~ •"lH-imida^ó,l~5-il)carbonin~L-alanina
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (iii), usando hidrocloreto do éster metílico de L-alanina (0,584 g, 4,18 mmol) em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina. 0 composto em título, obtido após hidrólise básica, foi um sólido branco (345 mg, 28% para dois passos)? p-f- 173-176¾ (de acetato de etilo/etanol)- N~[fl-(l2-clorofeníil)metil~2-propiltÍQ~lH--imidazol-5-illcarbonin-L-f enilalanína
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (iii e iv), usando 71 969 SBC 14482-1 28-
hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glícina. 0 composto em título foi Isolado como um sólido; p.f. 178-179¾ (de ©tanol); CcG^ -46,0* (c~i, metanol)»
Exemplo 4 N-Γ fl-(2-clorofeniI')metil-2-propiltio-lH·" -imidazol-S-illcarbonill-D-fenilalanina
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (iii e iv), usando hidrocloreto do éster metílico de D-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glícina» 0 composto em título foi Isolado como um sólido; p.f» :176-177°C; |"a3 144,5° (c=l, metanol)»
Exemplo 5 N-rfl-C2-clorofenil)metil-2~propiltio- -IH-imidazol-S-illcarbonill-L-histidina
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (Iii), usando di-hi-drocloreto do éster metílico de L-histidina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina , 0 intermadiário N“C{l"(2-clorofenil)-metil-2-propIltIo-lH”Imidazol-5"illcarbonil3 -L-histidina, éster metílico foi purificado numa coluna flash de sílica-gel com um sistema solvente de eluição de acetato de eti-lo/metanol 9sl, contendo um traço de hidróxido de amónio, para produzir o éster com um rendimento de 74%„ 0 composto em título,, obtido após hidrólise básica, foi um sólido branco-sujo; p.f. 130-131,5°C (de etanol/acetato de etilo/éter).
Exemplo 6 -lH-imidazol-S-ilIcarbonill-t-isoleucina
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (iii), usando hidro 71 969 SBC 14482-1 -29
cloreto do éster metílico de L-Isoleucina em lugar de hidroclore-to do éster metílico de glícina * 0 intermediário N-[{i~(2~elo~ rofenil)meti1-2-propiltio-lH-imidazo1-5-illcarbonilH-L-isoleucina, éster metílico, foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica-gel com hexano/acetato de etílo 7:3, 0 composto em título, obtido após hidrólise básica, foi um sólido; p.f„ 156,5-157,5°C (de acetato de etilo/hexano).
Exemplo.....7 N-Ç{l-(2~clorpfenil)metil-2-propiltio--lH-imidazol-5-Íllcarbonin-L-tirosina
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (iii), usando hidrocloreto do éster metílico de L~tirosina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina . 0 intermediário N-[{l~(2-clorofenil)metil“2“propiltio-lH-imidazol-5~il}carbonil]--L-tirosina, éster metílico, foi obtido como um óleo com um rendimento de 65% após cromatografia em coluna. 0 ácido em título foi um sólido branco (60%); p.f. 180-182°C (de etanol/acetato de etilo).
Exemplo.....8 N-Γ f1-C 2-clorofen i1)metíl-2-ppopiltio-lH-r-ifnjcfajjSPl r.S-i.l}„S,ar.fe,9.h i í 3 TftrJlSí.tr, i l~pL”tenil.alan ina
Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 (iii e iv), usando hidrocloreto do éster metílico de α-metil-DL-feriilalanína em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina . 0 composto em título era um sólido branco; p.f. 167-1691¾ (de hexano/éter etílico).
Exemplo.....9 bít£X2.7.f.2z£lor,pf,epJ,l).meti..lr2~prop.|J,ti.p“l,tí.:::.. -iinidazol-S-íllcarbonjl^-L-f enilalanina 71 969 SBC 14482-1
.jeKsa*S^^B r -30- (i) N~[{l~(2~clorof enil)metIl-2~propIltio~lH~ímidazol~S-·" ~íl}metil~carboníl3~L~fenilalanina, éster metílico
Uma solução de ácido 2~tl~(2~clorofenil)metil~2~propiltio~ -lH-imidazo 1-5-il]acético (0,52 g, 1,6 mmol) em tetra-hidrofura-no (20 mL) foi agitada com N-hidroxissuccinimida (0,203 g, 1,76 mmol) e cliciclo-hexilcarbodiimida (0,33 g, 0,16 mmol) por 30 minutos., Depois foram adicionados hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina (0,449 g, 2,08 rnmol) e trietilamina (0,21 g, 2,08 rnmol) e a suspensão foi agitada, à temperatura ambiente, por 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrada e o filtrado concentrado foi cromatografado em flash sobre sílica-gel com acetato de etilo/hexano 3:2, para produzir 0,58 g (74%) de N~C{l”(2-ciorofenil)metil~2~propiltio~lH~ímidazol -5-il>carbonil]-L-fenilalanina, éster metílico, como um óleo. (i i) N~[{l-(2-clorofeni1)meti1-2-propiltio-lH-imidazol-5--il} metilcarbonil3-L~fenilalanina» 0 éster metílico do Exemplo 9 (i) (0,58 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL.) e foi (adicionada urna solução de hidróxido de potássio (0,223 g, 4 mmol) etn água (4 ml). Esta solução foi agitada, à temperatura ambiente, por 1,5 horas. 0 etanol foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (10 mL) e a solução básica foi extraída com éter. A camada aquosa foi acidificada a pH 3,5 com solução de ácido clorídrico a 10%, e a suspensão arrefecida foi então filtrada, lavada com agua e seca em vácuo para produzir 0,46 g (82%) de M~C{l”(2-clorofenÍl)metil--•2-propiltio-lH-imidazol“5-il}metil-carbonílH-L-fenilalaninas p.f. 120-121°C.
Exemplo 10 N~rfl-f2-clorofenil)metil-2-oropiltio"lH-imidazol--5-illpropil-5-carbonill-L-fenilalanina (i) 4-[l-(2-clorofenil)metil~2~propiltio~lH~ -ímidazol-5-il]butirato de etilo.
71 969 SBC 14482-1
Uma solução 2~[l~(2~clorof enil)metil~2-tiopropil-lH~ifnida~· zol"5~il]acetato de meti lo (2,1 g, 6a2 mmol) em tetra-hídrofurano seco (150 mL) foi arrefecida a ~78°0 sob uma atmosfera de ãrgon, e foi adicionado, gota a gota, hidreto de diisobutilalumínio (17;,5 mL,lM, em toluenoB 17,5 mmol)- Depois da adição completa, deixou-se a temperatura atingir a temperatura ambiente e depois agitou-se por .18 horas» Cautelosamente adicionou-se metanol, seguido da adição de água e ácido acético diluído» A mistura foi concentrada em vácuo, o produto extraído para cloreto de metileno e a camada orgânica foi lavada com água, solução de carbonato de sódio 5% e salmoura» 0 produto seco e concentrado foi cromato-grafado sobre sílica-gel, usando acetato de etilo como eluente, para produzir .1,6 g (84%) de .l~(2~clorofenil)metil-5-(2-hÍdro~ xieti'l)-2-propiltio-lH-Ímidazol» Este produto (0,602 g) foi dissolvido em cloreto de tionilo (6 ml), agitado por 0,5 horas, a 25°C, e depois aquecido ao refluxo por 0,5 horas» 0 solvente foi evaporado, e o resíduo azeotropado com tolueno (3x)» Adicionou-se éter ao produto bruto para produzir um precipitado (9,63 g, 89%) de hidrocloreto de 5-(2-cloroetil)-l-(2-clorofe™ nil)-metil-2-propiltio-lH-imidazol? p»f. 135-136°C« 0 hidrocloreto anterior foi convertido na base livre, em éter, com solução de bicarbonato de sódio 5%» A uma suspensão de hidreto de sódio (57 mg, 2,38 rnmol) em climetilformamida (3 mL) mantida a 0°C, sob árgon, foi adicionada uma solução de malonato dietílico (0,4 g, 2,5 mrnol) em dimetilformamida (3 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 0,5 hora ou até resultar uma solução límpida» Então, foi adicionado S-(2-cloro~ eti].)-l~(2"Clorofenil)metil-2-propiltio-lH-imidazol (0,61 g, 1,85 mmol) em dimetilf ormamida (5 mL), e a mistura foi aquecida a 95^0-100^8, por 24 horas» A mistura reaccional sofre partição entre água © acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e o resíduo cromatografado para produzir 0,6 g (71%) de 2-Cl-(2-clorofenil)metíl-2-propiltio-lH-imidazol-" --5-il3etilmalonato dietílico, como um óleo»
Este produto (0,35 g, 0,773 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) e foi adicionada uma solução de? carbonato de sódio (1,23 71 969 SBC 14482-1 32-
<f g, 11 „6 rnrnol) em água (20 rnL) - A mistura foi agitada, a 25*0, por 78 horas, deitada sobre água. e extraída com éter- A camada aquosa foi acidificada a pH 3,5 com solução diluída de ácido clorídrico, o produto foi extraído para acetato de etilo e o produto lavado, seco e concentrado (0,271 g) foi descarboxilado sem mais purificação-
Este mono-ácido mono-éster foi aquecido num banho de óleo a 160°C, por 2 horas- 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel com um gradiente de metanol em cloreto de metileno para produzir 0,110 g de 4-Cl-(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH--imidazol-5-il!3butirato de etilo- (íi) ácido 4~Cl~(2-clorofenil)metil-2~propiltio~lH~imidazol--5-il3butírico-
Uma solução de 4-[l-(2-clorofeníl)metí1-2-propiltio-lH-imi-dazol-5-ίl]butirato de etilo (244 mg) foi dissolvida em etanol (S rriL) e foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (950 mg) em água (5 mL) - Após ser agitada, à temperatura ambiente, por 2 horas, a solução foi diluída com água, acidificada a pH 3,5 a 4,0 com solução de ácido clorídrico a 10% e o produto precipitado foi filtrado, bem lavado com água e recristalizado a partir de acetonitrilo para produzir 0,144 g (64%) de ácido 4"Cl-(2-cloro~ fenil)metil-2-propiltio-lH-imidazol-5-il!]butírico? p-f. 98-99°C» (iii) N-[{l-(2-clorofenil)metil-2“propiltio-lH”imidazol-S--il}propil-3-carbonil]-L-fenilalanina, éster metílico-
Foi seguido o procedimento do Exemplo 9 (i), usando ácido 4-Cl-(2-clorof enil)metí l-2-propiltio-lH-imídazol“5-ilI|-butí rico em lugar de ácido 2-[l-(2-clorofenil)metil~2-propiltio-lH-imida~ zol~5-il]acético- Após cromatografia em sílica-gel, com acetato de etilo como eluente, o composto em título foi obtido como um óleo com um rendimento de 94%.,
71 969 SBC 14482-1 -33- (Iv) N~C{l~(2~clorQfenil)metil-2~prapiltio~lH“imTdazol~5“ -il}prQpil-3~carbonil]-L-fenilalanina.
Foi seguido o procedimento do Exemplo 9 (ii), usando n-[{l~ -(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH”imidazol~5~il}propil-3-carbo-nil]-L~fenilalanina, éster metílico em lugar de N-[{1~(2~ clorofenil)-metil"2“propiltio-lH”imidazol-5-il}metilcarbonil~L-fenilalanina, éster metílico. 0 composto do título era um sólido amorfo; p.f. 94-98^0.
Exemplo 11 N-l“ f2~n-Butil~l~(2~clorofen:t,l)metil~lH-imidazol~ -5-ill et il~2~carbonin~L~f enilalanina (i) 3‘“[2'"n-“butil-l-{(2-clorofenil)-metil}“lH-imida-zol-5“il]~2-propenoato de metilo (a) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)~metil~lH~imidazol
Converteu-se imidazol no derivado l-dietoxi-orto-amída pelo método de Curtis e Brown, J„ Orq.. Chem.. (1980) , 45* 20. Imidazol (12,8 g, 0,19 mol) e 118,4 g (0,8 mol) de ortoformato trietílico foram reagidos em presença de 1 g de ácido p-tolueno-sulfónico para produzir 20,6 (61%), p.e. 65~70°C (0,1 mm) de 1-dietoxiortoamida-imidazol. Este produto (24,0 g, 0,14 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (250 mL), arrefecido a -40°C e foi adicionado n-butil-lítio (0,14 mol, 56,4 mL, 2,5 M em hexa-no) a uma temperatura de -40 °C a -350C. Após 15 minutos foi adicionado íodeto de n-butil (31,1 g, 0,169 rnol), a -40^0, e o meio reaccional foi agitado, de um dia para o outro, á temperatura ambiente. A mistura reaccional sofreu partição entre éter e ácido clorídrico 0,3 N, e a camada orgânica .foi repetidamente extraída com ácido clorídrico diluído. Os extractos aquosos combinados foram neutralizados com solução diluída de bicarbonato de sódio, extraídos com cloreto de metileno, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados- Uma destilação flash num aparelho de Kugelrohr produziu 14,8 g (85%) de 2-n-butilimidazol„
Dissolveu-se 2~n~butílimídazol (9,7 g, 0,078 mol) em metanol (50 mL), e adicionou-se, gota a gota, a uma solução de metóxido de sódio [a partir de hidreto de sódio (2,31 g„ 0,0934 mol) em metanol (250 mL)]. Após uma hora a solução foi evaporada até à secura e o sal de sódio foi retomado em dimetilformamida (150 mL) e foi adicionado brometo de 2-clorobenzil (16,3 g, 0,079 mol)- A mistura foi aquecida, a 50°C, por 17 horas, sob árgon, deitada sobre água gelada e o produto foi extraído para acetato de etilo-0 extracto foi lavado, seco, e concentrado para produzir 18,5 g de produto bruto o qual foi cromatografado sobre sílica-gel com acetato de etilo/hexano 2:1 para produzir 11,9 g (61%) de 2-n--butil-1"(2-clorofenil)metil~lH“imidazol como um óleo. Cromatografia de camada fina em sílica-gel com acetato de etilo/hexano produziu um produto com um valor de Rã de 0,59« (b) 2-ri-butil-l-(2-clorofenil)-5-hidroxi-metil-lH-imidazol
Processo.,..A
Uma mistura de 2-n~butil-l~(2~clorofeníl)metil-lH~imidazol (95,5 g, 0,384 mol), formaldeído a 37% (500 mL), acetato de sódio (80 g) e ácido acético (60 mL) foi aquecida ao refluxo, por 40 horas, sob árgon- A mistura reaccional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi agitado com 500 mL de solução de hidróxido de sódio a 20%, por 4 horas, diluído com água e extraído com cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado. 0 produto bruto (117 g) foi cromatografado em flash sobre 600 g de sílica-gel com um gradiente de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol em acetato de etilo para produzir 8,3 g de material de partida, 24,5 g de mistura de material de partida e produto, e 44 g (41%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil~lH-imi~ dazol; p-f- 86-88*0 (de acetato de etilo)- Posterior eluição produziu o derivado bis(4,5-hidroximetil); p-f- 138-140*0 (de
35- 71 969 SBC 14482-1
acetato de etllo), Processo B
Uma mistura de hídrocloreto do éster metílico de valeramidi-na (250 g, 1,66 rnol) e di-hidroxiacetona (150 g, 0,83 mol) dissolvida em amoníaco líquido foi deixada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, num recipiente pressurizado, e depois aquecida a 65 eC, por 4 horas, a 375 psi. 0 amoníaco foi deixado evaporar, e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 L) - A lama resultante foi ref luxada com acetoriitrilo adicionado (1 L) - A solução foi decantada do cloreto de amónio sólido, enquanto quente. Este procedimento foi repetido, e os extractos combinados de acetonitrilo foram tratados com carvão, filtrados a quente e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o óleo escuro, 2-n-butil-5-hidroximetilimidazol (253 g, 1,63 mol, 98%),
Este álcool bruto (252 g) foi tratado com anidrido acético (400 mL), a -15°C, e foi depois deixado aquecer até à temperatura ambiente, com agitação, seguidamente foi agitado por mais 19 horas, 0 anidrido acético foi evaporado a pressão reduzida, o resíduo retomado em cloreto de* metileno, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato d® sódio a 5% e água, 0 ex-tracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar 323 g (83%) de l~acetoxi-4~aqetoximetil-2~n-butilimidazol„
Este diacetato foi N-alquilado pelo seguinte procedimento-A uma solução de anidrido triflico (120 mL, 0,71 mol) em cloreto de metileno (200 mL), a -*780C sob árgon, foi adicionada uma solução de diisopropil-etílamina (128 mL, 0,73 rnol) e álcool 2-clorobenzilico (104 g, 0,72 mol) em cloreto de metileno (350 mL) durante um período de 20 minutos- Após ter sido agitada por mais 20 minutos a -78eC, esta solução foi então tratada com l-acetoxi”4-acetoximetil-2-n-butilimidazol (146 g, 0,61 mol) dissolvida em cloreto de metileno (300 mL) durante um intervalo de 20 minutos, A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 18 horas e os solventes foram evaporados. —36 —36 SBC 14482-,1 ~75- ϋΓϊ. ,1 0 2-n~butil-5-acetoximetil-l~(2-clarofenIl)metil-lH-ímidazol residual foi usado sem purificação para a hidrólise do grupo acetato.
Uma solução de 2-n~butil-5~acetoximetil-l-(2-clorofenil)~ metil-lH-imidazo'1 bruto (250 g) em metanol (200 mL) foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% (700 mL) e a mistura foi aquecida num banho de vapor por 4 horas. Após arrefecimento* foi adicionado cloreto de metileno* a fase orgânica foi separada* lavada com água* seca e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter, arrefecido e semeado para produzir o.produto bruto. Recristalizaçâo a partir de acetato de etilo produziu 176 g de 2-n-butil-l~(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 86-88- Este material & idêntico* em todos os aspectos* ao produto preparado pelo Processo A. (c) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5--carboxaldeído
Uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroxi-metil-lH-imidazol (5*4 g* 0*0194 rnol) em tolueno (25 mL) foi adicionada* * a uma suspensão de dióxido de manganésio actívado (27 g) em tolueno (325 mL) a qual foi previamente concentrada com um separador de agua Dean-Stark* ao refluxo durante uma hora. A suspensão foi aquecida a 10ô°C* por 17 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado e cromatografado em flash sobre sílica-gel com hexano/acetato de etilo 6:4 para obter 4*16 g (78%) de .2~n-butil-l-(2-clorofenil)metil-iH-imidazol-5-carbo-xaldeído como um óleo. A RMN e o IR foram consistentes com a estrutura. (d) metil~[2~n-butil-l~{(2~clorofenil)-metil}—lH-imidazol- -5™í13-2-propenoato A uma suspensão de hidreto de sódio (0*492 g* 0,0205 mol) em glima (30 mL) foi adicionado* gota a gota* sob árgon* fosfonoace-tato trimetílico (3*73 g* 0*0205 mol). Após uma hora à temperatura ambiente* foi adicionado 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH- -37- 71, 969 SBC 14482-1
Imidazol~5~carboxaldeído (3,78 g, 0,0137 mol), e a mistura foi agitada a 40°C, por uma hora» A reacção foi extinguida com água gelada,, o produto extraído para éter e o produto lavado, seco e concentrado cristalizou .lentamente até se formar o sólido de baixo ponto de fusão (3,39 g, 83%) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metill-lH“-imidazol““5“ill”2~propenoato de metilo» (ii) Éster metílico de N~[{2-n~butil-l-(2-clorQfenil)~ -metil~lH~imidazol~5-iljeti1-2-carboni13-L-fen ilalan ina»
Foi dissolvido 3~[2~n-butil-l~{(2~clorofenil)-metil}~lH-imi~ dazol-5-il]-2-propenoato de metilo (324 g, 0,973 mmol) em etanol (10 mL), adicionou-se óxido de platina (35 mg) e a suspensão foi agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio, por 1,5 horas» 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado a 313 mg (96%) de 3~[2~n~butil~l—C(2~elorofenil)metil}-lH~imidazol~5-il3-propanoato de metilo como um óleo»
Uma solução deste éster (313 mg, 0,935 mmol) em etanol (8 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (112 mg, 2,8 mmol) em água (3 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas» 0 etanol foi evaporado, adicionou-se ácido clorídrico a 10% até pH 1,5 e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com água fria e depois com éter» 0 sólido branco seco em vácuo (225 mg, 67%) era o sal hidrocloreto de ácido 3-C2-n-butil-l-{(clorofenil)-metill-lH”imidazol-5-il3propa·-nóicos p»f » 163,5-164,5*0»
Seguindo o procedimento do exemplo 1 (iií), usando 215 mg (0,602 mmol) de ácido 3-C2-n-butil-l-{(2-clorofenil-metil>-lH”imi dazol~5-il]propanóico e 69 mg (0,782 mmol) de hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina, foram obtidos 420 mg de produto bruto» Este foi dissolvido em acetato de etilo, aplicado numa coluna de cromatografia em flash com enchimento de sílica-gel, e eluído com um gradiente de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol, em acetato de etilo, para produzir 270 mg (93%) do N-C{2-n~butil-l-(2~clorof enil)-metil~lH~imídazol~5-il}etil-2-car-bonil]-L-fenilalanina, éster metílico»
£ & 71 969 SBC 14482-1 -38-
Cii) N~[{.2“n~butil~l~(2-clQrQfenil)-m6til~lH-imidazol™5-il}etil~2~carbonil]~L~fenilalanina. S©guiu-se o procedimento do exemplo 1 (iv), usando L'“N"'C{2-n-butil~l-“(2-*'Clorofenil)metil-lH~'imidazol~'5”“illetil”2~'car-bonil3~L~fenilalanina, éster metílico (290 mg* 0,602 mmol) em lugar de N“[{l~(2-clorofenil)metil-2~prQpiltio-lH~imidazol~5~il}car~ bonilH-glicina, éster metílico. 0 composto em título foi obtido com um rendimento de 69%; p.f. 85-88¾.
Exemplo.....1.2, N-rí2-n-b,util-l-(2-cIorof eníD.metil-lH-imidazol-B”-, ;Ll}.metil;-.çar;bpi;iI.l.].gl.í (i) ácido 2“C2”n-butil"l-{(2-clorofenil)-metil}lH-imidazol“ -S-ilJacético
Uma suspensão cie hidrocloreto de pentilimidato de meti lo (preparado a partir de pentil-nitrilo, metanol e ácido clorídrico anidro) (28,,3 g, 0.,187 rnol) em éter etílico anidro (500 mL) foi tratada com trietilamina (25 mL, 0,179 mol). A mistura foi agitada , sob árgon, à temperatura ambiente, por 24 horas. Os sólidos foram filtrados , o bolo de filtração foi lavado com éter e o filtrado, concentrado em vácuo para produzir 18,45 g (86%) de pentilimidato de metilo. Este foi imediatamente usado na reacção seguinte.
Uma solução de pentilimidato de metilo (18,45 g, 0,16 mol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi tratada, gota a gota, durante 20 míriutos, com uma solução de 2-clorobenzilamina (22,7 gH 0,16 mol) em tetra-hidrofurano (100 mL). Esta mistura foi aquecida num banho de vapor, por 24 horas, sob árgon. 0 solvente foi removido em vácuo e o excesso de 2-clorobenzilamina foi removido a 80φC sob vácuo elevado. Uma RMN do produto mostrou N-(2~ -cloroben-ziDpentilamidina pura (29,15 g, 81%). 71 969 SBC 14482-1 -39
J
J
Uma solução de M-(2-cIorobenzil)pentílamldlna (29,15 g, 0,13 mol) em tetra-hidrofurano (100 rnL) foi adicionada, durante 30 minutos, a uma solução agitada de 3-formil-acrilato de etilo (18,28 g, 0,143 mol) em tetra-hidrofurano (500 mL)„Após a reacçâo exotérmica inicial a mistura foi agitada, a 25QC, por 1 hora, refluxada em banho de vapor por 4 horas e então concentrada até uma mistura predominantemente de 2-[2-N-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]acetato de etilo e uma pequena quantidade de 2-[2-N-butíl-l-{(2-clorofenílo)metil}-lH~ímidazol~ -4~il]acetato de etilo isomérico» Esta mistura de ésteres foi dissolvida em metanol (200 rnL) e foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 10% em água (600 mL) - A mistura reaccional foi refluxada por 5 horas» 0 metanol foi removido em vácuo, o produto concentrado foi diluído com água (150 mL) e depois a fase aquosa foi várias vezes extraída com éter e acidificada a pH 1 com ácido clorídrico concentrado» A mistura foi lavada com éter, depois com acetato de ©tilo» A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e então extraída com clorofórmio» 0s extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos, e concentrados a 31,4 g de um produto bruto» Foi adicionada acetona (50 mL) com aquecimento, a solução foi arrefecida e os cristais precipitados foram filtrados, lavados com acetona fria e secos para produzir 19,54 g (44%) de hidrocloreto de ácido 2~[2~n~butxl-l-{(2-cloro-fenil)metil}-lH-imidazol-5-il]acético; p»f. 165~167°C» A evaporação do filtrado produziu 8,76 g de uma mistura 1:1 dos derivados isomérlcos 4- e 5- do ácido acético (TLC em sílíca-gel - com clorof órmío/metanol. 8,5/1,5 contendo um traço de ácido f órmico)» (ii) N-[{2-n-butil-l-(2-elorofeníl)-metill“lH-imidazol-5- -il}metil-carbonil]glicina, éster metilico
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 1 (iií), usando 0,5 g (1,63 mmol) de ácido 2~[2~n~butIl-l“{(2-clorofenil)metil}~lH~imi~ dazo 1-5-ilUacético, 0,21 g (1,79 mmol) cie N-hidroxísuccinimida, 0,37 g (1,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida, 0,27 g (2,12 mmol) de hidrocloreto do éster metilico de glicína, trietilamína (0,3 mL, 2,12 mmol) e cloreto de metileno (.15 mL), foram obtidos 0,33g (53%) de N-C{2-n-butil-l-(2-clorofenil)metíl-lH-Ímidazol-5-
7.1 969 SBC 14482-.1 -40- II]—metilcarbonil]glicina, éster metilico como um óleo. (iii) N-[{2~n~butil~l-(2~clorofenil)~metil]—lH~imidazol~5- -il}~rnetilcarbonil]glicina 0 composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (ii) usando N-[{2~n-butil~l~(2~clorofenil)metil-lH-imi-"· dazol-S-illmetilcarbonillglicina, éster metilico, em lugar de N-[{1-(2-clorofenil)-metí1-2-propíltio-lH-imidazol~5-il}carbonil3 g liei ria, éster metilico. 0 composto do título é um composto branco-sujo, e foi obtido com um rendimento de 73%; p-f- 84~880C (sal hidrocloreto).
Exemplo.....13 N~( f-2-n-But 11-1- (a-clorof sn i 1) me.t.il-lH-•-imidazol-5-il1-frietilcarbonil-L-2-fenilglicina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metilico de L-feriilglicina em lugar de hidrocloreto do éster metilico de glicina. 0 intermediário N~C{2-n-butil-l~(2~clorofenil)metil~lH~imidazol-5-il}metilcarbon“ il]-L~2-feníl~glicina, éster metilico, foi cromatograf ado em flash, em sílica-gel, com cloreto de metileno/metanol 90:10 e com rendimento de 95% para produzir um óleo que cristalizou lentamente para um sólido de baixo, ponto de fusão. Após hidrólise do éster com hidróxido de sódio metanolieo aquoso, o composto em título foi isolado como um sólido branco com um rendimento de 59%; p.f» 163-166°C (de metanol/aeetato de etilo) ,,
Exemplo.....14 N-Γ í 2-n -Bu til -1- f 2-c lo rof en i 11 met í 1 ···· 'r.lHz.Lmidazglr.ãz.l.l.ll.ê.tilcãrboD..i.l.]r.Lzí.§.n..Íli.lã.O.Í.Dâ.
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metilico de L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metilico de glicina. A partir de 5,59 g (16,3 mmol) de hidrocloreto de ácido 2“|[2“n-butil“l“{(2-cloro~ fenil)metil>-lH-imidazol-5-il]acético foram obtidos 6,88 g (90%)
71 969 SBC 14482-1 -41 do Intermediário N-L{2~n~butil-l~(2-clorofenil)metil-lH-imidazol~ 5-il}metil-carbonil]~L-fenilalanina» éster rnetílico; p.f. 88-90“c (de etanol/ /água). A hidrólise deste éster produziu o composto em título com um rendimento de 79%“ p.f. 168-170*0; Ca]25 (e~l, metanol)-
Exemplo.....1.5
WrIÍ.2rilrlnti.lrlr.í.2z.Ç.lonpf.eni.I.).meti.l-lH™. "ímidazol-5-il>metilcarboníl1-D-fenilalanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster rnetílico de D-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster rnetílico de glicina. 0 intermediário N~ C{2-n-buti 1-1-(2-clorofen i1)metil-lH-imidazol-5-il>metiIcarbonil] ~D-fenilalanina» éster rnetílico» é um sólido; p.f. 179-181°C (de metanol/acetato de etilo). 0 composto em título é um sólido; p.f. 178-181°C (de metanol/acetato de etilo). ixemplo.....16. Η-Γ { 2,-n-Bu t i 1-1- (.2-clorof en i 1) meti 1-,'LH-- imldazo 1-5- i 11 rppt 11 ca rbon i 11 -DL- homof en i 1 a 1 an í na
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (i-iii), usando hidrocloreto do éster rnetílico de DL-homofenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster rnetílico d® glicina. A partir d® 1»0 g (3,26 mmol) de hidrocloreto de ácido 2-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]acético„ foram obtidos x,53 g (97%) do intermediário N-[{2-n-butiI-l-(2-clorofenil)metil-lH·-i rnidazol-5-illmeti Icarbon il]~DL~homof enilalanina» éster rnetílico. 0 composto em título foi isolado, após hidrólise básica do éster percursor, como sal hidrocloreto; p.f. 119-120^0.
Exemplo.....12
Acido.....H~Cl2-ji“8utiíl-l"ii(ii2i"Cl,profeníl.)jT|etiiÍilii-lH- -imidazol-S-íllmetlIcarbonill-OL-hidrocínâmico
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster rnetílico de ácido DL-B-hidrocinâmico ®tn 71 969 SBC 14482-1 -42-
lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina» A partir de 1,0 g (2,91 mmol) de hidrocloreto de ácido 2-[2~n~butil~l-{(2-clorofenil)-metil}-lH-imidazol-5-il3acético, foram obtidos 0,92 g (68%) de intermediário ácido N-[{2-n-butil-l-(2-clorofenilmetil-IH-imidazol-S-ilImetilcarbonilj-DL-lã-hidrocinâmico, éster meti li™ co« 0 composto em título foi isolado, após hidrólise básica do éster, com um rendimento de 70% como sal hidrocloreto; p.f. 208-210*0 (de metanol/acetato de etilo)»
Exemplo 18, N~n'2-n~butil-l-(2-clorof enil^metil-lH™ -imidazol-5~illmetilcarbonin-L-(2-tienil)alanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metílico de L-(2-tienil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina. 0 intermediárío N-í{2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti1-lH-imidazol-5-ilJmetilcarbo™ riil]-L-(2-tienil)alanina, éster metílico é um sólido; p»f» 66-69^0 (de etanol/água). A hidrólise básica deste éster, pelo procedimento standardizádo HExemplo 1 (iv)]9 produziu o composto em título p.f. 122-125°C (a partir de trituração com éter)»
Exemplo 19 N-rf2-n-Butil-l-(2-clorofenil)metil-lH™ -imidazol-S-illmetilcarbonill-L-isoleucina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metílico L-isoleucina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina» 0 composto em título foi isolado como sal hidrocloreto; p»f» 163-166(de acetato de etílo/éter); [a]25 -2,27° (c=l, metanol)»
Exemplo 20 N-Γ r2-n-Butil-l-í2-clorofenillmetil-lH--imidazol~5~il>metilcarbonin~DL~a~metil~fenilalanina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metílico de OL-a-metilfenilalanina em
lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina para produzir o composto em título»
Exemplo 21 ( 2-clorpfen 11) met i 1^^-i^dazol- -S-iiimsti lca r bon i 1 DN-meti l~L~f apj ,1 ajan ina
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metílico N-metil-L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina para produzir o composto em título»
Exemplo 22 N-Γ -f^-n-Butíl-l-f 2-clorof en IDmetil--lH-imídazol-5-il>metílcarbonill-fS-tieniPalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii), usando hidrocloreto do éster metílico (3-tienil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo.....23
Nzt:f2rB„r.S,W„ti„lrlzX.^rolorgf,eni.lJ.meti.lrlb~iJÍ.dazo.lr. -5- i 11 met i 1 ca rbon i 1K 5--me ti 1 ~2~t.1 enllla lan ,in,a. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii)9 usando hidrocloreto do éster metílico de (5-metil-2-tienil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo.....2.4 N - Γ f 2-n -Bu t í 1 .-1-(.2--0 1 o rof e.nl..l.)„m.e.t.i l.r.l.H;;.-:. -'imidazol-5-ί llmeti lca rbon i 11 - (2.rí 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii) usando hidrocloreto do éster metílico de (2-furil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina» 71 969 SBC 14482“!
44-
Exemplo 25 N~rf2~n~Butil~l~(2-clorofenil)metil~lH~ -ímidazol-S-ílImetilcarbonin-M-piricliDalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (ii-iii) usando hidrocloreto do éster metílico (4—-piridil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina.
Exemplo 26
J N-r-r2"n“Butil“l-f2-clorofeniDmetil-4“filMoro,r ••"lH-imidazol-S-illmetilcarboriinfenilalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (iii-iv) usando hidrocloreto do éster metílico de fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina e usando ácido 2~!In“butIl“l-(2~clorof enil)-metil~4-f luo~ ro~-lH-imidazol~5~il]acético (preparado como na Patente Americana NS 4 340 598) em lugar de ácido l-(2~cloro~fenil)metil-2-propil~ t i o-lH-i m i dazo1-5-ca rbox í1i co«
Exemplo.....2.7
J 2~n"Bu til-1-(,2-0,1 o nof %n i 1) m,®t:il“4·---cloro-lH-imidazol-5-in-metilcarbonillf enil^lan i.ijft 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (iii-iv)„ usando hidrocloreto do éster metílico de fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina e usando ácido 2-[n-butil-l“(2~clorofenil)-metil-4-cloro‘"· lH~imidazol-5-il]acético (preparado como na Patente Americana NS 4 340 598) em lugar de ácido l~(2~clorofenil)metil~2~propiltio~ lH-imidazol-5-carboxílico-
Exemplo 28 N~[ •r2"n~Butil"l"Y2~clorofenil)metil~4~fenil---lH-Ímldazol-5-in--metilcarboninfenilalanina
yjL 969 SBC 14482-1 -45- 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (iii-iv)s usando h idrocioreto do éster metílico de fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina e usando ácido 2-[n-butil"l”(2“clorofenil)~metil“4-fenil-;l,H-imidazol-5“ilHacético (preparado como na Patente Americana NQ 4 540 598) em lugar de ácido l-(2-clorofenil)metil~2~propiltio~ i.H-imidazol-5-carboxí 1 ico -
Exemplo.....29 N-Γ í,2-n-Buti 1.-1-(2-meti If en i l.)..m.etl.lrlH~ "lmidazol~5~il>metilcarbonil~l~L~f2~tienil)alanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iii) usando brometo de 2-metilbenzilo em lugar de 2-brometo de clorobenzílo e hidrocloreto do éster metílico de L-(2-tienil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo 50 N-r-r2~n-Butíl~l~f2-metoxifenil)metil-lH- -imidazol-5-il>metilcarbonill-L-r2-tienil')alanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iii) usando brometo de 2-metoxibenzilo em lugar de brometo de 2-clorobenzilo e hidrocloreto do éster metílico de L-(2-tíenil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina. Ê&MIS1.S.....3.1
Hrll^rBrBu ti..l..-i- (3-metox i f en i 1) meti 1-1H-r.lmidazg. I.z5-i,l.lm.et ilcarbonill -L- f 2-tíen illalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iii) usando brometo de 3-metoxibenzilo em lugar de brometo de 2~clorob©nzilo e hidrocloreto do éster metílico de L~ (2-tienil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina.
71 969 BBC 14482-1 -46-
Exemplo.....32 Ν--Γ í2"n~Butil"l"(’4"fennfeníl)ínetn"lH" l.s.arbon.i.lJ.rEri.Sz.tienJ.lj.al.an.l.n.a, 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iíi) usando brometo de 4-fenilbenzilo em lugar de brometo de 2-clorobenzílQ e hídrocloreto do éster metílíco da L."(2~tienil)alanina em lugar de hídrocloreto do éster metílico de glicina.
Exemplo.....33 N" Γ 12-n "Bu t i 1 "1" (4-metox i -S-meti 1 f en 11) met i 1 ~-lb" "ipmidazol-S-i llmeti IcâPbopi 11-L-(%-tien iDalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iíi) usando brometo de 4"metóxi"3~metiIbenzilo em lugar de brometo de 2-clorobenzilo & hídrocloreto do éster metílico de L"(2"tieníl)"alanina em lugar de hídrocloreto do éster metílico de glicina*
Exemplo.....34
HrII.2~n.rBu 111 -1- (2.\ ,3~d ic 1 o rof en i 1 jí met il-lH-"imida2Ql"5"illmetilcarbonil1-L~(,2~tieni IDalanina 0 composto ern título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (ΐ-iii) usando brometo de 2t,3-diclorobenzilo em lugar de brometo de 2"Clorobenzílo e hídrocloreto do éster metílico de L"(2~tienil)alanina em lugar de hídrocloreto do éster metílico de glicina.
Exemplo.....35 N"rí2"n"Butil"l-(2"nitrofenil)metil"lH"· rÍ!TÍÍdazol"5rillmetilcarbonil1-L~C2-tieníllalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i--iii) usando brometo de 2-nitrobenzilo em lugar de brometo de 2-elorobenzilo e hídrocloreto do éster metílico de SBC 14482“! -47-
L“(2“tienil)alanína em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exem.is.lo.....36, N-Γ f 2~n ~Bu t í 1 “1~ (2~trifluo rome t j lfeníl)fnetll~ ~imidazol~5~il>matilcarbonil,]~L~f2-tiõnil)alanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 Çi-iii) usando brometo de 2-trifluorometilbenzilo em lugar de brometo de 2-clorobenzilo e hidrocloreto do éster metílico de L“(2“tienil)alanína em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo 37 N-Γ T2~fl~Adamantil')etil!“2~n“butil“lH“ “•imidazol~5“il>etil“2“carbonin“L“f enilalanina
Uma mistura de 2“Cl-adamantil)etanol e diisopropiletilamina em cloreto de metileno é adicionada a anidrido tríflico em cloreto de metileno,, a -78^0, sob árgon. Após agitação da mistura a -78°C por 45 minutos, é adicionado l-acetil-2-n-butil-5-(acetoximetil)imidazol em cloreto de metileno e a mistura é deixada repousar à temperatura ambiente» por 4 dias, depois concentrada e aquecida num banho de vapor com hidróxido de sódio a 10%, diluída com água» extraída com cloreto de metileno» seca» filtrada e concentrada para produzir um óleo. A cromatografia (sílica-gel) em metanol-clorofórmio produz 5“acetoxí metil“l~i:2“(l“adaman ti l)etil]2“n~buti 1 imidazol. 0 composto acima preparado é agitado à temperatura ambiente» com hidróxido de potássio em etanol por uma hora. A mistura é concentrada» deitada em água, agitada e filtrada para produzir l“C2“Cl“adamantil)etil“2“n“butil”5“hidroximetilimidazol. 0 grupo hidroximetil é oxidado refluxando o composto imidazol com dióxido de manganês em tolueno para produzir l“[2“(l"adamantíl)etíl]“2“n™· -butil“imidazol“5“Carboxaldeído.
Diisopropilamina é coberta com t.etra~hidrofurano e então é
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adicionado n-butil lítio 2,,5 M, em hexano- A mistura é agitada por 15 minutos, depois é adicionado fosfonopropanoato trimetílíco em tetra-hídrofurano. Após 20 minutos, é adicionado 1~[2~(1--adamantil)etil]“2~n“butil~imidazol-5~carboxaldeído em tetra-hi-drofurano © a mistura é agitada, por 30 minutos, a -78¾. A mistura é deitada em 40 ml de cloreto de amónio, saturado, em água, extraída com éter, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com acetato de etilo e hexano para produzir 3-[l-(2-(l-adaman~ til)etil)-2-n-butil-lH“imidazol“5-il]“3-hidroxipropanato de meti-lo. A este composto, em cloreto de metileno, é adicionado 4-dimetilamínopiridina, depois é adicionado anidrido acético, gota a gota.. A mistura é agitada por uma hora, depois deitada sobre água e trabalhada para produzir 3-acetóxi~3-lll-(2-Cl-ada~ mantil)etil“2“n“butil“lH“imidazol“5”il]propanoatOM 0 composto acima preparado é aquecido com 1,8-díazabiciclo-C5,4,0]undec-7-eno em tolueno, a 80*0» com agitação durante uma hora. A mistura é concentrada, depois agitada com éter. A camada de éter é decantada, seca, filtrada, concentrada e cromatografada para produzir 3-Cl~(2-(l-adamantil)etil)~2~n-bu-til-lH-imidazol“5~il3propenoato de metilo. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 11 (íi-iii), usando 3~[l~(2(l~adamantil)etil)-2~n~butil--lH“imidazol“5“il]propenoato de metilo em lugar de 3-[2-n-butil“ “l-{(2~clorofenil)metil}”lH-imidazol“5“il3propenoato de metilo.
Alternativamente, o sal de sódio do ácido é directamente isolado da mistura reaccional, antes da neutralização. A mistura reaccional básica não purificada é aplicada a uma coluna flash de fase inversa equilibrada com água. Os inorgânicos são lavados da coluna com água (3 volumes de vazios) e então o produto é eluído com uma mistura 50:50 de acetonitrilo em água. 0 acetonitrilo é removido em vácuo e então o sal de sódio desejado é obtido após liofilização. 71 969 SBC 14482-1 -49-
Exemplo 38 N~T f 1- (2-clorof en i i ) meti l-2-propenllM.Qrl.Br.. -i m i dazo1-5-i11ca rbon íll-L-fenilalan ím 0 composto em título ê preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (i-iv) usando brometo de alilo em lugar de brometo de propilo e usando hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster rnetílíco de glicina-
Exemplo 39 N-Γ f l-('2-clorof enil)metil-2-pentiltio-lH-- im1dazo1-5-111ca rbon i11-L-f enilalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (i-iv) usando 1-bromopentano em lugar de brometo de propilo e usando hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo 40 N-r-fl"(2-clorofenil')metíl-2-benziltio"lH~ ~ í mi dazo l-5-íl>ca rbon il~]~L-f enilalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (i-iv) usando brometo de benzilo em lugar de brometo de propilo e usando hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanína em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina-
Exemplo.....41 N-rfl-(2-clQrofenil)fnetíl-2-hexiItio-lH- -imidazol-S-illcarbonin-L-fenilalanína 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (i-iv) usando brometo de ciclo-hexilo em lugar de brometo de propilo e usando hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
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Exemplo.....42 l!!<rIílr..C2~clQ.rofen.j: 1) meti1-2-hepti1tio-lH-- im.i dazol -5- i 11 ca rbon1.l.l-.L-f en 11 al an í na. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (i-iv)„ usando l-bromo-heptano em lugar de brometo de propilo e usando hidroclorsto do éster metílico de L-fenílalanina em lugar cie hidrocloreto do éster metílico de glicina., i.xomplQ.....4,3 N~[ {l~(2~c 1 orof ení ,,1,,) Biefoi 1-27 hexenl 11 to.rl.H-- i m i dazo 1i.l >c,a rpontlj -L-fenílalanína 0 composto em título é preparado seguindo 0 procedimento do Exemplo 1 (i-iv)* usando 6-bromo-l-hexeno em lugar de brometo de propilo & usando hidrocloreto do éster metílico de L-fenilalanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo 44 Ν--Γ fl-(2"Clorofenil'}metil-2-ciclopropiltio-lH" -imídazol-5-illcarbonill-L-fenilalanina 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando brometo de ciclopropílo em lugar de brometo de propilo e usando hidrocloreto do éster metílico de E-fenilalanina éster em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo.....45 N-Γ {'2-n-Buti 1-1- (2-clorof en il) meti 1^4rh.i.d.r.QKÍlB.^tll_-3JHr· - i m i dazo 1-5-illetil -2-ca rbon i1l-L-( 2" t ieníllalanl na. (i) 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti 1-4-(t~butildimetil siloxi)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído
71 969 SBC 14482-1 -51-
Uma -solução de 2-n-butil~l~(2-clorofenil)metil-4,5-bis(hÍ-droxi)metil-lH-imidazol (Exemplo 11, Çi) (b)), (310 mg, 1 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi tratado com 4-dimetilaminopiri-dina (5,2 mg), trietilamina (1,5 mmol) e cloreto de t-butil--dimetilsilil (192 mg, 1,24 mmol)» A mistura foi agitada, a 250C, por 20 horas, diluída com água e a camada orgânica foi bem lavada com água, seca, concentrada e cromatografada sobre sílica-gel, com um gradiente de acetato de etilo/metanol, para produzir 127 mg (24%) de éter de bis(4,4~t~butildimetilsilil) e 252 mg (59%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)-metil-4-t-butildime~ tilsililoximetil-5-hidroximetil-lH-imidazol» Este mono-éter (252 mg) foi oxidado a 5-carboxaldeído usando dióxido de manganésio para produzir 170 mg de 2~n~butil’”l~(2~clorof enil)metil~4-(t-bu~ til-dimetilsil-oxi)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído como um óleo. (ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-4~(t-butil-dimetilsililoxi)metil-lH~imidazol~5-il3”2-propeonato de metilo
Adicionou-se n-butil-lítio (15,5 mmol em hexano) a tetrahidrofurano (80 mL), depois a -78°C e sob árgon adicionou-se diisopropilamina (2,4 mL, 17,1 mmol)» Foi adicionado propanoato de metilo (15,3 mmol) puro em 5-6 minutos, e a mistura foi agitada mais 30 minutos a -78^0. Uma solução de 2-n-butil~l-(2--•clorof enil)metil-4-(t-*butí ldimetilsililoxi) meti 1-lH-imidazo 1-5--carboxaldeído (10,2 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) @ adicionada por meio de uma cânula, e a mistura reaccional é agitada por 15 minutos» A mistura reaccional sofre partição entre cloreto de amónio saturado e éter, e a camada de éter é lavada com água, seca e concentrada para produzir produto bruto» Este produto é cromatografado sobre sílica-gel com 20-50% de acetato de etilo em hexano para produzir uma mistura de produtos isoméricos β-hidroxiéster» Uma solução desta mistura (8,54 mmol) em dicloreto de metileno (100 mL) é tratada com 4-dimetilaminopirídina(3mmol) seguida por anidrido acético (84 mmol), e a solução é agitada, à temperatura ambiente, por 5 horas» A mistura reaccional é deitada sobre água, agitada por 20 71 969 SBC 14482”! 52”
minutos e o produto é extraído em éter. Os extractos éter são lavados com solução diluída d® ácido clorídrico* água* solução de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura seca & concentrada de produtos β-acetoxiéster é directamente usada na reacção de eliminação. A uma solução do produto β-acetoxiéster (4*5 mmol) em tolueno (60 mL) é adicionada de l*8-diazabieiclo|l5*4*0]undec“ -7-eno (DBU) (10*9 mmol). A mistura reaccional é concentrada a 10 mL* diluída com éter e filtrada em flash* através de um tampão de 14 x 3 cm de sílica-gel* com lavagens de éter para produzir o produto olefínico bruto. Cromatografia sobre sílica-gel* com um acetato de etilo em gradiente de hexano produz (E)”3[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil>-4-(t-butildimetilsilíloxi)-metil-lH-imida-zol-5”il]”2-propenoato de metilo homogéneo. A eliminação do acetato com DBU produz predomínantemente o isómero trans-(E). (iii) 3-[2~n-butil-l-{(2-clorofenilmetil}-4-(t-butildimetiΙοί líloxi)”metíl”lH”imidazol~5~il3propanoato de metilo 0 éster insaturado é reduzido ao éster saturado correspondente por hídrogenaçâo catalítica. 0 composto vinílico é dissolvido em etanol* é adicionado óxido d© platina e depois a suspensão é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio por 1*5 horas para produzir 3"[2~n~butil“l~{(2-clorofenil)metil}-4~(t”butil-dimetíIsilíloxí)metíl”lH-ímidazol-5-il]propanoato de metilo. (iv) ácido 3-[2-n”butil-l-{(2-clorofenil)-metil}-4-(t”butil-dimetilsililoxi)-metíl-lH-imidazol-5”il]propanóico
Uma solução de (E)-3-C2-n-butil-l-{(2-cloroferiil)metil-4-(t-butíldimetiIsililoxi)metil-lH”imidazol”5-íl]propanoato de etilo (0*287 mmol) em etanol absoluto (3 mL) é tratada* porção a porção* com um equivalente d© solução de hidróxido de sódio a 10%. Após ter sido agitada* de um dia para o outro* a 25°C* a mistura reaccional é aquecida a 50°C, por 4 horas, depois concentrada em vácuo. 0 produto residual é retomado com água* acidificado a pH 5-6 e extraído com cloreto de metileno. 0 produto isolado e concentrado é triturado com rnetanol/éter para produzir o composto em título. 71 969 SBC 14482-1 -53
(v) N“C{2-n“butil-l“(2-clorofenil)metil-4-Ct“butildimfôtil- sililoxi)metil-lH~imidazol~5-il}étei—2-carbonilH“L-(2~ ~tienil)alanína, éster metílico. 0 composto acima é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (iii) usando ácido 3-[2-n~butil-l-{(2-clorofenil) metill-4~(t-butildimetilsililoxi)metil~lH-imidazol~5-il]propanói-co em lugar de ácido l-(2~clorofenil)metil-2-propiltio~lH~imi~ dazol~5~carboxilico e usando hidrocloreto do éster metílico de L-(2-tienil)alanina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina-(vi) N~[{2~n~butil~l~(2“Clorofenil)metil”4~hidroximetíl~lH“ ~Imidazol~5~il}etil~2~carbonI13~L~C2-tienil)alanina. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (iv) usando N-{2-n-butil“l-(2-clorofenil)metil-4-(t-bu--tildimetilsililoxi)metil-lH-imidazol-5-il}etil-2-carbonilH-L-(2-~tienil)alanina, éster metílico em lugar de N-[{l-(2~cloro-fenil)~metil-2-propiltio~lH~imidazol~5~il}carbonilIlglicina, éster metilico.
Exemolo 46 N-Γ {2-n,-Bu ti 1-1-(2-clorof enil) meti 1-4-f or.mll~.lHr. -imidazol-5-illetil-2-carbonill-L-(2-tienil)alanina 0 composto em título é preparado por hidrólise, com ácido clorídrico diluído, do grupo 4-t-butildimetilsililoxi do N~[{2-n~ butil-l-(2-clorofenil)metil-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-lH-Í-midazol-5-il}etil-2-carbonil3-L-(2“tienil)alanina, éster metílico, preparado no Exemplo 45 (v), seguida de oxidação com dióxido de manganês do grupo 4-hidroximetilo a carboxaldeído e hidrólise do grupo éster a ácido.
Exemplo 47 N~ Γ í2-n-Buti 1-1- ( 2-c 1 o rof en i 1) me t i 1 -4-ca rboxl-1H-, 71 969 SBC 14482-1
54-
~imidazol~5--il>etil~2~carbonill"L~(2~tienillalanina A N-[-[2~n-butil~l~(2--clorofenil)metil-4~hídroximetil~lH- -imidazol-5-ill©til”2-carbonil3~L-(2-tienil)~alanína!1 preparada no Exemplo 45, é esterificada com álcool 4-metoxibenzílico para produzir o éster p-metoxibenzílico» 0 grupo 4-hidroximetilo no Imidazol é oxidado usando uma solução acídica contendo ácido crómico (reagente de Jones) em acetona e o éster é hidrolisado usando hidróxido de sódio 10%, para produzir o composto em título»
Exemplo 48 N-r'f2~n“Butil-l"(2~clorofenil'!HT|etil~4-carbamoil-lH- -imidazol"5-il1etil-2-carbonill-L-(2-tienil)alanina 0 éster 4-metoxibenzílico, preparado no Exemplo 47, é tratado com cloreto de oxalilo, em cloreto de metileno, a 0°c, para produzir o derivado 4-cloroformilimidazol o qual é tratado com hidróxido de amónio para produzir o composto éster de 4-carbatnoí lo„ 0 éster é hidrolisado para produzir o composto em título»
Exemplo.....49 i 1-1.-..( 2-c1o rof en i 1) meti 1-4-di meti Icarbamoí 1-;;;;lHr,imidazol-5-l..l}jtí lr2rÇ^r.boni,llr„Ut»C2rtl.en.il.).alanI.na
Tratando o 4-cloroformilimidazol, preparado no Exemplo 48, com dimetilamina em vez de hidróxido de amónio produz-se o composto em título»
Exemplo.....5.0 fSl-2-Butil-l-r (2--clorofenilImetil"H-ri"(lH-tetrazol··" :::.5::ll).z2.~.í2;::.tls.ixíli©t. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo (iii-iv) usando ácido 2-C2-n-butil-l-(2-clorofeniI)meti:l·"· -IM-ímidazol-S-íl]acétíco, preparado no Exemplo 12 (i), em lugar de ácido l-(2-clorofenil)metil-2~propiltio-lH-imidazol-5~carboxi-
71 969 SBC 14482-1 -55- lico e usando a-(lH-imidazol-5-il)-a-[(2-tíenil)metil]-metanami- na Cpreparada pelo procedimento descrito em J-___Sciences„ 66; 1642-1644 (1977)] em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina.,
Exemplo 51 (S)-2-Butil-l~r(2-clorofenil)metil-N-C2-fenil--1-(lH-tetrazol-5-i1)eti n-lH-imidazol-5-acetamida 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo (iii-iv) usando ácido 2~[2~n~butil~l~(2“Clorofenil)metil--lH-imidazol-5-illacéticOs, preparado no Exemplo 12 (i)„ em lugar de ácido 1-(2-clorofenil)meti1-2-propiltio-lH-imidazol-5-carboxi-lico e usando a~(fenil)metíl~a-(lH~tetrazol-5-il)~metanamina [preparada pelo procedimento descrito em J- Pharm> Scíences,......66; 1642-1644 (1977)] em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina- I><emplo.....52 (S)-2~Butil-l-r(2,3-dlclorofe n.í lime t.j .1 -Jfc).-Cl zí.lHz:.tetrazol-5r.íl.).z2rí.2”tieQ.ilJ..g.tilJrltílÍ.!T!ÍáazoI-5rJcetam.l.çi^. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iií) usando brometo de 2,3-diclorobenzilo em lugar de brometo de 2-clorobenzilo e a-(lH~tetrazol~5~il)-a-[(2-tienil) metil]metanamina ern lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina-
Exemplo.....$3 f 8) -2-Bu ti 1-1-Γ (2.c 1 o r.of .en.iDJiÍ&M -1- f lH-tetragol-&-i 1) eti 1 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iii) usando brometo de 2,3-dicloroberizilo em lugar de brometo de 2-clorobenzilo e tx-(fenil)metil—α-(1Η—tetrazol-5--íl)metanamina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina- 71 969 SBC 14482"“! -56-
Exemplo 54 { S')-2~Butil~l~r ('2-nitrof enil )metil-NrJllrjClHrtetrazo,!-. 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-xíi) usando brometo de 2-nitrobenzilo em lugar de brometo de 2-clorobenzílo ' e a-(lH-tetrazol-5-il)~a-[(2-tienil) metxl]metanamina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicxna»
Exemplo.....55 .(.S.lr.2-Bu ti 1-Λ~Γ (2.-n itrof en i 1 )meti l-N-Ç2-fen í 1-1-z.ílH-tetrazo.l-S-i 1) etl 1 ^-lH-imidazol-5-acetamida 0 composto em título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 12 (i-iix) usando brometo de 2-nitrobenzxlo em lugar de brometo de 2-cloroberizxlo e a-Cfeni^metil-a-ClH-tetrazol-B-il)-metanamina em lugar de hidrocloreto do éster metílico de glicina»
Exemplo 56
Uma forma de dosagem oral para administração de compostos de Fórmula (I) oralmente activos é produzida por peneiração, mistura e filtração, em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes, por exemplo, nas proporções mostradas abaixoH
Quantidades 100 mg 10 mg 100 mg
Ingredientes N-[{2-n-butil-l-(2-clorofenil) rnetil-lH-imidazol-5-illmetil-carbonxl]-L~(2-txenil)alanina estearato de magnésio lactose
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Exemplo.....57 A sacarose» o sulfato de cálcio di-hidrato e os compostos de Fórmula (I) oralmente activos são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10%« Os grânulos húmidos são peneirados» secos, misturados com o amido, o talco e o ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido-
Quantidades
Ingredientes N”C{2-n-'butil-’l-(2”Clorofenil)- 75 mg metil”lH-imidazol-5-il}metIl~· carboni1]-L-fenilalanina sulfato de cálcio di-hidrato 100 mg sacarose 15 mg amido 8 mg talco 4 mg ácido esteárico 2 mg f-xem.plo.....58 N-[{l”C2~clorofenil)metíl-2-propiltio-lH-imidazol"5”íl}car-bonilH-L-fenilalanina, 50 mg, é disperso em 25 ml de solução salina normal para preparar uma preparação injectável- iKomplo.....59
Uma solução tópica oftalmológica para administração de compostos de Fórmula (I) é produzida por mistura, sob condições estéreis, dos ingredientes, por exemplo, nas proporções mostradas abaixo-
flu.an t.i dade.s. (rng/mL ) 1,0 tng 10,4 mg 2.4 mg 5.0 mg 5.0 mg 9.5 até 1,0 mL 9.5 até pH 7,4 71 969 SBC 14482-1
Ingredientes N~[{2”n-butil-1-2-c1o rof enil)~ metil”lH”ímídazoi”5”il}metil” carboní erillalanina fosfato de sódio dibásico fosfato de sódio monobásico clorobutanol hidroxipropanol metilcelulose água estéril
hidróxido de sódio 1,0 N
Deve ser entendido que a invenção não está limitada às concretizações ilustradas acima e é reservado o direito às concretizações ilustradas e a todas as modificações dentro do âmbito das seguintes reivindicações»

Claims (4)

  1. C....É.....Q.....Õ.....E.....S 71 969 SBC 14482-1 ”59- .....I.....V.....I.....N|.....D.....I 1 ~ Processo de preparação de um composto de fórmula (I) (CH2)mR R3R3 (I) iv(CHll"TtRS R'-x-<\ jf o R* na qual R é adamantílo ou naftilo, bifenilo ou fenilo, sendo cada grupo arilo não substituído ou substituído por um a três substi-tuintes seleccioriados entre halo, alquilo C alcoxi OH» CN, C02R3, tetrazol-5-ilo, SOsH, S02NHR3 * N02, W, S-alquilo C·^, S02alquilo Cx_65 NHS02R3, P0(0R3)2, C0NR3R3, NR3R3, NR3C0H, NRsCOalquilo Clm6, NR3CQN(R3)2, NR3C0W ou S02W^ R1 é alquilo C^-IO» ^1^3-10^ í'CH2)o-8c*cl°”alc,ui·1-0 c3-6 ou CCH2)o_Q“fenilo não substituídos ou substituídos por uma a três substituintes selecionados entre alquilo alcoxi C1.6, halo, OH, N02, NR3R3, W, CQ2R3, CN, C0NR3R3, NR3C0H, tetrazol-5-ilo, NR3C0alquilo NR3COW, S-alquilo C·^, S02W ou S02alquilo C-j^; X é uma ligação simples, S, NR3 ou 0; m é 0-4; R2 é H, alquilo C^6, halo, W, CHO, CH20H, C02R3, C0NR3R3, N02, CN, NR3R3 ou fenilo; cada R3 é, independentemente, H ou alquilo Cj^s R^ é H, alquilo 0χ„8, tienil~Y~, furil-Y-, pirazolil-Y-, imidazoli1-Y-, tiazolil-Y-, piridil-Y-, tetrazolil-Y-, pirrolil-Y-, triazolil-Y-, oxazolil-Y-, isoxazolil-Y- ou fenil-Y-, sendo cada grupo arilo ou heteroarilo não substituído
    71 969 SBC 14482-1 -60- ou substituído por alquilo C-j^, alcoxi halo, NR3R3, CQ2R3s. OH, N02, S02NHR3, S03H, C0NR3R3, W. S02W, S-alquilo C1_6, S02alquilo Cw, NR3C('0)H, NR3C(Q)W ou NR3C(0)alquila 0^6; R5 é C02R3a C0NR3R3 ou tetrazol-5-ilo; W é CqFq+jL* onde q é 1-4; Y é uma ligação simples ou alquilo ° d^al é linear ou ramificados e n é 0-5; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II): (£d2)mR
    (II) onde R^s X, m, e n são definidos como anteriormente e R* e R-*-são definidos como anteriormente para R e R1, respectivamente, com excepção de os substituintes no grupo R* e os substituintes da porção fenilo do grupo Rx não incluírem tetrazol-5-ilo, OH, C02H ou CQR3R3, com um composto de fórmula (III): H2NC(R3)(R4)(R6) (III) onde R3 e R4 são definidos como anteriormente e R6 é C02alquilo cl-6 ou iH-tetrazol-5-ilo, na presença de um reagente formador de amida; e em seguida, quando necessário: (i) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R é substituído por hidroxi ou a porção fenilo do grupo R1 é substituída por hidroxi, se desprotegerem os compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R ou a porção fenilo do grupo R1 é
    71 969 SBC 14482-1 -61- substituída por alcoxi C^_6; (ii) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R é substituído por carboxi ou a porção fenilo do grupo R1 é substituída por carboxi, s© hidrolísarem os compostos d© fórmula (I) nos quais o grupo R ou a porção fenilo do grupo R1 é substituída por CC^alquilo (iii) para compostos de fórmula Cl) nos quais o grupo R é substituído por C0NRsR3 ou a porção fenilo do grupo R1 é substituída por C0NR3R3 onde R3 é hidrogénio ou alquilo se tratarem os compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R ou a porção fenilo do grupo R-*- é substituída por CC^H, com um agente halcgenante, e em seguida se fazerem reagir com uma amiria apropriadamente substituída; (iv) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R é substituído por tetrazol-5-ilo ou a porção fenilo do grupo R*· é substituída por tetrazol-5-ilo, se fazerem reagir os compostos de 1 fórmula (I) nos quais o grupo R ou a porção fenilo do grupo R-*· e substituída por ciano, com azida; (v) para compostos de fórmula (I) nos quais R5 é carboxi* se hidrolísarem compostos de fórmula (I) nos quais R3 é CC^alquilo C-^; (vi) para compostos de fórmula (I) nos quais R3 é CONR3R3 onde R3 é hidrogénio ou alquilo se tratarem os compostos de fórmula (I) nos quais R5 é COgH, com um agente halogenante, e em seguida se fazerem reagir com uma amina apropriadamente substituída; ou (vii) para compostos de fórmula (I) nos quais R5 é tetrazol-5-ilo, se tratarem os compostos de fórmula (I) nos quais R3 ê CONH2 com cloreto de oxalílo/dímetilformamída, seguindo-se reacção com azida; e em seguida, opcionalmente se formar, um sal farmaceuticamente aceitável„ 71 969 SBC 14482"! 62
    2 " Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no quais R é fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, nitro., carboxi, trifluorometilo, meti lo, metoxi, hidroxi, sulfamilo, ciano, carboalcoxiC·^, carbamoílo ou tetrazol~5"ilos R^· é alquilo Cg-gs X é uma ligação simples ou 3? m é 0, 1 ou 2; R2 é hidrogénio, cloro, fluoro ou trifluorometilos cada é, iridependen temente uns dos outros, hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, alquilo C-^, fenil-(CH2)o"2 ou tienil-Cl·^·; é COgR^ ou tetrazol-5-ilos e n á 0"3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável» 3 " Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser N"C{2-n"butil-l~(2--clorofenil)metil--~\lH~imidazol~5-ill~metilcarbonilH"L~(2"tienil)alanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
  2. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser N-|I {2~n-bu ti 1-1-( 2~c lorof enil)metil*·-•~lH-Imldazol~5~Il}metilcarbonil]~L-fenilalanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 5 " Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado sers 63- 71 969 SBC 14482-1 N~[{l~(2-clorofenil)metí 1-2-propíltio-lH-imlda-zol-S-ill me~' tilcarbonil]-L-fenilalaninas N'~[{2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imida:zol-5~illn'ietil''" carbonilUglicinag N-[{l-(2-clorofenil)metil“2-propiltio-lH~imida2:ol~5"illme“ tilcarbQnil]-L~homofenilalanina; N-C{2-n-butil-l-C2-clorofenil)metil-lH-itnIdazol-5-Illetil"2“ -~carbonIl]“L-f enilalanina; J N~C {2-n-buti 1-1-(2-clorofenil) meti l-lH~imida;zol-5-lllmetíl~ carbonill-L-isoleucinas N“C{l“C2-clorof ení l)metí l-2”prOpiltío-lH-imidazol-5-il}car"“ bonilj-D-fenilalaninas ou N~[{l-(2~clorofenil)metil-2~propiltio-lH-imidazol“5~il}car- boníllglicina? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se associar um composto definido como nas reivindicações 1 a 5 com um portador farmaceuticamente aceitável. Lisboa
  4. 28. DEL 1990 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION O AGENTE OFICIAL
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