JPH07215973A

JPH07215973A - 置換キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH07215973A
Application number: JP2410466A
Authority: JP
Inventors: Thomas H Brown; トーマス・ヘンリー・ブラウン; Robert J Ife; ロバート・ジョン・アイフ; Colin A Leach; コリン・アンドリュー・リーチ; David J Keeling; デイビッド・ジョン・キーリング
Original assignee: GlaxoSmithKline PLC
Current assignee: GSK PLC
Priority date: 1989-12-14
Filing date: 1990-12-12
Publication date: 1995-08-15
Also published as: GB8928281D0; EP0441036A2; EP0441036A3; US5420135A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】Ｈ^＋Ｋ^＋ＡＴＰａｓｅ酵素の抑制薬としての
活性を有しており、骨吸収の抑制薬である、有用な化合
物を提供する。【構成】式［Ｉ］で示される置換キノリン誘導体およ
びその医薬的に許容される塩、それらの製造方法、なら
びにそれを含有する医薬組成物、および胃酸分泌および
骨吸収の抑制薬としての治療におけるその使用。〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は水素原子、Ｃ_１−４はアルキル、
Ｃ_１−６アルコキシ、フエニル、ハロゲン原子、Ｃ
Ｆ_３，ＮＯ_２等；Ｒ^５〜Ｒ^９は水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ，Ｎ
Ｈ_２，ＣＦ_３，ＮＯ_２等；Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＨ，
ＣＨ_２ＯＨ，ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝０〜４），Ｎ
Ｈ_２等；Ａは−Ｎ＝Ｎ−，−ＣＯ−Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ
−；である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換キノリン誘導体、
その製造方法、その製造において有用な中間体、それを
含む医薬組成物および治療におけるその使用に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】置換
キノリン誘導体は、当技術分野において知られている。
例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ
(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.)、１９５７、３４４８、Ｊ.Ｐharm.Ｓ
oc.Ｊapan、１９６１、１８、３６３、１９６１および
４７９には、合成中間体として、特定の１−(置換フェ
ニル)−４−メチル−２,３−ジヒドロピロロ[３,２−
ｃ]キノリン、１−フェニル−４−ハロ−２,３−ジヒド
ロピロロ[３,２−ｃ]キノリンおよび１−フェニル−２,
３−ジヒドロピロロ[３,２−ｃ]キノリンが開示されて
いるが、このような化合物に関して、治療学的活性は開
示されていない。さらに、Ｊ.Ｐharm.Ｓoc.Ｊapan、１
９５７、７７、８５および同書１９６１、９０には、特
定の１−(置換フェニル)−４−メチル−２,３−ジヒド
ロピロロ[３,２−ｃ]キノリンが開示されており、該化
合物に関する抗菌性が開示されているが、該化合物に関
して、該化合物を含有する製剤または該化合物に関する
特有な治療学的有用性に関する情報については開示され
ていない。また、欧州特許出願ＥＰ−Ａ１−０３０７０
７８には、Ｈ⁺Ｋ⁺ＡＴＰase酵素の抑制薬としての特定
の２,３−ジヒドロピロロ[３,２−ｃ]キノリンおよび抗
潰瘍薬としてのその使用が開示されている。

【０００３】現在、特定の複素環系[４,５−ｃ]キノリ
ンがＨ⁺Ｋ⁺ＡＴＰase酵素の抑制薬として活性を有し、
さらに、骨吸収の抑制薬であり、例えば骨粗鬆症および
パジェット病のような疾病の治療において有用性を有す
ることが分かっている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明化合物は、構造式
[Ｉ]：

【化６】｛式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一であるかまたは異なっていても
よく、各々、水素原子、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
シ、フェニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-4アルカノイ
ル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルア
ミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ
である。ただし、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち少なくとも２つは水素
原子である；Ｒ⁵〜Ｒ⁹は同一であるかまたは異なってい
てもよく、各々、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
コキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ハロゲン原子、シアノ、
アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ
_1-6アルカノイル、トリフルオロメチルまたはニトロで
ある。ただし、Ｒ⁵〜Ｒ⁹のうち少なくとも２つは水素原
子である；Ｒ¹⁰は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、
Ｃ_1-6アルキルチオ、ＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＨ（ここで、ｎは
０〜４である）、または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹お
よびＲ¹²は同一であるかまたは異なっていてもよく、各
々、水素原子またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいは
それらが結合している窒素原子と一緒に飽和もしくは不
飽和環を形成している）である；Ａは−Ｎ＝Ｎ−、

【化７】または−ＣＨ＝Ｎ−である。｝で示される化合物または
その医薬的に許容される塩を提供するものである。

【０００５】好適には、Ａは、

【化８】または−ＣＨ＝Ｎ−であり、好ましくは、Ａは、−Ｎ＝
Ｎ−である。

【０００６】好適には、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、全て水素原子であ
り、さらに好適には、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち２つだけが水素原
子である。好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち３つが水素原子
である。さらに好ましくは、Ｒ²〜Ｒ⁴は水素原子であ
り、Ｒ¹は水素原子以外のものである。最も好ましく
は、Ｒ²〜Ｒ⁴は水素原子であり、Ｒ¹はＣ_1-6アルキルま
たはＣ_1-6アルコキシである。

【０００７】好適には、Ｒ⁵〜Ｒ⁹は、全て水素原子であ
る。好ましくは、Ｒ⁵〜Ｒ⁹のうち３つが水素原子であ
る。さらに好ましくは、Ｒ⁵〜Ｒ⁸は全て水素原子であ
り、Ｒ⁹は水素原子以外のものである。最も好ましく
は、Ｒ⁵〜Ｒ⁸は全て水素原子であり、Ｒ⁹はＣ_1-6アルキ
ルであり、特にメチルである。

【０００８】好適には、Ｒ¹⁰は、ハロゲン原子またはＣ
_1-6アルキルチオである。好ましくは、Ｒ¹⁰は水素原子
またはＮＲ¹¹Ｒ¹²である。

【０００９】好適には、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結
合している窒素原子と一緒に飽和もしくは不飽和環を形
成する。好ましくは、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一であるか
または異なっていてもよく、各々、水素原子またはＣ
_1-6アルキルである。

【００１０】Ｃ_1-6アルキル基(単独または他の基の一部
分として)は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。

【００１１】Ｒ¹〜Ｒ¹⁰のうち１つまたはそれ以上がＣ
_3-6アルキル基（単独または他の基の一部分として）で
ある構造式[Ｉ]で示される化合物はＣ_3-6アルキル基の
存在によって不斉中心を有すると判断されるであろう。
このような化合物は、２つ(またはそれ以上)の光学異性
体(鏡像異性体)として存在するであろう。純粋な鏡像異
性体、ラセミ混合物(各鏡像異性体５０％ずつ)および該
２つの不等な混合物は、本発明の範囲内に含まれる。ま
た、全てのジアステレオマー形(純粋な鏡像異性体およ
びそれらの混合物)は、本発明の範囲内である。

【００１２】本発明化合物は、当業者に公知の方法と類
似の方法によって製造され得る。したがって、本発明
は、構造式[Ｉ]で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩の製造方法であって、ａ）塩基の存在下、ギ酸、亜硝酸ナトリウム／塩酸ま
たは二硫化炭素によって、構造式[II]：

【化９】｛式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は、前記構造式[Ｉ]の定義と同じで
ある｝で示される化合物を環化して、各々、Ａが−ＣＨ
＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−または

【化１０】である構造式[Ｉ]で示される化合物を形成し、ｂ）Ｒ¹⁰がＣ_1-6アルキル以外である化合物に関して、
Ｒ¹⁰を規定する試薬と、構造式[IV]：

【化１１】｛式中、Ｒ¹〜Ｒ⁹およびＡは、前記構造式［Ｉ］の定義
と同じである｝で示される化合物とを反応させ、次い
で、所望によって、Ｒ¹⁰を他のＲ¹⁰に転換し、医薬的に
許容される塩を形成させることを特徴とする製造方法を
提供するものである。

【００１３】好適には、構造式[II]で示される化合物の
環化は複素環Ａの形成をもたらす好適な試薬の存在下で
行われる。例えば、Ａが−ＣＨ＝Ｎ−である場合、環化
は、反応が完了するまで、還流温度で、ギ酸中で行わ
れ；Ａが−Ｎ＝Ｎ−である場合、環化は、室温で、亜硝
酸ナトリウムおよび塩酸の水溶液中で行われ；Ａが

【化１２】である場合、環化は、約４０〜６０℃の温度で、エタノ
ール中、トリエチルアミンのような好適な塩基および二
硫化炭素の存在下で行われる。これらの反応に関する他
の好適な条件は、当業者にとって明らかである。

【００１４】構造式[IV]に関して、基Ｒ¹⁰をもたらす好
適な試薬は、当業者にとって明らかであり、もちろん、
要求される基Ｒ¹⁰の性質に依存する。例えば、Ｒ¹⁰がハ
ロゲン原子、例えば塩素原子である構造式[Ｉ]で示され
る化合物の製造において、構造式[IV]で示される好適な
化合物を、場合によって好適な溶媒の存在下、適温で、
オキシ塩化リンと反応させ得；Ｒ¹⁰がＮＨ₂である構造
式[Ｉ]で示される化合物に関しては、構造式[IV]で示さ
れる好適な化合物を、場合によって好適な溶媒の存在
下、適温で、ジアミドリン酸フェニルと反応させ得る。

【００１５】他方、構造式[Ｉ]で示される化合物は、構
造式[Ｉ]で示される他の化合物から製造され得、例え
ば、Ｒ¹⁰がハロゲン原子である構造式[Ｉ]で示される化
合物を、例えば欧州特許出願ＥＰ−Ａ１−３０７０７８
に開示されているような塩素原子を置換することが可能
である適当な求核試薬と反応させることによって、Ｒ¹⁰
がハロゲン原子以外の基である構造式[Ｉ]で示される化
合物に転換し得る。

【００１６】構造式[Ｉ]で示される化合物の医薬的に許
容される酸付加塩は、標準的な方法によって、例えば、
その性質が当業者に明らかである好適な有機酸および無
機酸との反応によって、製造され得る。例えば、医薬的
に許容される塩は、塩酸、硫酸またはリン酸；脂肪族
系、芳香族系または複素環系スルホン酸または例えばク
エン酸、マレイン酸もしくはフマル酸のようなカルボン
酸との反応によって形成され得る。

【００１７】構造式[II]で示される中間化合物は、当業
者に公知の方法によって、例えば、それ自体を４−クロ
ロ−３−ニトロキノリン（ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、１９７４、１
７、２４５）および２−メチルアニリン(市販品として
入手可能)から製造することができる対応する３−ニト
ロ化合物の還元によって製造され得る。

【００１８】構造式[Ｉ]で示される化合物およびその医
薬的に許容される塩は、胃腸Ｈ⁺Ｋ⁺ＡＴＰase酵素（フ
ェレニウス・イー(Ｆellenius Ｅ.)、バーグリンド・
ティー(Ｂerglindh Ｔ.)、サックス・ジー(Ｓachs
Ｇ.)、オルク・エル(Ｏlke Ｌ.)、エランダー・ビー
(Ｅlander Ｂ.)、ショストランド・エス・イー(Ｓjost
randＳ.Ｅ.)およびワールマーク・ビー(Ｗahlmark
Ｂ.)、１９８１、ネイチャー（Ｎature)、２９０、１５
９−６１）の抑制によって抗分泌性効果を及ぼす。

【００１９】構造式[Ｉ]て示される化合物およびその医
薬的に許容される塩は、外因的および内因的に刺激され
た胃酸分泌を抑制し、哺乳動物、特にヒトにおける、胃
腸疾患の治療に有用である。このような疾患としては、
例えば、胃潰瘍および十二指腸潰瘍ならびにゾリンジャ
ー−エリソン（Ｚollinger-Ｅllison）症候群が挙げら
れる。

【００２０】また、構造式[ＩＢ]で示される化合物は、
例えば、胃炎、ＮＳＡＩＤ誘発胃炎、胃潰瘍、急性上部
腸出血を有する患者、慢性および過剰アルコール消費の
病歴を有する患者および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を
有する患者において、抗分泌性効果が望ましい場合の他
の疾患の治療に使用することができる。

【００２１】抗潰瘍特性に加えて、構造式[Ｉ]で示され
る化合物は、骨吸収の抑制薬として薬剤において有用で
ある。正常な対象体（患者）において、骨吸収と骨形成
の間は平衡であるが、骨粗鬆症、パジェット病および上
皮小体機能亢進症ならびに関連疾病のような疾病におか
された骨を有する対象体において、この平衡は崩れてい
る。この平衡失調の結果、該対象体は、骨組織の損失、
骨の質量の減少、および骨折の結果なり得る骨の脆弱化
を被る。骨吸収（または骨損失）は、破骨細胞の活性に
関連しており、このような細胞の活性を抑制する（した
がって、骨吸収を抑制する）薬物は、骨損失の減少に有
益な効果を有し、上記疾病状態の治療に有用であると思
われる。本発明化合物は、破骨細胞活性および骨吸収の
抑制薬であり、骨損失が因子である疾病、特に、骨粗鬆
症、パジェット病および上皮小体機能亢進症の治療にお
ける薬剤において有用であると思われる。

【００２２】治療学的用途において、本発明化合物は、
一般に、標準的な医薬組成物中で投与される。したがっ
て、本発明は、構造式[ＩＢ]で示される化合物またはそ
の医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体
を含有する医薬組成物を提供するものである。

【００２３】経口投与する場合に活性である構造式[Ｉ]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、
例えばシロップ、懸濁液またはエマルションのような液
状物、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして製剤化され
得る。

【００２４】液状組成物は、一般に、例えば、エタノー
ル、グリセリン、例えばポリエチレングリコールのよう
な非水溶性溶媒、オイルまたは水の如き適当な液状担体
（一種類または複数種類）に本発明化合物またはその医
薬的に許容される塩を入れた懸濁液または溶液および懸
濁化剤、防腐剤、フレーバー剤または着色剤を含有す
る。

【００２５】錠剤の形態の組成物は、固形製剤を調製す
るために通常用いられる好適な医薬担体（一種類または
複数種類）を用いて調製することができる。このような
担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、スター
チ、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げら
れる。

【００２６】カプセルの形態の組成物は、通常の被包方
法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を
含むペレットは、標準的な担体を用いて調製され、次い
で、ゼラチン硬カプセルに充填される；他方、分散液ま
たは懸濁液は、例えば、液状ゴム、セルロース、ケイ酸
塩またはオイルのような好適な医薬担体（一種類または
複数種類）を用いて調製することができ、次いで、該分
散液または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填する。

【００２７】代表的な非経口用組成物は、無菌性水性担
体または非経口的に許容されるオイル、例えば、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レクチン、
落花生油または胡麻油に、本発明化合物またはその医薬
的に許容される塩を入れた溶液または懸濁液からなる。
他方、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に好適
な溶媒を用いて再調製することができる。

【００２８】代表的な坐剤製剤は、この方法で投与する
場合に活性である構造式[Ｉ]で示される化合物またはそ
の医薬的に許容される塩、および高分子性グリコール、
ゼラチンもしくはココアバター、または他の低融点植物
性油または合成ワックスもしくは脂肪のような結合剤お
よび／または滑沢剤からなる。

【００２９】好ましくは、本発明組成物は、錠剤または
カプセルのような単位投与形態である。

【００３０】経口投与のための各投与単位は、好ましく
は、遊離塩として計算して構造式[Ｉ]で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩１〜２５０mgを含んで
いる（非経口投与用は、好ましくは０.１〜２５mgを含
んでいる）。

【００３１】本発明の医薬的に許容される化合物は、通
常、胃腸疾患および胃酸によって生じるかまたは再燃す
る他の症状の治療のために対象体（患者）に投与され
る。成人の患者に関する日用量レジメンは、遊離塩とし
て計算して構造式[Ｉ]で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩を、例えば、１mg〜５００mg、好まし
くは１mg〜２５０mg経口投与するか、あるいは０.１mg
〜１００mg、好ましくは０.１mg〜２５mg静脈内、皮下
もしくは筋肉内投与してもよく、該化合物を１日当たり
１〜４回投与する。好適には、該化合物は、連続治療期
間、例えば１週間またはそれ以上の期間、投与される。

【００３２】また、本発明化合物は、制酸薬（例えば、
炭酸マグネシウムもしくは水酸化マグネシウムおよび水
酸化アルミニウム）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、
インドメタシン、アスピリンもしくはナプロキセン）、
ステロイドまたは亜硝酸塩捕捉剤（例えば、アスコルビ
ン酸またはアミノスルホン酸）あるいは胃潰瘍を治療す
るのに用いる他の薬物（例えば、ピレンジピン（pirenz
ipine）、例えば１６,１６ジメチルＰＧＥ₂のようなプ
ロスタノイド、または例えばシメチジンのようなヒスタ
ミンＨ₂拮抗薬）のような別の活性成分と一緒に投与す
ることができる。

【００３３】以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説
明する。示されている温度は、摂氏である。

【００３４】

【実施例】製造例１４−(２−メチルフェニルアミノ)−３−ニトロキノリン４−クロロ−３−ニトロキノリン（ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、１９７
４、１７、２４５）（２.０８g、０.０１モル）および
２−メチルアニリン（２.１４g、０.０２モル）をＴＨ
Ｆ（５０ml）に溶解し、該混合物を、１６時間、還流下
で撹拌すると、その間に薄黄色固形物が沈殿した。冷却
後、溶媒を蒸発させ、残留物を２ＭのＨＣl（８０ml）
に溶解した。酸性溶液をＣＨＣl₃（×３）で抽出し、該
クロロホルム溶液をＮaＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し
た。乾燥させ、クロロホルムを蒸発させると、橙−黄色
固形物が得られ、これを無水エタノールから結晶化させ
て、橙色針状の標記化合物（１.２g、４３％）を得た
（融点１３７〜１３８℃）。

【００３５】製造例２３−アミノ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリン製造例１で製造した４−(２−メチルフェニルアミノ)−
３−ニトロキノリン（５.２g、１８.６ミリモル）を酢
酸エチル（２５０ml）に溶解し、塩化第一スズ（２０.
９g、９３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２
時間撹拌し、セライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させ
て、固体残留物を得た。これをＣＨＣl₃でトリチュレー
トし、濾過し、水に溶解させた。該水溶液をＮaＯＨで
塩基性化し（pＨ１２まで）、クロロホルムで抽出し
た。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させて、黄色固形物を得て、これをエタノール／石油
エーテルから数回再結晶させて、塩基として標記化合物
を得た（融点１５６〜１５８℃）。この塩基の一部分
（０.４７g）をエタノール性ＨＣl（３０ml）で処理
し、濾過し、該溶液を蒸発させた。エタノール／エーテ
ルから再結晶させて、薄黄色固形物（０.４３g）を得た
（融点３０３〜３０５℃）。

【００３６】実施例１１−(２−メチルフェニル)イミダゾ[４,５−ｃ]キノリ
ン・塩酸塩３−アミノ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリン
（０.９g、３.６ミリモル）およびギ酸（１０ml）を室
温で混合し、次いで、還流下で３時間撹拌し、冷却し、
蒸発乾固させた。残留油状物を水とＣＨＣl₃の間で分配
させ、該クロロホルム溶液をＮaＨＣＯ₃水溶液および水
で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させて、濃い粘性油
状物（０.８５g）を得た。これをエタノール性ＨＣl
（５０ml）に溶解し、該溶液を蒸発乾固させた。エタノ
ール／エーテルから再結晶させて、白色固体の標記化合
物（０.５５g、５９％）を得た（融点２６６〜２７０
℃）。

【００３７】実施例２１−(２−メチルフェニル)トリアゾロ[４,５−ｃ]キノ
リン０.５℃で、２ＭのＨＣl（８０ml）に３−アミノ−４−
(２−メチルフェニルアミノ)キノリン（２.０g、８ミリ
モル）を入れて撹拌した懸濁液に、水(１０ml）に亜硝
酸ナトリウム（０.８２g、１２ミリモル）を入れた溶液
を滴下した。固形物が徐々に溶解されて、薄橙色溶液が
得られ、該溶液から約１時間後に固形物が沈殿した。室
温まで温めた後、該固形物を回収し、水で洗浄し、活性
炭処理したエタノール水溶液から再結晶させて、白色固
体の標記化合物（０.５５g、２６％）を得た（融点１４
０〜１４２℃）。

【００３８】実施例３１−(２−メチルフェニル)−２(３Ｈ)−チオイミダゾ
[４,５−ｃ]キノリン３−アミノ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリン
（２.３g、９.２３ミリモル）をＣＳ₂（１０ml）、トリ
エチルアミン（２ml）およびＥtＯＨ（６０ml）と混合
した。該溶液を４２℃（油浴温度）で１６時間温め、そ
の間に固形物が沈殿した。該固形物を回収し（１.４
g）、エタノール水溶液から再結晶させて、白色固体の
標記化合物を得た（融点２８８〜２９０℃）。

【００３９】生物学的データ（１）Ｈ⁺Ｋ⁺ＡＴＰase活性凍結乾燥した胃嚢において、構造式[Ｉ]で示される化合
物の単一の高濃度（１００μＭ）でのＫ刺激ＡＴＰase
活性に関する効果を測定した。構造式[Ｉ]で示される好
ましい化合物を各種の濃度範囲で試験してＩＣ₅₀値を測
定した。

【００４０】（ｉ）凍結乾燥した胃嚢の調製（Ｈ／Ｋ
−ＡＴＰase）キーリングら（Ｋeeling et.al.）の方法（バイオケミ
カル・ファーマコロジー（Ｂiochem.Ｐharmacol.）、３
４、２９６７、１９８５）の後、ブタ底部粘膜（fundic
mucosa）から凍結乾燥した胃嚢を調製した。

【００４１】（ii）Ｋ⁺刺激ＡＴＰase活性以下の成分：１０mＭのピペス（Ｐipes）／トリス（Ｔr
is）緩衝液(pＨ７.０)、２mＭのＭgＳＯ₄、１mＭのＫＣ
l、２mＭのＮa₂ＡＴＰおよび３〜６μgプロテイン／ml
凍結乾燥胃嚢の存在下、３７℃でＫ⁺刺激ＡＴＰase活性
を測定した。３０分間インキュベートした後、ヨダ・ア
ンド・ホキン（Ｙoda and Ｈokin）の方法（バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommu
n.）、４０、８８０、１９７０）によってＡＴＰから加
水分解した無機リン酸塩を測定した。

【００４２】構造式[Ｉ]で示される化合物をジメチルス
ルホキシドに溶解した。これは、使用された最高濃度ま
で、Ｋ⁺刺激ＡＴＰase活性の効果を有しなかった。

【００４３】構造式[Ｉ]で示される各化合物の最高濃度
での標準的な量の無機リン酸塩を得る効果も測定した。

【００４４】結果実施例１〜３の化合物は、１０〜７０μＭの範囲のＩＣ
₅₀値を呈した。

【００４５】（２）骨吸収皮質性骨スライス上における単離したラット破骨細胞の
作用によって骨吸収を測定した（ザイジら（Ｚaidi et
al.）、クォータリー・ジャーナル・オブ・イクスペ
リメンタル・フィジオロジー（Ｑuarterly Ｊournal
of Ｅxperi-mental Ｐhysiology）、１９８８、７
３：４７１〜４８５）。新生ウィスター種（Ｗistar）
ラットを断頭によって殺し、その大腿部および脛骨を取
り出した。培地中に骨を掻爬し、次いで、ピペットで撹
拌することによって、破骨細胞を機械的に分離した。骨
スライス上への沈殿によって（１５分、３７℃）、他の
細胞から破骨細胞を分離し、その後、該スライスを取り
出し、ゆっくりと洗浄した。次いで、該骨スライスを試
験化合物の存在下でインキュベートし（３７℃、１０％
燻蒸化ＣＯ₂、１８時間）、グルタルアルデヒドで固化
した。次いで、走査電子顕微鏡を用いて、破骨細胞によ
って生じたびらんの領域によって、骨吸収の程度を評価
した。データは、２つの独立した試験の各々において、
６つの骨スライスの測定によって得た。

【００４６】試験化合物をエタノールに溶解し、化合物
を含まない対照インキュベーション溶液（１％）にもエ
タノールを添加した。結果を下記「表１」に示す。

【００４７】

【表１】平均±標準誤差平均、ｎ＝１２

フロントページの続き (72)発明者トーマス・ヘンリー・ブラウンイギリス、イングランド、エセックス・シーエム19・５エイディ、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内 (72)発明者ロバート・ジョン・アイフイギリス、イングランド、ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フライス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内 (72)発明者コリン・アンドリュー・リーチイギリス、イングランド、ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フライス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内 (72)発明者デイビッド・ジョン・キーリングイギリス、イングランド、ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フライス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式[Ｉ]：【化１】｛式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一であるかまたは異なっていてもよく、各
々、水素原子、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェ
ニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-4アルカノイル、アミ
ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロである。
ただし、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち少なくとも２つは水素原子であ
る；Ｒ⁵〜Ｒ⁹は同一であるかまたは異なっていてもよ
く、各々、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
シ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ハロゲン原子、シアノ、アミ
ノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ_1-6ア
ルカノイル、トリフルオロメチルまたはニトロである。
ただし、Ｒ⁵〜Ｒ⁹のうち少なくとも２つは水素原子であ
る；Ｒ¹⁰は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
シ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ_1-6ア
ルキルチオ、ＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＨ（ここで、ｎは０〜４で
ある）、または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²
は同一であるかまたは異なっていてもよく、各々、水素
原子またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはそれらが
結合している窒素原子と一緒に飽和もしくは不飽和環を
形成している）である；Ａは−Ｎ＝Ｎ−、【化２】または−ＣＨ＝Ｎ−である。｝で示される化合物または
その医薬的に許容される塩。
【請求項２】Ａが−Ｎ＝Ｎ−である請求項１記載の化
合物。
【請求項３】１−(２−メチルフェニル)イミダゾ[４,
５−ｃ]キノリン・塩酸塩、１−(２−メチルフェニル)
トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリンまたは１−（２−メチ
ルフェニル)−２(３Ｈ)−チオイミダゾ[４,５−ｃ]キノ
リンである請求項１記載の化合物。
【請求項４】請求項１の構造式[Ｉ]で示される化合物
および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項５】薬剤における構造式[Ｉ]で示される化合
物の使用。
【請求項６】骨吸収の抑制薬としての構造式[Ｉ]で示
される化合物の使用。
【請求項７】骨粗鬆症の治療における構造式[Ｉ]で示
される化合物の使用。
【請求項８】請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、ａ）塩基の存在下、ギ酸、亜硝酸ナトリウム／塩酸ま
たは二硫化炭素によって、構造式［II］：【化３】｛式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は、請求項１の構造式[Ｉ]の定義と
同じである｝で示される化合物を環化して、各々、Ａが
−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−または【化４】である構造式[Ｉ]で示される化合物を形成し、ｂ）Ｒ¹⁰がＣ_1-6アルキル以外である化合物に関して、
Ｒ¹⁰を規定する試薬と、構造式［IV］：【化５】｛式中、Ｒ¹〜Ｒ⁹およびＡは、請求項１の構造式[Ｉ]の
定義と同じである｝で示される化合物とを反応させ、次
いで、所望によって、Ｒ¹⁰を他のＲ¹⁰に転換し、医薬的
に許容される塩を形成させることを特徴とする製造方
法。
【請求項９】請求項８記載の構造式[II]で示される化
合物。