JPH0768246B2 - 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ［１，４チアジン−６−スルホンアミド類 - Google Patents
抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ［１，４チアジン−６−スルホンアミド類Info
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- JPH0768246B2 JPH0768246B2 JP3253669A JP25366991A JPH0768246B2 JP H0768246 B2 JPH0768246 B2 JP H0768246B2 JP 3253669 A JP3253669 A JP 3253669A JP 25366991 A JP25366991 A JP 25366991A JP H0768246 B2 JPH0768246 B2 JP H0768246B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】本発明は上昇した眼内圧の治療に有用な新
規な芳香族スルホンアミド類に関する。更に詳細には本
発明は構造式
規な芳香族スルホンアミド類に関する。更に詳細には本
発明は構造式
【化２】 （式中Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは下記で定義される通りで
ある）を有する化合物並びにその医薬的及び眼科的に使
用し得る塩に関する。本発明はまた上昇した眼内圧の治
療、特に緑内障として知られる疾病におけるような病的
な損傷を伴う場合に有効成分として本発明の新規な化合
物を使用する全身用及び眼用の医薬組成物及びその用途
に関する。本発明はまた新規な化合物の製造方法に関す
る。
ある）を有する化合物並びにその医薬的及び眼科的に使
用し得る塩に関する。本発明はまた上昇した眼内圧の治
療、特に緑内障として知られる疾病におけるような病的
な損傷を伴う場合に有効成分として本発明の新規な化合
物を使用する全身用及び眼用の医薬組成物及びその用途
に関する。本発明はまた新規な化合物の製造方法に関す
る。
【０００２】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち視神経端損傷
又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は
緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えている。
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち視神経端損傷
又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は
緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えている。
【０００３】従来緑内障の治療に用いられている多くの
薬は完全に満足いくものではなかった。事実ピロカルピ
ン及びフィゾスチグミンが出現して以来緑内障の治療に
いくらかの進歩が見られた。最近になって医師達は多く
のβ−アドレナリン作働性遮断薬が眼内圧を降下させる
のに有効であることに注目した。これらの薬の多くは眼
内圧降下に有効であるが慢性の眼用には使用し得ない他
の特性例えば膜安定化作用も有している。β−アドレナ
リン作働性遮断薬である（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールは眼
内圧を降下させ且つピロカルピンに関連した望ましくな
い多くの副作用がなく、更に多くの他のβ−アドレナリ
ン作働性遮断薬より例えば局所麻酔性がなく活性が長期
に持続し薬物耐性が少ないという利点を有していること
が判明した。
薬は完全に満足いくものではなかった。事実ピロカルピ
ン及びフィゾスチグミンが出現して以来緑内障の治療に
いくらかの進歩が見られた。最近になって医師達は多く
のβ−アドレナリン作働性遮断薬が眼内圧を降下させる
のに有効であることに注目した。これらの薬の多くは眼
内圧降下に有効であるが慢性の眼用には使用し得ない他
の特性例えば膜安定化作用も有している。β−アドレナ
リン作働性遮断薬である（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールは眼
内圧を降下させ且つピロカルピンに関連した望ましくな
い多くの副作用がなく、更に多くの他のβ−アドレナリ
ン作働性遮断薬より例えば局所麻酔性がなく活性が長期
に持続し薬物耐性が少ないという利点を有していること
が判明した。
【０００４】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上述
のβ−遮断薬は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬
もカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害してカルボニ
ックアンヒドラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作
用を示さない。
のβ−遮断薬は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬
もカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害してカルボニ
ックアンヒドラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作
用を示さない。
【０００５】カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と呼ば
れる薬剤はカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害する
ことによってこの眼房水流入経路を遮断又は阻害する。
このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在経
口、静脈内又は他の全身的経路によって眼内圧治療に用
いられているが、それによって全身のカルボニックアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有している。
このような基本的酵素系の全体的な崩壊は、切迫した急
性眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づ
けられる。所望の標的眼組織に対してのみカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤を向けることが望ましいが局所的
に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床用に
は入手できない。
れる薬剤はカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害する
ことによってこの眼房水流入経路を遮断又は阻害する。
このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在経
口、静脈内又は他の全身的経路によって眼内圧治療に用
いられているが、それによって全身のカルボニックアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有している。
このような基本的酵素系の全体的な崩壊は、切迫した急
性眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づ
けられる。所望の標的眼組織に対してのみカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤を向けることが望ましいが局所的
に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床用に
は入手できない。
【０００６】しかしながら局所的に有効なカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤が米国特許第４，６７７，１１５
号及び同第４，７９７，４１３号に報告されている。こ
こに報告されている化合物は５，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド類であ
り、チオフェン部分に融合した複素環の種類が本発明の
化合物と異なる。
アンヒドラーゼ阻害剤が米国特許第４，６７７，１１５
号及び同第４，７９７，４１３号に報告されている。こ
こに報告されている化合物は５，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド類であ
り、チオフェン部分に融合した複素環の種類が本発明の
化合物と異なる。
【０００７】本発明の新規な化合物は構造式Ｉ
【化３】 〔式中Ｚは（Ｈ，Ｈ）、オキソ又はチオキソであり、Ｒ
1 は（１）水素又は（２）Ｃ1-6 アルキルであり、Ｒ2
は（１）水素又は（２）置換されないか又は（ａ）Ｃ
1-3 アルコキシ、（ｂ）Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 ア
ルコキシ）m−（ここでｍは１〜６である）、（ｃ）ヒ
ドロキシ、（ｄ）−ＮＲ3 Ｒ4 ｛ここでＲ3 及びＲ4 は
独立して（ｉ）水素、（ii）置換されないか又はヒドロ
キシ、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4
アルコキシ）m −（ｍは上で定義した通りである）の１
個以上で置換されたＣ1-6 アルキルであるか又は(iii)
Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合している窒素原子と一緒に
結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 から選択される第
二ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の飽和複素環
例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ
1-3 アルキルピペラジン、チオモルホリン、チオモルホ
リン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオ
キシドを表わす｝、（ｅ）−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ
3 及びＲ4 は上で定義した通りである）、（ｆ）−ＣＯ
Ｎ3 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ2 、（ｈ）−ＣＯ2 Ｈ又は
（ｉ）−ＣＯ2 Ｒ5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキルであ
る）の１個以上で置換されたＣ1-6 アルキルであり、ｎ
は０、１又は２である。〕又はその眼科的又は医薬的に
使用し得る塩を有する。
1 は（１）水素又は（２）Ｃ1-6 アルキルであり、Ｒ2
は（１）水素又は（２）置換されないか又は（ａ）Ｃ
1-3 アルコキシ、（ｂ）Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 ア
ルコキシ）m−（ここでｍは１〜６である）、（ｃ）ヒ
ドロキシ、（ｄ）−ＮＲ3 Ｒ4 ｛ここでＲ3 及びＲ4 は
独立して（ｉ）水素、（ii）置換されないか又はヒドロ
キシ、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4
アルコキシ）m −（ｍは上で定義した通りである）の１
個以上で置換されたＣ1-6 アルキルであるか又は(iii)
Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合している窒素原子と一緒に
結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 から選択される第
二ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の飽和複素環
例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ
1-3 アルキルピペラジン、チオモルホリン、チオモルホ
リン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオ
キシドを表わす｝、（ｅ）−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ
3 及びＲ4 は上で定義した通りである）、（ｆ）−ＣＯ
Ｎ3 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ2 、（ｈ）−ＣＯ2 Ｈ又は
（ｉ）−ＣＯ2 Ｒ5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキルであ
る）の１個以上で置換されたＣ1-6 アルキルであり、ｎ
は０、１又は２である。〕又はその眼科的又は医薬的に
使用し得る塩を有する。
【０００８】本発明に於て化合物は、不斉中心を有し、
光学異性体として存在することができる。本発明は全て
のジアステレオマー、個々の鏡像異性体及びその混合物
を包含する。任意の可変部分（例えばアルキル、Ｒ3 、
Ｒ4 、ｍ等）が式Ｉの構造に１回以上出てくる場合、各
々の定義は存在ごとに独立している。また置換基及び／
又は可変部分の組合わせはそのような組合わせが安定な
化合物を生じる場合に許容される。
光学異性体として存在することができる。本発明は全て
のジアステレオマー、個々の鏡像異性体及びその混合物
を包含する。任意の可変部分（例えばアルキル、Ｒ3 、
Ｒ4 、ｍ等）が式Ｉの構造に１回以上出てくる場合、各
々の定義は存在ごとに独立している。また置換基及び／
又は可変部分の組合わせはそのような組合わせが安定な
化合物を生じる場合に許容される。
【０００９】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アルキル”は指定された数の炭素原子を有す
る分枝鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅは
メチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル
等である）を包含し“アルコキシ”は酸素橋に結合した
指示された数の炭素原子を有するアルキル基を表わすこ
とを意味する。更にまた次の略語が本明細書で使用され
ている。略語呼称 活性化基 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物 縮合剤 ＣＤＩ １，１′−カルボニルジイミダゾール ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩 試薬 ＭＣＰＢＡ ３−クロロパーオキシ安息香酸 ＴｓＣｌ ４−トルエンスルホニルクロリド 溶媒 ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン
いられる“アルキル”は指定された数の炭素原子を有す
る分枝鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅは
メチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル
等である）を包含し“アルコキシ”は酸素橋に結合した
指示された数の炭素原子を有するアルキル基を表わすこ
とを意味する。更にまた次の略語が本明細書で使用され
ている。略語呼称 活性化基 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物 縮合剤 ＣＤＩ １，１′−カルボニルジイミダゾール ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩 試薬 ＭＣＰＢＡ ３−クロロパーオキシ安息香酸 ＴｓＣｌ ４−トルエンスルホニルクロリド 溶媒 ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００１０】新規な化合物の好ましい実施態様は、Ｚが
（Ｈ，Ｈ）又はオキソであり、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2
が（ａ）Ｃ1-3 アルコキシ、（ｂ）Ｃ1-3 アルコキシ−
（Ｃ2-4 アルコキシ）−、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−
ＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3 及びＲ4 は独立して（ｉ）水
素、（ii）置換されないか又はＣ1-3 アルコキシ又はＣ
1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 アルコキシ）−の１個以上で
置換されたＣ1-6 アルキルであるか又は(iii)Ｒ3 及び
Ｒ4 はこれらが結合している窒素原子と一緒に結合して
Ｏを含むことができる６員環の飽和複素環例えばモルホ
リンを表わす）、（ｅ）−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3
及びＲ4 は上で定義した通りである）、（ｆ）−ＣＯＮ
3 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ2 、（ｈ）−ＣＯ2 Ｈ又は
（ｉ）−ＣＯ2 Ｒ5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキルであ
る）の１個で置換されたＣ1-6 アルキルであり、ｎが０
又は２である化合物である。
（Ｈ，Ｈ）又はオキソであり、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2
が（ａ）Ｃ1-3 アルコキシ、（ｂ）Ｃ1-3 アルコキシ−
（Ｃ2-4 アルコキシ）−、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−
ＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3 及びＲ4 は独立して（ｉ）水
素、（ii）置換されないか又はＣ1-3 アルコキシ又はＣ
1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 アルコキシ）−の１個以上で
置換されたＣ1-6 アルキルであるか又は(iii)Ｒ3 及び
Ｒ4 はこれらが結合している窒素原子と一緒に結合して
Ｏを含むことができる６員環の飽和複素環例えばモルホ
リンを表わす）、（ｅ）−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3
及びＲ4 は上で定義した通りである）、（ｆ）−ＣＯＮ
3 、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ2 、（ｈ）−ＣＯ2 Ｈ又は
（ｉ）−ＣＯ2 Ｒ5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキルであ
る）の１個で置換されたＣ1-6 アルキルであり、ｎが０
又は２である化合物である。
【００１１】本発明の好ましい化合物は次の通り同定さ
れた化合物である。２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ
−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、（２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキ
ソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−２−チオノ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロ
キシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３
−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，
４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−
ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−
３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、
（２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、（２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）アセチルアジド、２，３−ジヒドロ−３−エトキ
シカルボニルアミノメチル−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセト
アミド、Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チル−（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、３−
［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−イソブ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−ビス−（２−メト
キシエチル）アミノエチル］−２，３−ジヒドロ−４，
４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−（メト
キシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン、３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、又はその眼
科的又は医薬的に使用し得る塩。
れた化合物である。２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ
−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、（２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキ
ソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−２−チオノ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロ
キシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３
−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，
４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−
ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−
３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、
（２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、（２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−
イル）アセチルアジド、２，３−ジヒドロ−３−エトキ
シカルボニルアミノメチル−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン、Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセト
アミド、Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チル−（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、３−
［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエ
チルアミノ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−イソブ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−ビス−（２−メト
キシエチル）アミノエチル］−２，３−ジヒドロ−４，
４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−（メト
キシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン、３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、又はその眼
科的又は医薬的に使用し得る塩。
【００１２】本発明の眼科的に使用し得る塩としては塩
酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸から生
成されたもの及びマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ
ン酸、酢酸、安息香酸、ピルビン酸、イセチオン酸、サ
リチル酸、コハク酸、乳酸、メタンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸等の有機酸から生成されたもの並び
に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウ
ム等の無機塩基から生成されたものを包含する。
酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸から生
成されたもの及びマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ
ン酸、酢酸、安息香酸、ピルビン酸、イセチオン酸、サ
リチル酸、コハク酸、乳酸、メタンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸等の有機酸から生成されたもの並び
に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウ
ム等の無機塩基から生成されたものを包含する。
【００１３】本発明の新規な化合物の新規な製造方法は
次の通り例示され、式中ＡはＣ1-6アルキルであり、Ｒ
はＨ又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 及びｎは特にことわらない限り上で定義した通
りである。
次の通り例示され、式中ＡはＣ1-6アルキルであり、Ｒ
はＨ又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 及びｎは特にことわらない限り上で定義した通
りである。
【００１４】本発明の化合物の製造の最初の工程は以下
に例示される通りである。
に例示される通りである。
【化４】 ５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミ
ド（Ｃ．Ａ．オバテミ(Obatemi).ホスホラス アンド
サルファ、１９８２年、第１３巻、第１１９頁）を適当
に置換されたチオ酸、チオ二酸又はチオグリコレート
｛ここでＲはＨ又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ1 はＨ又
はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ2 はＨ、Ｃ1- 6 アルキル又
は−Ａ−ＣＯ2 Ｈ（ＡはＣ1-6 アルキルであるか又は存
在しない）｝とピリジン、トリエチルアミン又はジイソ
プロピルエチルアミンのような塩基の存在下Ｃ1-6 アル
カノールのようなプロトン性溶媒好ましくはエタノール
中室温又はほぼ室温に於て１〜２４時間反応させると置
換チオチオフェンを得る。ニトロ基を三塩化チタンのよ
うな試薬で還元すると同時にチエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン環系に環化される。
ド（Ｃ．Ａ．オバテミ(Obatemi).ホスホラス アンド
サルファ、１９８２年、第１３巻、第１１９頁）を適当
に置換されたチオ酸、チオ二酸又はチオグリコレート
｛ここでＲはＨ又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ1 はＨ又
はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ2 はＨ、Ｃ1- 6 アルキル又
は−Ａ−ＣＯ2 Ｈ（ＡはＣ1-6 アルキルであるか又は存
在しない）｝とピリジン、トリエチルアミン又はジイソ
プロピルエチルアミンのような塩基の存在下Ｃ1-6 アル
カノールのようなプロトン性溶媒好ましくはエタノール
中室温又はほぼ室温に於て１〜２４時間反応させると置
換チオチオフェンを得る。ニトロ基を三塩化チタンのよ
うな試薬で還元すると同時にチエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン環系に環化される。
【００１５】４位のスルフィドは次の通り例示される方
法によってスルホキシド又はスルホンに酸化することが
できる。
法によってスルホキシド又はスルホンに酸化することが
できる。
【化５】 スルフィドを約２当量の３−クロロパーオキシ安息香酸
と酢酸エチル／エタノール溶液中室温又はほぼ室温で１
２〜２４時間処理すると対応するスルホキシドを得る。
同様にスルフィドを約３当量の３−クロロパーオキシ安
息香酸とＤＭＦ又はＴＨＦ溶液中室温又はほぼ室温で２
４〜４８時間処理すると対応するスルホンを得る。
と酢酸エチル／エタノール溶液中室温又はほぼ室温で１
２〜２４時間処理すると対応するスルホキシドを得る。
同様にスルフィドを約３当量の３−クロロパーオキシ安
息香酸とＤＭＦ又はＴＨＦ溶液中室温又はほぼ室温で２
４〜４８時間処理すると対応するスルホンを得る。
【００１６】２位のカルボニルが存在しない本発明の化
合物は次の通り例示することができる還元によって製造
される。
合物は次の通り例示することができる還元によって製造
される。
【化６】 還元はボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テ
トラヒドロフラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボ
ラン−トリメチルアミン複合体等のボラン還元剤を用い
てジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタ
ン等のエーテル溶媒中約−１０〜＋３０℃で約１〜４時
間行なうことができる。過剰のボランは希酸で急冷す
る。
トラヒドロフラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボ
ラン−トリメチルアミン複合体等のボラン還元剤を用い
てジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタ
ン等のエーテル溶媒中約−１０〜＋３０℃で約１〜４時
間行なうことができる。過剰のボランは希酸で急冷す
る。
【００１７】２位にチオキソ基を有する本発明の新規な
化合物は以下に例示される通り対応するラクタムから製
造される。
化合物は以下に例示される通り対応するラクタムから製
造される。
【化７】 ラクタムを五硫化リンとピリジン中約５０〜１２０℃で
あるいはロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド］とＤＭＥ中約５０〜９０℃
で反応させると対応するチオンを得る。
あるいはロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド］とＤＭＥ中約５０〜９０℃
で反応させると対応するチオンを得る。
【００１８】本発明のヒドロキシ化合物は次の通り例示
されるカルボン酸の還元によって製造される。
されるカルボン酸の還元によって製造される。
【化８】 還元はカルボン酸と約５当量のボラン還元剤例えばボラ
ン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロ
フラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボラン−トリ
メチルアミン複合体等の混合液をＤＭＥ中約１２〜３６
時間還流することを包含する。過剰のボランはメタノー
ルで急冷する。
ン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロ
フラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボラン−トリ
メチルアミン複合体等の混合液をＤＭＥ中約１２〜３６
時間還流することを包含する。過剰のボランはメタノー
ルで急冷する。
【００１９】本発明の新規なエステルは次の通り例示さ
れる対応するカルボン酸のエステル化によって製造する
ことができる。
れる対応するカルボン酸のエステル化によって製造する
ことができる。
【化９】 反応はカルボン酸と硫酸の混合液を式Ｒ5 ＯＨのアルコ
ール溶媒中約４〜２４時間還流することを包含する。
ール溶媒中約４〜２４時間還流することを包含する。
【００２０】本発明のウレタン化合物は以下に例示され
る通り対応するカルボン酸から対応するヒドラジド及び
アシルアジドを経て製造することができる。
る通り対応するカルボン酸から対応するヒドラジド及び
アシルアジドを経て製造することができる。
【化１０】 本発明のヒドラジドは適当なエステルをヒドラジンとＣ
1-6 アルカノールのようなプロトン性溶媒、好ましくは
メタノール又はエタノール中室温又はほぼ室温で約２〜
１２時間反応させることによって製造される。水性塩酸
中ヒドラジドの懸濁液を亜硝酸ナトリウムの水溶液と０
〜５℃で０．２５〜４時間処理するとアシルアジドを得
る。次いで適当なアシルアジドを式Ｒ5 ＯＨのアルコー
ル溶媒中溶媒還流温度又はそれに近い温度で約０．５〜
１０時間加熱することによるカーティウス転位で本発明
のウレタン化合物を製造することが便利である。
1-6 アルカノールのようなプロトン性溶媒、好ましくは
メタノール又はエタノール中室温又はほぼ室温で約２〜
１２時間反応させることによって製造される。水性塩酸
中ヒドラジドの懸濁液を亜硝酸ナトリウムの水溶液と０
〜５℃で０．２５〜４時間処理するとアシルアジドを得
る。次いで適当なアシルアジドを式Ｒ5 ＯＨのアルコー
ル溶媒中溶媒還流温度又はそれに近い温度で約０．５〜
１０時間加熱することによるカーティウス転位で本発明
のウレタン化合物を製造することが便利である。
【００２１】本発明のアミド化合物は次の通り例示され
るペプチド様カップリング反応によって製造される。
るペプチド様カップリング反応によって製造される。
【化１１】 ＤＭＦ中カルボン酸の溶液をカルボニルジイミダゾール
と室温又はほぼ室温で約１〜２４時間反応させ、次いで
第一又は第二アミンを添加し、更に約６〜４８時間反応
させる。またカルボン酸を第一又は第二アミンにＥＤＣ
を用いてＨＯＢＴの存在下ＤＭＦ中室温又はほぼ室温で
６〜４８時間結合させる。
と室温又はほぼ室温で約１〜２４時間反応させ、次いで
第一又は第二アミンを添加し、更に約６〜４８時間反応
させる。またカルボン酸を第一又は第二アミンにＥＤＣ
を用いてＨＯＢＴの存在下ＤＭＦ中室温又はほぼ室温で
６〜４８時間結合させる。
【００２２】本発明の置換アミノ化合物の一つの製造方
法はアミドの還元である。
法はアミドの還元である。
【化１２】 還元はＬｉＡｌＨ4 のような複合金属水素化物を用いて
１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中溶媒
還流温度又はそれに近い温度で約１〜６時間行なうこと
ができる。過剰の水素化物はロシェル塩の水溶液で急冷
する。
１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中溶媒
還流温度又はそれに近い温度で約１〜６時間行なうこと
ができる。過剰の水素化物はロシェル塩の水溶液で急冷
する。
【００２３】置換アミノ化合物の別の製造方法は次の通
り例示されるトシレートの生成及び置換の連続である。
り例示されるトシレートの生成及び置換の連続である。
【化１３】 ピリジン中アルコールの溶液をトルエンスルホニルクロ
リド又はメタンスルホニルクロリドと−１５〜０℃で約
０．２５〜１時間処理する。式Ｒ3 Ｒ4 ＮＨの第一又は
第二アミンを加え、この反応混合液を約８０〜１１５℃
で約６〜２４時間加熱する。
リド又はメタンスルホニルクロリドと−１５〜０℃で約
０．２５〜１時間処理する。式Ｒ3 Ｒ4 ＮＨの第一又は
第二アミンを加え、この反応混合液を約８０〜１１５℃
で約６〜２４時間加熱する。
【００２４】カルボニックアンヒドラーゼの阻害により
免荷される症状の治療に用いる場合、本発明の化合物は
全身的に又は眼の治療に用いる場合は局所的に投与する
ことができる。全身的に投与する場合、薬剤は任意の経
路で投与することができるが経口が好適である。経口投
与の場合、薬剤は錠剤、カプセル剤のような任意の通常
の剤形で同時投与あるいは持続放出形で使用することが
できる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有
させることができる。緑内障又は他の段階の上昇した眼
内圧の治療に投与する場合、有効化合物を眼に局所的に
投与するのが最も望ましいが必要に応じて全身的治療も
可能である。
免荷される症状の治療に用いる場合、本発明の化合物は
全身的に又は眼の治療に用いる場合は局所的に投与する
ことができる。全身的に投与する場合、薬剤は任意の経
路で投与することができるが経口が好適である。経口投
与の場合、薬剤は錠剤、カプセル剤のような任意の通常
の剤形で同時投与あるいは持続放出形で使用することが
できる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有
させることができる。緑内障又は他の段階の上昇した眼
内圧の治療に投与する場合、有効化合物を眼に局所的に
投与するのが最も望ましいが必要に応じて全身的治療も
可能である。
【００２５】局所的に投与する場合、有効薬又は塩酸塩
のようなその眼科的に使用し得る塩は懸濁液、溶液、軟
膏、固形挿入剤又は体温又は涙液の存在下でゲル化する
溶液のような眼に局所投与するのに適した眼用医薬組成
物として投与するのが最適である。これらの化合物の製
剤は０．０１〜１５重量％特に０．５〜２重量％の薬剤
を含有することができ、残りは当業界でよく知られてい
る担体及び他の賦形剤からなる。比較的高い投薬量例え
ば約１０重量％、又は比較的低い投薬量でもその用量が
上昇した眼内圧の降下又は制御に有効であれば使用する
ことができる。
のようなその眼科的に使用し得る塩は懸濁液、溶液、軟
膏、固形挿入剤又は体温又は涙液の存在下でゲル化する
溶液のような眼に局所投与するのに適した眼用医薬組成
物として投与するのが最適である。これらの化合物の製
剤は０．０１〜１５重量％特に０．５〜２重量％の薬剤
を含有することができ、残りは当業界でよく知られてい
る担体及び他の賦形剤からなる。比較的高い投薬量例え
ば約１０重量％、又は比較的低い投薬量でもその用量が
上昇した眼内圧の降下又は制御に有効であれば使用する
ことができる。
【００２６】新規な局所的眼製剤中の薬剤は本発明の新
規な化合物の１種を単独で又はチモロールマレエートの
ようなβ−アドレナリン作働性遮断薬又はピロカルピン
のような副交感神経刺激興奮薬又はエナラプリラトのよ
うなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と併用
して包含する。このような併用剤に於て各々の有効薬剤
はその単独薬製剤に見られる量に近い量で存在させる。
規な化合物の１種を単独で又はチモロールマレエートの
ようなβ−アドレナリン作働性遮断薬又はピロカルピン
のような副交感神経刺激興奮薬又はエナラプリラトのよ
うなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と併用
して包含する。このような併用剤に於て各々の有効薬剤
はその単独薬製剤に見られる量に近い量で存在させる。
【００２７】本発明の新規な治療方法は本発明の新規な
化合物又はその医薬製剤の投与による上昇した眼内圧の
治療を包含する。かかる化合物約０．０１〜２５mg、好
ましくは０．０５〜２０mg、特に０．１〜１０mgを一般
に日用量として１日１回又は治療を必要とする症状が続
く限り２〜４回の用法で局所的眼投与することによる治
療が主として関係する。これらの上述の投薬量はヒトの
患者に対して的確であると考えられ既知の現在薬理学的
に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の類似の
薬の作用に基づくものである。次の実施例は本発明の新
規な化合物の適切な製造手段を具体的に説明するもので
ある。別の方法や工程はこの記述から当業者に明らかで
あろう。
化合物又はその医薬製剤の投与による上昇した眼内圧の
治療を包含する。かかる化合物約０．０１〜２５mg、好
ましくは０．０５〜２０mg、特に０．１〜１０mgを一般
に日用量として１日１回又は治療を必要とする症状が続
く限り２〜４回の用法で局所的眼投与することによる治
療が主として関係する。これらの上述の投薬量はヒトの
患者に対して的確であると考えられ既知の現在薬理学的
に知られている化合物及びヒトの眼に用いる他の類似の
薬の作用に基づくものである。次の実施例は本発明の新
規な化合物の適切な製造手段を具体的に説明するもので
ある。別の方法や工程はこの記述から当業者に明らかで
あろう。
【００２８】実施例１ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 工程Ａ ：メチル（３−ニトロ−５−スルファモイルチエ
ン−２−イル）チオ酢酸の製造 トリエチルアミン（３．０６ml、２．２２ｇ、２２ミリ
モル）をメタノール（３０ml）中メチルチオグリコレー
ト（２．１２ｇ、２０ミリモル）と５−クロロ−４−ニ
トロチオフェン−２−スルホンアミド（４．９０ｇ、３
０ミリモル）（Ｃ．Ａ．オバテミ(Obatemi) 、ホスホラ
ス アンド サルファ、１９８２年、第１３巻、第１１
９頁）の攪拌混合液に加えた。わずかに発熱した後、反
応混合液は非常に濃厚になり、攪拌が困難になった。こ
の混合液を更に１６時間攪拌し、次に水（２５０ml）を
加えた。帯黄色固形物を集め、水洗し、風乾して５．２
ｇ、mp１５３〜１５４℃を得た。ジクロロエタンで再結
晶してmp１５４〜１５５℃を有するメチル（３−ニトロ
−５−スルファモイルチエン−２−イル）チオ酢酸を得
た。 分析．Ｃ7 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ6 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，２６．９１；Ｈ，２．５８；Ｎ，８．９７ 実測値：Ｃ，２６．９９；Ｈ，２．４９；Ｎ，８．９９工程Ｂ ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ンの製造 三塩化チタン（２００ml、２０〜３０重量％塩酸中１５
重量％、１．１６Ｍ、２４０ミリモル）の溶液を５０％
水性酢酸（２５０ml）中メチル（３−ニトロ−５−スル
ファモイルチエン−２−イル）チオ酢酸（１２．５ｇ、
４０ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた。約
２時間後に暗紫色溶液が生じ、この反応液を一晩攪拌し
た。沈殿した薄黄色固形物を集め冷水で洗浄し風乾して
７．１ｇ、mp２４３〜２４５℃を得た。エタノールで再
結晶して純粋な２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジンを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ3 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２８．７９；Ｈ，２．４２；Ｎ，１１．１９ 実測値：Ｃ，２８．９０；Ｈ，２．５０；Ｎ，１１．１５
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 工程Ａ ：メチル（３−ニトロ−５−スルファモイルチエ
ン−２−イル）チオ酢酸の製造 トリエチルアミン（３．０６ml、２．２２ｇ、２２ミリ
モル）をメタノール（３０ml）中メチルチオグリコレー
ト（２．１２ｇ、２０ミリモル）と５−クロロ−４−ニ
トロチオフェン−２−スルホンアミド（４．９０ｇ、３
０ミリモル）（Ｃ．Ａ．オバテミ(Obatemi) 、ホスホラ
ス アンド サルファ、１９８２年、第１３巻、第１１
９頁）の攪拌混合液に加えた。わずかに発熱した後、反
応混合液は非常に濃厚になり、攪拌が困難になった。こ
の混合液を更に１６時間攪拌し、次に水（２５０ml）を
加えた。帯黄色固形物を集め、水洗し、風乾して５．２
ｇ、mp１５３〜１５４℃を得た。ジクロロエタンで再結
晶してmp１５４〜１５５℃を有するメチル（３−ニトロ
−５−スルファモイルチエン−２−イル）チオ酢酸を得
た。 分析．Ｃ7 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ6 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，２６．９１；Ｈ，２．５８；Ｎ，８．９７ 実測値：Ｃ，２６．９９；Ｈ，２．４９；Ｎ，８．９９工程Ｂ ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ンの製造 三塩化チタン（２００ml、２０〜３０重量％塩酸中１５
重量％、１．１６Ｍ、２４０ミリモル）の溶液を５０％
水性酢酸（２５０ml）中メチル（３−ニトロ−５−スル
ファモイルチエン−２−イル）チオ酢酸（１２．５ｇ、
４０ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた。約
２時間後に暗紫色溶液が生じ、この反応液を一晩攪拌し
た。沈殿した薄黄色固形物を集め冷水で洗浄し風乾して
７．１ｇ、mp２４３〜２４５℃を得た。エタノールで再
結晶して純粋な２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジンを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ3 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２８．７９；Ｈ，２．４２；Ｎ，１１．１９ 実測値：Ｃ，２８．９０；Ｈ，２．５０；Ｎ，１１．１５
【００２９】実施例２ （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸の製造 工程Ａ ：５−（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−
４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの製造 トリエチルアミン（８１．２ml、５８．８ｇ）をメタノ
ール（１リットル）中メルカプトコハク酸（５０ｇ）と
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンア
ミド（２９．４ｇ）の攪拌溶液に一定の流れで加えた。
最初にわずかに発熱した後、反応液を室温で１８時間攪
拌した。この反応混合液を蒸発乾固し、残留物を炭酸ナ
トリウム希薄溶液（７５０ml、５％）に溶解した。アル
カリ性溶液を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出液を捨
てた。水層を濃塩酸でpH２に酸性にし酢酸エチルで抽出
した（２００mlずつで４回）。抽出液を水、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過し、溶媒を蒸発させて５−（２，３−ジカルボキシ
プロピルチオ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホン
アミドを薄黄色固形物として得、これを直接次の工程で
使用した。工程Ｂ ：３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジンの製造 三塩化チタン（２５６ml、２０〜３０重量％ＨＣｌ中１
５重量％）を水（１２８ml）と酢酸（１２８ml）中５−
（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−４−ニトロチ
オフェン−２−スルホンアミド（２１．８ｇ、６１．０
ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた。この混
合液を室温で１８時間攪拌し、沈殿した黄色固形物を濾
過によって集め水洗、乾燥して１７．６ｇを得た。クロ
ロホルム／メタノール／濃アンモニア水（６０：３０：
１０、v/v/v ）を用いてシリカゲルによりクロマトグラ
フィー処理し、次に水で再結晶して３−カルボキシメチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、
mp２４０℃を得た。 分析．Ｃ8 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３１．１６；Ｈ，２．６１；Ｎ，９．０９ 実測値：Ｃ，３１．４０；Ｈ，２．５３；Ｎ，９．１１
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸の製造 工程Ａ ：５−（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−
４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの製造 トリエチルアミン（８１．２ml、５８．８ｇ）をメタノ
ール（１リットル）中メルカプトコハク酸（５０ｇ）と
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンア
ミド（２９．４ｇ）の攪拌溶液に一定の流れで加えた。
最初にわずかに発熱した後、反応液を室温で１８時間攪
拌した。この反応混合液を蒸発乾固し、残留物を炭酸ナ
トリウム希薄溶液（７５０ml、５％）に溶解した。アル
カリ性溶液を酢酸エチルで抽出し、これらの抽出液を捨
てた。水層を濃塩酸でpH２に酸性にし酢酸エチルで抽出
した（２００mlずつで４回）。抽出液を水、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過し、溶媒を蒸発させて５−（２，３−ジカルボキシ
プロピルチオ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホン
アミドを薄黄色固形物として得、これを直接次の工程で
使用した。工程Ｂ ：３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジンの製造 三塩化チタン（２５６ml、２０〜３０重量％ＨＣｌ中１
５重量％）を水（１２８ml）と酢酸（１２８ml）中５−
（２，３−ジカルボキシプロピルチオ）−４−ニトロチ
オフェン−２−スルホンアミド（２１．８ｇ、６１．０
ミリモル）の攪拌懸濁液に一定の流れで加えた。この混
合液を室温で１８時間攪拌し、沈殿した黄色固形物を濾
過によって集め水洗、乾燥して１７．６ｇを得た。クロ
ロホルム／メタノール／濃アンモニア水（６０：３０：
１０、v/v/v ）を用いてシリカゲルによりクロマトグラ
フィー処理し、次に水で再結晶して３−カルボキシメチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイ
ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、
mp２４０℃を得た。 分析．Ｃ8 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３１．１６；Ｈ，２．６１；Ｎ，９．０９ 実測値：Ｃ，３１．４０；Ｈ，２．５３；Ｎ，９．１１
【００３０】実施例３ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 酢酸エチル（８ml）とエタノール（８ml）中２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（０．２５ｇ、１
ミリモル）の混合液に３−クロロパーオキシ安息香酸
（０．４３ｇ、純度８０〜８５％、２ミリモル）を加え
た。この反応混合液を一晩攪拌し、得られた固形物を集
め、熱酢酸エチルで摩砕し乾燥して２，３−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、mp２２２〜２２３
℃、０．２５ｇを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２７．０６；Ｈ，２．２７；Ｎ，１０．５２ 実測値：Ｃ，２７．１２；Ｈ，２．１９；Ｎ，１０．３８
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 酢酸エチル（８ml）とエタノール（８ml）中２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（０．２５ｇ、１
ミリモル）の混合液に３−クロロパーオキシ安息香酸
（０．４３ｇ、純度８０〜８５％、２ミリモル）を加え
た。この反応混合液を一晩攪拌し、得られた固形物を集
め、熱酢酸エチルで摩砕し乾燥して２，３−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、mp２２２〜２２３
℃、０．２５ｇを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２７．０６；Ｈ，２．２７；Ｎ，１０．５２ 実測値：Ｃ，２７．１２；Ｈ，２．１９；Ｎ，１０．３８
【００３１】実施例４ ２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジンの製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（１６ｇ、７４ミリモ
ル）を新しく脱気したＤＭＦ（１００ml）中２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５．４ｇ、２
１．６ミリモル）の溶液に加えた。得られた薄黄色溶液
はわずかに発熱し温度を外部制御せずに２時間攪拌し
た。ｔ１ｃプローブ（蛍光シリカ、クロロホルム、メタ
ノール、酢酸（９０：８：２））は最初のスルフィドと
上記スルホキシドのＲｆに出発物質の新規生成物への完
全な変換を示した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留
物を水で再結晶して２，３−ジヒドロ−６−スルファモ
イル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン、mp２５９〜２６０℃、３．
８５ｇを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，２５．５２；Ｈ，２．１４；Ｎ，９．９２ 実測値：Ｃ，２５．５６；Ｈ，２．３５；Ｎ，９．８７
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジンの製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（１６ｇ、７４ミリモ
ル）を新しく脱気したＤＭＦ（１００ml）中２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５．４ｇ、２
１．６ミリモル）の溶液に加えた。得られた薄黄色溶液
はわずかに発熱し温度を外部制御せずに２時間攪拌し
た。ｔ１ｃプローブ（蛍光シリカ、クロロホルム、メタ
ノール、酢酸（９０：８：２））は最初のスルフィドと
上記スルホキシドのＲｆに出発物質の新規生成物への完
全な変換を示した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留
物を水で再結晶して２，３−ジヒドロ−６−スルファモ
イル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン、mp２５９〜２６０℃、３．
８５ｇを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，２５．５２；Ｈ，２．１４；Ｎ，９．９２ 実測値：Ｃ，２５．５６；Ｈ，２．３５；Ｎ，９．８７
【００３２】実施例５ （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（３０ｇ、純度８０〜８
５％）を新しく脱気したＤＭＦ（２００ml）中（２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）
酢酸（１２．３ｇ、３９．９ミリモル）の攪拌溶液に１
０〜２０℃に於て加えた。この反応混合液を室温で２４
時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メ
チレンで処理し、得られた固形物を集め、風乾して１２
ｇを得た。水で再結晶し次に固形物を熱酢酸エチルで処
理して純粋な（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸を得た。 分析．Ｃ8 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ7 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，２８．２３；Ｈ，２．３７；Ｎ，８．２３ 実測値：Ｃ，２８．１８；Ｈ，２．３１；Ｎ，８．２１
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 ３−クロロパーオキシ安息香酸（３０ｇ、純度８０〜８
５％）を新しく脱気したＤＭＦ（２００ml）中（２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）
酢酸（１２．３ｇ、３９．９ミリモル）の攪拌溶液に１
０〜２０℃に於て加えた。この反応混合液を室温で２４
時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メ
チレンで処理し、得られた固形物を集め、風乾して１２
ｇを得た。水で再結晶し次に固形物を熱酢酸エチルで処
理して純粋な（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオ
キソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸を得た。 分析．Ｃ8 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ7 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，２８．２３；Ｈ，２．３７；Ｎ，８．２３ 実測値：Ｃ，２８．１８；Ｈ，２．３１；Ｎ，８．２１
【００３３】実施例６ ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 ＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド（４．４ml、１０
Ｍ、４４ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）中２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（２．
５ｇ、８．９ミリモル）の溶液に０℃に於て徐々に加え
た。この反応混合液を室温に温め、更に１時間攪拌し
た。過剰のボランは６ＮＨＣｌを添加して破壊し、ボラ
ン付加物は１時間加熱還流して開裂させた。溶媒を除去
し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。有機相を水と
食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4 ＯＨ（８０：２０：２）を用いてシリカゲル
によりクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含
有する画分を合わせ、蒸発させ、固形残留物を酢酸エチ
ルで摩砕して２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、mp２５０〜２５２℃、０．３６ｇを得
た。 分析．Ｃ6 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２６．８５；Ｈ，３．００；Ｎ，１０．４４ 実測値：Ｃ，２６．２３；Ｈ，３．３１；Ｎ，１０．７４
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 ＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド（４．４ml、１０
Ｍ、４４ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）中２，３−ジヒ
ドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（２．
５ｇ、８．９ミリモル）の溶液に０℃に於て徐々に加え
た。この反応混合液を室温に温め、更に１時間攪拌し
た。過剰のボランは６ＮＨＣｌを添加して破壊し、ボラ
ン付加物は１時間加熱還流して開裂させた。溶媒を除去
し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。有機相を水と
食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4 ＯＨ（８０：２０：２）を用いてシリカゲル
によりクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含
有する画分を合わせ、蒸発させ、固形残留物を酢酸エチ
ルで摩砕して２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、mp２５０〜２５２℃、０．３６ｇを得
た。 分析．Ｃ6 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２６．８５；Ｈ，３．００；Ｎ，１０．４４ 実測値：Ｃ，２６．２３；Ｈ，３．３１；Ｎ，１０．７４
【００３４】実施例７ ２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 ピリジン（７５ml）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン（６．２５ｇ、２５ミリモル）と五
硫化リン（５．５５ｇ、２５ミリモル）の混合液を１時
間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０
％ＮａＯＨ冷却溶液（８０ml）で処理した。この混合液
を１０℃以下の温度に維持しながら０．５時間攪拌し
た。この混合液を濾過し、濾液を冷却濃塩酸で処理し
た。一晩熟成した後上澄み液を捨て、残渣を沸騰水３０
０mlで処理した。濾過し、冷却後黄色粉末０．９０ｇを
得た。アセトニトリルで再結晶して純粋な２，３−ジヒ
ドロ−２−チオノ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジンを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ2 Ｓ4 に対する計算値： Ｃ，２７．０５；Ｈ，２．２７；Ｎ，１０．５２ 実測値：Ｃ，２６．９４；Ｈ，２．１４；Ｎ，１０．２６
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 ピリジン（７５ml）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン（６．２５ｇ、２５ミリモル）と五
硫化リン（５．５５ｇ、２５ミリモル）の混合液を１時
間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０
％ＮａＯＨ冷却溶液（８０ml）で処理した。この混合液
を１０℃以下の温度に維持しながら０．５時間攪拌し
た。この混合液を濾過し、濾液を冷却濃塩酸で処理し
た。一晩熟成した後上澄み液を捨て、残渣を沸騰水３０
０mlで処理した。濾過し、冷却後黄色粉末０．９０ｇを
得た。アセトニトリルで再結晶して純粋な２，３−ジヒ
ドロ−２−チオノ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジンを得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ2 Ｓ4 に対する計算値： Ｃ，２７．０５；Ｈ，２．２７；Ｎ，１０．５２ 実測値：Ｃ，２６．９４；Ｈ，２．１４；Ｎ，１０．２６
【００３５】実施例８ ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンの製造 ジメトキシエタン（２５ml）中２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５ｇ）とロウエ
ッソン試薬（３．８ｇ）の混合液を７時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール／酢酸（９０：８：２v/v/v ）を
用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理した。
酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−２
−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、mp２１９〜２２１℃を得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ4に対する計算値： Ｃ，２４．１５；Ｈ，２．０３；Ｎ，９．３９ 実測値：Ｃ，２４．５９；Ｈ，１．７３；Ｎ，９．１６
イル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンの製造 ジメトキシエタン（２５ml）中２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（５ｇ）とロウエ
ッソン試薬（３．８ｇ）の混合液を７時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール／酢酸（９０：８：２v/v/v ）を
用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理した。
酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な２，３−
ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−２
−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン、mp２１９〜２２１℃を得た。 分析．Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ4に対する計算値： Ｃ，２４．１５；Ｈ，２．０３；Ｎ，９．３９ 実測値：Ｃ，２４．５９；Ｈ，１．７３；Ｎ，９．１６
【００３６】実施例９ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジドの製造 ボラン／ＴＨＦ（２００ml、１Ｍ、２００ミリモル）の
溶液をＴＨＦ（２００ml）中（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（１２．３
ｇ、４０ミリモル）の溶液に徐々に加えた。この混合液
を気体発生が止むまで室温で攪拌し、得られた澄明溶液
を一晩加熱還流した。反応混合液を２５℃に冷却し、メ
タノール（２００ml）で処理した。気体発生が止んだ時
混合液を真空下で蒸発乾固し、残留物をメタノールから
更に２回取り除いた（５０mlずつで２回）。残留物を水
で再結晶して３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−
ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン、mp１４５〜１４７℃、６．
４ｇを得た。更に生成物１．２ｇを濾液から放置時に分
離した。更に水で再結晶してmp１４９〜１５０℃の物質
を得た。 分析．Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ3 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３４．２６；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．９９ 実測値：Ｃ，３３．９９；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．９７
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジドの製造 ボラン／ＴＨＦ（２００ml、１Ｍ、２００ミリモル）の
溶液をＴＨＦ（２００ml）中（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（１２．３
ｇ、４０ミリモル）の溶液に徐々に加えた。この混合液
を気体発生が止むまで室温で攪拌し、得られた澄明溶液
を一晩加熱還流した。反応混合液を２５℃に冷却し、メ
タノール（２００ml）で処理した。気体発生が止んだ時
混合液を真空下で蒸発乾固し、残留物をメタノールから
更に２回取り除いた（５０mlずつで２回）。残留物を水
で再結晶して３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−
ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン、mp１４５〜１４７℃、６．
４ｇを得た。更に生成物１．２ｇを濾液から放置時に分
離した。更に水で再結晶してmp１４９〜１５０℃の物質
を得た。 分析．Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ3 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３４．２６；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．９９ 実測値：Ｃ，３３．９９；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．９７
【００３７】実施例１０ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 ボラン−ジメチルスルフィド（９．５ml、１０Ｍ、９５
ミリモル）をジメトキシエタン（３２５ml）中（２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
−３−イル）酢酸（３．２５ｇ、９．５ミリモル）の溶
液に加え、得られた溶液を２４時間加熱還流した。メタ
ノール（１００ml）を冷却した反応混合液に加え、更に
２４時間攪拌した後、混合液を濃厚油状物に蒸発させ
た。この油状物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
し、残留物を水で再結晶して１．５ｇを得た。ＣＨＣｌ
3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（７０：３０：３）で溶離し
てシリカゲルによりクロマトグラフィー処理すると３−
（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン、mp１５８〜１６０℃を得
た。 分析．Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３０．７６；Ｈ，３．８７；Ｎ，８．９７ 実測値：Ｃ，３０．５５；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．００
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 ボラン−ジメチルスルフィド（９．５ml、１０Ｍ、９５
ミリモル）をジメトキシエタン（３２５ml）中（２，３
−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
−３−イル）酢酸（３．２５ｇ、９．５ミリモル）の溶
液に加え、得られた溶液を２４時間加熱還流した。メタ
ノール（１００ml）を冷却した反応混合液に加え、更に
２４時間攪拌した後、混合液を濃厚油状物に蒸発させ
た。この油状物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
し、残留物を水で再結晶して１．５ｇを得た。ＣＨＣｌ
3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（７０：３０：３）で溶離し
てシリカゲルによりクロマトグラフィー処理すると３−
（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン、mp１５８〜１６０℃を得
た。 分析．Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３０．７６；Ｈ，３．８７；Ｎ，８．９７ 実測値：Ｃ，３０．５５；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．００
【００３８】実施例１１ メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセテートの製造 メタノール（５０ml）中（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸
（５ｇ）と濃硫酸（３ml）の混合液を５時間加熱還流し
た。溶媒を除去し残留物を氷冷水で処理した。得られた
固形物を集め、更に冷水で洗浄し、５０℃で乾燥して
４．０５ｇを得た。水で再結晶してメチル（２，３−ジ
ヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）アセテート、mp２２３〜２２５℃を得た。 分析．Ｃ9 Ｈ10Ｎ2 Ｏ7 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．８４；Ｎ，７．９１ 実測値：Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．５２；Ｎ，７．９９
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセテートの製造 メタノール（５０ml）中（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸
（５ｇ）と濃硫酸（３ml）の混合液を５時間加熱還流し
た。溶媒を除去し残留物を氷冷水で処理した。得られた
固形物を集め、更に冷水で洗浄し、５０℃で乾燥して
４．０５ｇを得た。水で再結晶してメチル（２，３−ジ
ヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）アセテート、mp２２３〜２２５℃を得た。 分析．Ｃ9 Ｈ10Ｎ2 Ｏ7 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．８４；Ｎ，７．９１ 実測値：Ｃ，３０．５０；Ｈ，２．５２；Ｎ，７．９９
【００３９】実施例１２ メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセテートの製造 出発物質として（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）酢酸に置き換えて、実施例１
１の方法を行なって標記化合物、mp１９５〜１９７℃を
得た。 分析．Ｃ9 Ｈ10Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３３．５３；Ｈ，３．１３；Ｎ，８．６９ 実測値：Ｃ，３３．２２；Ｈ，３．０１；Ｎ，８．５５
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセテートの製造 出発物質として（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）酢酸に置き換えて、実施例１
１の方法を行なって標記化合物、mp１９５〜１９７℃を
得た。 分析．Ｃ9 Ｈ10Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３３．５３；Ｈ，３．１３；Ｎ，８．６９ 実測値：Ｃ，３３．２２；Ｈ，３．０１；Ｎ，８．５５
【００４０】実施例１３ （２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジドの製造 無水ヒドラジン（１ml）をメタノール（１０ml）中メチ
ル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセテート（１．０ｇ）の溶
液に室温で攪拌しながら加えた。５〜６時間後、メタノ
ールを減圧下で除去し、残留物を水（１０ml）で処理し
た。pHを６．５に調整し得られた沈殿を集め、水洗、真
空下で乾燥して（２，３−ジヒドロ−６−スルファモイ
ル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、
mp２３０℃、分解、０．４０ｇを得た。 分析．Ｃ8 Ｈ10Ｎ4 Ｏ6 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２７．１１；Ｈ，２．８５；Ｎ，１５．８１ 実測値：Ｃ，２６．９２；Ｈ，２．８５；Ｎ，１５．８４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジドの製造 無水ヒドラジン（１ml）をメタノール（１０ml）中メチ
ル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセテート（１．０ｇ）の溶
液に室温で攪拌しながら加えた。５〜６時間後、メタノ
ールを減圧下で除去し、残留物を水（１０ml）で処理し
た。pHを６．５に調整し得られた沈殿を集め、水洗、真
空下で乾燥して（２，３−ジヒドロ−６−スルファモイ
ル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、
mp２３０℃、分解、０．４０ｇを得た。 分析．Ｃ8 Ｈ10Ｎ4 Ｏ6 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，２７．１１；Ｈ，２．８５；Ｎ，１５．８１ 実測値：Ｃ，２６．９２；Ｈ，２．８５；Ｎ，１５．８４
【００４１】実施例１４ ２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 工程Ａ ：（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ
−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセチルアジドの製造 水（１０ml）中亜硝酸ナトリウム（０．３４ｇ、５ミリ
モル）の溶液を１ＮＨＣｌ（１５０ml）中（２，３−ジ
ヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸ヒドラジド（１．７５ｇ、５ミリモル）の
冷（０〜５℃）懸濁液に徐々に加えた。この反応混合液
を冷所で０．５時間攪拌し、得られた固形物を集め、水
洗、風乾して、（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチルアジド
１．０５ｇを得た。工程Ｂ ：２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルア
ミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセチルアジド（１．０５ｇ）と
エタノール２０mlの混合液を１．５時間加熱還流した。
冷却した反応混合液を濾過し、集めた固形物をアセトニ
トリルで再結晶して２，３−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンを得た。 分析．Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｏ7 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，３１．３２；Ｈ，３．４２；Ｎ，１０．９６ 実測値：Ｃ，３１．５４；Ｈ，３．２１；Ｎ，１１．００
ル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 工程Ａ ：（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ
−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセチルアジドの製造 水（１０ml）中亜硝酸ナトリウム（０．３４ｇ、５ミリ
モル）の溶液を１ＮＨＣｌ（１５０ml）中（２，３−ジ
ヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−トリオキソ
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸ヒドラジド（１．７５ｇ、５ミリモル）の
冷（０〜５℃）懸濁液に徐々に加えた。この反応混合液
を冷所で０．５時間攪拌し、得られた固形物を集め、水
洗、風乾して、（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリ
オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセチルアジド
１．０５ｇを得た。工程Ｂ ：２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルア
ミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
の製造 （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセチルアジド（１．０５ｇ）と
エタノール２０mlの混合液を１．５時間加熱還流した。
冷却した反応混合液を濾過し、集めた固形物をアセトニ
トリルで再結晶して２，３−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，４，４−トリオキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンを得た。 分析．Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｏ7 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，３１．３２；Ｈ，３．４２；Ｎ，１０．９６ 実測値：Ｃ，３１．５４；Ｈ，３．２１；Ｎ，１１．００
【００４２】実施例１５ Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミドの製造 １，１−カルボニルジイミダゾール（３．２ｇ、１９ミ
リモル）を乾燥ＤＭＦ（６５ml）中（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸
（５ｇ、１６ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を
室温で５時間攪拌した。イソブチルアミン（１．９ml）
を加え、更に１８時間攪拌を続けた。溶媒を真空下で除
去し、残留物を０．５ＮＨＣｌで摩砕して褐色固形物
５．８３ｇを得た。粗成物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4 ＯＨ（９０：１０：１）で溶離してシリカゲルによ
りクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含有す
る適当な画分を蒸発させ残留物をメタノールで再結晶し
てＮ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミド、mp＞２５０℃
を得た。 分析．Ｃ12Ｈ17Ｎ3 Ｏ4 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，３９．６５；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．５６ 実測値：Ｃ，３９．７４；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．５１
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミドの製造 １，１−カルボニルジイミダゾール（３．２ｇ、１９ミ
リモル）を乾燥ＤＭＦ（６５ml）中（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸
（５ｇ、１６ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を
室温で５時間攪拌した。イソブチルアミン（１．９ml）
を加え、更に１８時間攪拌を続けた。溶媒を真空下で除
去し、残留物を０．５ＮＨＣｌで摩砕して褐色固形物
５．８３ｇを得た。粗成物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4 ＯＨ（９０：１０：１）で溶離してシリカゲルによ
りクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含有す
る適当な画分を蒸発させ残留物をメタノールで再結晶し
てＮ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミド、mp＞２５０℃
を得た。 分析．Ｃ12Ｈ17Ｎ3 Ｏ4 Ｓ3 に対する計算値： Ｃ，３９．６５；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．５６ 実測値：Ｃ，３９．７４；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．５１
【００４３】実施例１６ Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−
（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミドの製造 乾燥ＤＭＦ（２５ml）中（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸
（３ｇ、９ミリモル）の溶液にヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（１．２２ｇ、９ミリモル）、Ｎ−メトキ
シエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミン（３．１
９ｇ、１８ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５９
ｇ、１４ミリモル）を加え、得られた反応混合液を一晩
攪拌した。水（１０ml）を加え、この混合液を更に２時
間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を０．５ＮＨ
Ｃｌで処理し、希ＮＨ4 ＯＨを加えてpH６．５〜６．９
に調整した。水性混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、溶媒を除去した後残留物を水で再結晶して
Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−
（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミド、mp１５６〜１５８
℃を得た。 分析．Ｃ16Ｈ25Ｎ3 Ｏ9 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３８．４６；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１ 実測値：Ｃ，３８．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．３６
（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミドの製造 乾燥ＤＭＦ（２５ml）中（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸
（３ｇ、９ミリモル）の溶液にヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（１．２２ｇ、９ミリモル）、Ｎ−メトキ
シエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミン（３．１
９ｇ、１８ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５９
ｇ、１４ミリモル）を加え、得られた反応混合液を一晩
攪拌した。水（１０ml）を加え、この混合液を更に２時
間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を０．５ＮＨ
Ｃｌで処理し、希ＮＨ4 ＯＨを加えてpH６．５〜６．９
に調整した。水性混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、溶媒を除去した後残留物を水で再結晶して
Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−
（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミド、mp１５６〜１５８
℃を得た。 分析．Ｃ16Ｈ25Ｎ3 Ｏ9 Ｓ3に対する計算値： Ｃ，３８．４６；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１ 実測値：Ｃ，３８．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．３６
【００４４】実施例１７ ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 ジメトキシエタン（５ml）中Ｎ−メトキシエトキシエチ
ル−Ｎ−メトキシエチル（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセト
アミド（５００mg、１ミリモル）の溶液をジメトキシエ
タン（５ml）中水素化アルミニウムリチウム（１５２m
g、４ミリモル）の懸濁液に混合液が穏やかに還流する
速度で滴下した。添加が完了した時、この反応混合液を
更に２時間還流した。この混合液を氷浴で冷却し、ロシ
ェル塩の飽和溶液を加えた。得られた混合液を室温で一
晩攪拌し、濾過していくらかの顆粒固形物を除去し、真
空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと０．５ＮＨ
Ｃｌに分配した。酸画分をＮＨ4 ＯＨの添加でpH８に
し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶
媒を蒸発させた後残留物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ
4 ＯＨ（７０：３０：３）で溶離してシリカゲルにより
クロマトグラフィー処理すると３−［２−（Ｎ−メトキ
シエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンを得た。この遊離塩基をエタノール性塩化
水素とエーテルで塩酸塩水和物、mp１７０〜１７５℃に
変換した 。分析．Ｃ16Ｈ27Ｎ3 Ｏ8 Ｓ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏに対す
る計算値： Ｃ，３６．８１；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．０５ 実測値：Ｃ，３６．５３；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．９９
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジンの製造 ジメトキシエタン（５ml）中Ｎ−メトキシエトキシエチ
ル−Ｎ−メトキシエチル（２，３−ジヒドロ−２，４，
４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセト
アミド（５００mg、１ミリモル）の溶液をジメトキシエ
タン（５ml）中水素化アルミニウムリチウム（１５２m
g、４ミリモル）の懸濁液に混合液が穏やかに還流する
速度で滴下した。添加が完了した時、この反応混合液を
更に２時間還流した。この混合液を氷浴で冷却し、ロシ
ェル塩の飽和溶液を加えた。得られた混合液を室温で一
晩攪拌し、濾過していくらかの顆粒固形物を除去し、真
空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと０．５ＮＨ
Ｃｌに分配した。酸画分をＮＨ4 ＯＨの添加でpH８に
し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶
媒を蒸発させた後残留物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ
4 ＯＨ（７０：３０：３）で溶離してシリカゲルにより
クロマトグラフィー処理すると３−［２−（Ｎ−メトキ
シエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジンを得た。この遊離塩基をエタノール性塩化
水素とエーテルで塩酸塩水和物、mp１７０〜１７５℃に
変換した 。分析．Ｃ16Ｈ27Ｎ3 Ｏ8 Ｓ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏに対す
る計算値： Ｃ，３６．８１；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．０５ 実測値：Ｃ，３６．５３；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．９９
【００４５】実施例１８ ３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造 トルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１０ミリモ
ル）をピリジン（１０ml）中３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン（１．５６ｇ、５ミリモル）の冷却（−１０〜−
５℃）溶液に５０分かけて滴下した。この溶液を約０．
５時間温度を０℃に上げながら攪拌し、次にイソブチル
アミン（１０ml）を加えた。得られた溶液を１００℃で
一晩加熱した。この反応混合液を濃縮乾固し、残留物を
クロロホルムで処理した。得られた白色固形物、１．７
ｇを少量の水に溶解し、pHを７．５に調整し、この溶液
を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶媒を除去した後、
残留物をエタノールに溶解し、過剰のエタノール性塩化
水素で処理した。エーテルを曇り点まで加え、この混合
液を１８時間熟成した。得られた固形物を集め、乾燥し
て３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩、mp２
６３〜２６５℃、１．２ｇを得た。 分析．Ｃ12Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 Ｓ3 ・ＨＣｌの計算値： Ｃ，３５．６８；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．４０ 実測値：Ｃ，３５．３０；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．３８
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造 トルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１０ミリモ
ル）をピリジン（１０ml）中３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン（１．５６ｇ、５ミリモル）の冷却（−１０〜−
５℃）溶液に５０分かけて滴下した。この溶液を約０．
５時間温度を０℃に上げながら攪拌し、次にイソブチル
アミン（１０ml）を加えた。得られた溶液を１００℃で
一晩加熱した。この反応混合液を濃縮乾固し、残留物を
クロロホルムで処理した。得られた白色固形物、１．７
ｇを少量の水に溶解し、pHを７．５に調整し、この溶液
を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶媒を除去した後、
残留物をエタノールに溶解し、過剰のエタノール性塩化
水素で処理した。エーテルを曇り点まで加え、この混合
液を１８時間熟成した。得られた固形物を集め、乾燥し
て３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩、mp２
６３〜２６５℃、１．２ｇを得た。 分析．Ｃ12Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 Ｓ3 ・ＨＣｌの計算値： Ｃ，３５．６８；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．４０ 実測値：Ｃ，３５．３０；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．３８
【００４６】実施例１９ ３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチ
ル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをビス−（２−メトキシエチル）アミ
ンに置き換えて実施例１８の方法を行ない、３−［２−
ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３
−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸
塩、mp１４０〜１４２℃を得た。 分析．Ｃ14Ｈ25Ｎ3 Ｏ6 Ｓ3・ＨＣｌに対する計算値： Ｃ，３６．２３；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．０６ 実測値：Ｃ，３６．４０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．８６
ル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをビス−（２−メトキシエチル）アミ
ンに置き換えて実施例１８の方法を行ない、３−［２−
ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル］−２，３
−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸
塩、mp１４０〜１４２℃を得た。 分析．Ｃ14Ｈ25Ｎ3 Ｏ6 Ｓ3・ＨＣｌに対する計算値： Ｃ，３６．２３；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．０６ 実測値：Ｃ，３６．４０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．８６
【００４７】実施例２０ ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをＮ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−
メトキシエチルアミンに置き換えて実施例１８の方法を
行ない、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ
−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩を吸湿性固
形物、mp７５〜１００℃として得た。 分析．Ｃ16Ｈ29Ｎ3 Ｏ7 Ｓ3・ＨＣｌの計算値： Ｃ，３７．８２；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．２７ 実測値：Ｃ，３７．７９；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．９４
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをＮ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−
メトキシエチルアミンに置き換えて実施例１８の方法を
行ない、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ
−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩を吸湿性固
形物、mp７５〜１００℃として得た。 分析．Ｃ16Ｈ29Ｎ3 Ｏ7 Ｓ3・ＨＣｌの計算値： Ｃ，３７．８２；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．２７ 実測値：Ｃ，３７．７９；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．９４
【００４８】実施例２１ ３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをモルホリンに置き換えて実施例１８
の方法を行ない、３−（２−モルホリノエチル）−２，
３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸
塩、mp２８０〜２８２℃を得た。 分析．Ｃ12Ｈ19Ｎ3 Ｏ5 Ｓ3 ・ＨＣｌに対する計算値： Ｃ，３４．４８；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．０５ 実測値：Ｃ，３４．４７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．０４
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸塩の製造 イソブチルアミンをモルホリンに置き換えて実施例１８
の方法を行ない、３−（２−モルホリノエチル）−２，
３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン塩酸
塩、mp２８０〜２８２℃を得た。 分析．Ｃ12Ｈ19Ｎ3 Ｏ5 Ｓ3 ・ＨＣｌに対する計算値： Ｃ，３４．４８；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．０５ 実測値：Ｃ，３４．４７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．０４
【００４９】実施例２２ （２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 標記化合物を出発物質として２−メルカプト−２−メチ
ル−１，４−ブタン二酸を用いて実施例２（Ａ及びＢ）
の方法によって製造する。
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸の製造 標記化合物を出発物質として２−メルカプト−２−メチ
ル−１，４−ブタン二酸を用いて実施例２（Ａ及びＢ）
の方法によって製造する。
【００５０】実施例２３〜３１ 実施例１〜２１の一般方法を用いてＺがオキソであり、
ｎが２である次の式Ｉの化合物を適当に置換された出発
物質から製造する。 表 １ ──────────────────────────────────── 化合物 No. Ｒ2 Ｒ1 ──────────────────────────────────── ２３ −ＣＨ2 ＣＨ3 −ＣＨ3 ２４ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 −ＣＨ3 ２５ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ3 Ｈ ２６ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3 ）2 −ＣＨ3 ２７ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ［ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ］2 Ｈ ２８ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ［ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ］2 Ｈ ２９ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2 ＣＨ3 Ｈ ３０ −ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 Ｈ ３１ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3 Ｈ
ｎが２である次の式Ｉの化合物を適当に置換された出発
物質から製造する。 表 １ ──────────────────────────────────── 化合物 No. Ｒ2 Ｒ1 ──────────────────────────────────── ２３ −ＣＨ2 ＣＨ3 −ＣＨ3 ２４ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 −ＣＨ3 ２５ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ3 Ｈ ２６ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3 ）2 −ＣＨ3 ２７ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ［ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ］2 Ｈ ２８ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ［ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ］2 Ｈ ２９ −ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2 ＣＨ3 Ｈ ３０ −ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 Ｈ ３１ −ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3 Ｈ
【００５１】眼用製剤 実施例３２ ──────────────────────────────────── ３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３− １mg １５ｍｇ ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル− １Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン 第一リン酸ナトリウム・２Ｈ２ Ｏ 9.38mg 6.10mg 第二リン酸ナトリウム・１２Ｈ2 Ｏ 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水、適量、全量 1.0ml 1.0ml ──────────────────────────────────── 有効化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加え、溶解する。組成物のpHを５．４〜７．４に調
整し容量まで希釈する。組成物をイオン化放射線で殺菌
する。
水に加え、溶解する。組成物のpHを５．４〜７．４に調
整し容量まで希釈する。組成物をイオン化放射線で殺菌
する。
【００５２】実施例３３ ──────────────────────────────────── ２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４− ５mg トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］− ［１，４］チアジン ワセリン、適量、全量 １ｇ ──────────────────────────────────── 化合物とワセリンを無菌的に混合する。
【００５３】実施例３４ ──────────────────────────────────── ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ− １mg ４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ− チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン ヒドロキシプロピルセルロース、適量 １２mg ──────────────────────────────────── 眼用挿入剤はカーバープレスを用いて上記成分の粉末混
合物を１２，０００ポンド（ゲージ）で３００°Ｆ、１
〜４分加圧することにより調製する加圧成形フィルムか
ら製造する。フィルムを平板中を循環する冷水で加圧下
冷却する。次に棒状パンチでフィルムを個々に切って眼
用挿入剤にする。各々の挿入剤をバイアルに入れ、次に
湿潤キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．３０℃）中に２〜４
日間入れる。この湿潤キャビネットから取り出し、バイ
アルに栓をし、蓋をする。次に水和挿入剤を含むバイア
ルを２５０°Ｆで１／２時間オートクレーブにかける。
合物を１２，０００ポンド（ゲージ）で３００°Ｆ、１
〜４分加圧することにより調製する加圧成形フィルムか
ら製造する。フィルムを平板中を循環する冷水で加圧下
冷却する。次に棒状パンチでフィルムを個々に切って眼
用挿入剤にする。各々の挿入剤をバイアルに入れ、次に
湿潤キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．３０℃）中に２〜４
日間入れる。この湿潤キャビネットから取り出し、バイ
アルに栓をし、蓋をする。次に水和挿入剤を含むバイア
ルを２５０°Ｆで１／２時間オートクレーブにかける。
【００５４】実施例３５ カルボニックアンヒドラーゼ阻害検定及びカルボニック
アンヒドラーゼ結合検定 化合物を実質的にＪ．Med.Chem. １９８７年、第３０
巻、第５９１頁に記載される通りヒトカルボニックアン
ヒドラーゼIIの試験管内阻害及びヒトカルボニックアン
ヒドラーゼIIの試験管内結合について検定した。生成化合物の実施例No . ＩＣ 50 （Ｍ） Ｋｉ（Ｍ） １ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ２ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ３ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ４ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ５ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ６ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ８ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ９ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １０ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １１ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １２ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １３ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １５ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １６ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １７ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １８ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １９ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ２０ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ２１ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5
アンヒドラーゼ結合検定 化合物を実質的にＪ．Med.Chem. １９８７年、第３０
巻、第５９１頁に記載される通りヒトカルボニックアン
ヒドラーゼIIの試験管内阻害及びヒトカルボニックアン
ヒドラーゼIIの試験管内結合について検定した。生成化合物の実施例No . ＩＣ 50 （Ｍ） Ｋｉ（Ｍ） １ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ２ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ３ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ４ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ５ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ６ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ８ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ９ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １０ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １１ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １２ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １３ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １５ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １６ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １７ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １８ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 １９ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ２０ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5 ２１ ＜１ｘ１０-5 ＜１ｘ１０-5
【００５５】前述の明細書は本発明の原理を教示するも
のであり、実施例は具体的に説明するものであるが、本
発明の実施は特許請求の範囲とそれに相当する範囲内で
あれば、本明細書で記載した方法及びプロトコールのそ
の時々の変更、応用、修正、欠除又は追加の全てを含む
ことは理解されるであろう。
のであり、実施例は具体的に説明するものであるが、本
発明の実施は特許請求の範囲とそれに相当する範囲内で
あれば、本明細書で記載した方法及びプロトコールのそ
の時々の変更、応用、修正、欠除又は追加の全てを含む
ことは理解されるであろう。
フロントページの続き (72)発明者 セシリア エー．ハント アメリカ合衆国，19462 ペンシルヴァニ ア，プリモス ミーティング，ウエスト ジャーマンタウン パイク 666，アパー トメント 320エス
Claims (8)
- 【請求項１】 構造式Ｉ 【化１】 〔式中 Ｚは（Ｈ，Ｈ）、オキソ又はチオキソであり、 Ｒ1 は（１）水素又は（２）Ｃ1-6 アルキルであり、 Ｒ2 は（１）水素又は（２）置換されないか又は （ａ）Ｃ1-3 アルコキシ、 （ｂ）Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 アルコキシ）m −
（ここでｍは１〜６である）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）−ＮＲ3 Ｒ4 ｛ここでＲ3 及びＲ4 は独立して （ｉ）水素、 （ii）置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ1-3 アルコキ
シ、Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 アルコキシ）m −（ｍ
は上で定義した通りである）の１個以上で置換されたＣ
1-6 アルキルであるか又は (iii)Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合している窒素原子と
一緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 から選択さ
れる第二ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の飽和
複素環例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ
−Ｃ1-3 アルキルピペラジン、チオモルホリン、チオモ
ルホリン−Ｓ−オキシド又はチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−
ジオキシドを表わす｝、 （ｅ）−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3 及びＲ4 は上で定
義した通りである）、 （ｆ）−ＣＯＮ3 、 （ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ2 、 （ｈ）−ＣＯ2 Ｈ又は （ｉ）−ＣＯ2 Ｒ5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキルであ
る） の１個以上で置換されたＣ1-6 アルキルであり、及びｎ
は０、１又は２である。〕 で表わされる化合物又はその眼科的又は医薬的に使用し
得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｚが（Ｈ，Ｈ）又はオキソである請求項
２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2 が （ａ）Ｃ1-3 アルコキシ、 （ｂ）Ｃ1-3 アルコキシ−（Ｃ2-4 アルコキシ）−、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）−ＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3 及びＲ4 は独立して （ｉ）水素、 （ii）置換されないか又はＣ1-3 アルコキシ又はＣ1-3
−アルコキシ−（Ｃ2-アルコキシ）−の１個以上で置換
されたＣ1-6 アルキルであるか又は (iii)Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合している窒素原子と
一緒に結合してＯを含むことができる６員環の飽和複素
環例えばモルホリンを表わす）、 （ｅ）−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （ここでＲ3 及びＲ4 は上で定
義した通りである）、 （ｆ）−ＣＯＮ3 、 （ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ2 、 （ｈ）−ＣＯ2 Ｈ又は （ｉ）−ＣＯ2 Ｒ5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキルであ
る） の１個で置換されたＣ1-6 アルキルである請求項３記載
の化合物。 - 【請求項５】 ｎが０又は２である請求項４記載の化合
物。 - 【請求項６】 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン、 （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３
−イル）酢酸、 ２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン、 ２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４−
トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン、 （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸、 ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン、 ２，３−ジヒドロ−２−チオノ−６−スルファモイル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 ２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモ
イル−２−チオノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、 ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、 ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、 メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセテート、 （２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−２，４，４
−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）酢酸ヒドラジド、 （２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセチルアジド、 ２，３−ジヒドロ−３−エトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミド、 Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−
（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミド、 ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 ３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 ３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチ
ル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン、 ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン、 ３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 又はその眼科的に使用し得る塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項７】 眼科的に使用し得る担体及び請求項１記
載の化合物の眼内圧降下有効量を包含している眼高血圧
症の治療のための眼科用製剤。 - 【請求項８】 化合物が（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、 ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６
−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン、 ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−
６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、 メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファ
モイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−３−イル）アセテート、 Ｎ−イソブチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−３−イル）アセトアミド、 Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−
（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６−ス
ルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
チアジン−３−イル）アセトアミド、 ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２，
４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 ３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 ３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチ
ル］−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６−スル
ファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン、 ３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキ
シエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４，４
−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジン、 ３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ−
４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、 又はその眼科的に使用し得る塩である請求項７記載の製
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/603,405 US5093332A (en) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US603405 | 1990-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330078A JPH04330078A (ja) | 1992-11-18 |
| JPH0768246B2 true JPH0768246B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=24415295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3253669A Expired - Fee Related JPH0768246B2 (ja) | 1990-10-01 | 1991-10-01 | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ［１，４チアジン−６−スルホンアミド類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093332A (ja) |
| EP (1) | EP0479480A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0768246B2 (ja) |
| CA (1) | CA2052544A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5153192A (en) * | 1990-04-09 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| WO1994006411A1 (en) * | 1992-09-17 | 1994-03-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical carbonic anhydrase inhibitor composition |
| AU1684895A (en) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Thienothiazine sulfonamide derivatives process and intermediates for their preparation and their use as carbonic anhydrase inhibitors |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| AUPO227896A0 (en) * | 1996-09-13 | 1996-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds and their preparation |
| FR2754712B1 (fr) | 1996-10-17 | 1999-09-03 | Merck Sharp Dohme Chibret Lab | Compositions ophtalmiques |
| LT5504B (lt) | 2006-08-02 | 2008-06-25 | Biotechnologijos Institutas | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459571A (en) * | 1974-09-12 | 1976-12-22 | Pfizer Ltd | Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus |
| US4677115A (en) * | 1984-12-12 | 1987-06-30 | Merck & Co., Inc. | Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof |
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
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