JPH07223953A - 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物 - Google Patents

中枢神経系疾患治療用薬剤組成物

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JPH07223953A
JPH07223953A JP6211194A JP21119494A JPH07223953A JP H07223953 A JPH07223953 A JP H07223953A JP 6211194 A JP6211194 A JP 6211194A JP 21119494 A JP21119494 A JP 21119494A JP H07223953 A JPH07223953 A JP H07223953A
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Aharon Levy
レヴィ アハロン
Yona Grunfeld
グルンフェルド ヨナ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチ
オラン−５，３’）キヌクリジンまたはその薬学上使用
可能な酸付加塩と、フィソスティグミン、テトラヒドロ
アミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、ア
ニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−ア
ミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンまたはソマト
スタチンと、不活性担体または希釈剤とからなる中枢神
経系疾患治療用薬剤組成物。 【効果】 副作用が少なく、シス−２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを
単独で用いた中枢神経系疾患治療用薬剤組成物に比して
効果の持続性が大きい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規シス−２−メチル
スピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリ
ジンと、フィソスティグミン、テトラヒドロアミノアク
リジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタ
ム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリ
ジン、３，４−ジアミノピリジンまたはソマトスタチン
と、不活性担体または稀釈剤とを含有する中枢神経系疾
患治療用の薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，０８３，９８５号には、
精神的運動刺激剤として使用できる一連の縮合環キヌク
リジンが記載されており、これらは構造的に、シクロヘ
キサノン、シクロヘキセノンまたはδ−ラクトン部分に
縮合されたキヌクリジン核とみなすことができる。これ
らの化合物は、パーキンソン氏病および抑うつ状態の治
療に有用であると述べられており、確かに抗コリン作用
活性を有する。この特許にはこれらの化合物のいずれか
がコリン作用活性を有することについて述べられていな
い。
【０００３】米国特許第４，１０４，３９７号には、ジ
オキソラン環の２−位に１つまたは２つのアルキルおよ
び／またはアリール置換基を持つものであってもよいス
ピロ（１，３−ジオキソラン−４，３’）キヌクリジン
が記載されている。この特許には、特にモノメチル、ジ
メチルおよびジフェニル化合物が記載されている。モノ
メチル化合物は、コリン作用活性を持ち、ジフェニル化
合物は抗コリン作用活性を持つことが示されている。こ
の特許に包含された他の化合物によって示される薬理学
的活性の特徴については何ら記載されていない。
【０００４】中枢コリン機能、即ち、神経伝達物質とし
てのアセチルコリンの機能の生体内におけるコリン欠乏
症はアルツハイマー病タイプの老人性痴呆症（ＳＤＡ
Ｔ）、晩発性運動異常症、ピック病、ハンチントン舞踏
病、ジル・ド・ラ・トウレット症候群、フリードリッヒ
失調症、および染色体異常症候群を含む種々の神経系お
よび精神病学上の疾患を招く。診療データは、これらの
疾患にかかった人々はコリン作用伝達が損傷されていた
ことを示している（FisherおよびHanis ，Life Scienc
e, ２７：１６１５（１９８０）参照）。
【０００５】これらの病気のうち、ＳＤＡＴが最も広く
いきわたっている神経精神病である（Schneck 等，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３９：１６５，１９
８２およびＣｏｙｌｅ等：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１９：１
１８４（１９８３）参照）。ＳＤＡＴの有効な治療法の
開発は、今日の医学が直面している最も切迫した要求の
一つである。年令に関係のあるこの病気は、老齢人口の
平均寿命が累進的に上昇するのに伴って老年の人口が成
長するので、ますます流行するようになってきた。
【０００６】ＳＤＡＴは形態学的には特定の頭脳帯域に
おける老化によりプラクの数が増え、生化学的には同じ
頭脳帯域特に皮質および海馬状隆起におけるシプナス前
部のコリン作用性マーカーが著しく低下しているもので
あり、さらに行動的には各々の患者が認識機能を失って
いるということになる。
【０００７】ＳＤＡＴは脳のコリン作用性機能低下を伴
うので、ＳＤＡＴ患者にＡＣＨ先駆物質（コリンまたは
レシチン）、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤（フィ
ソスティグミンまたはテトラヒドロアミノアクリジン）
または直接作用するムスカリン作用薬（アレコリン）を
投与する試みがなされている。これらの薬剤は、脳の中
におけるコリン作用性活性を上昇させ、回復させる能力
がある。現在まで、上記の薬剤による治療の効果は決定
的なものでなく、好ましくない副作用があったり、治療
範囲が狭かったり、治療上の効果が欠けていた。
【０００８】従ってＳＤＡＴの治療に有効な薬を早急に
開発する必要がある。この分野の発展は、ＳＤＡＴにお
いて起るコリン作用性の異常を直接模倣することのでき
る適当な動物のモデルがないこと、また感覚器官のサブ
クラスを識別することができ、主に認識機能に含まれる
サブクラスを活性化することのできる長期作用性中枢コ
リン作用薬の不足によってはばまれてきた。公知のコリ
ン作用性薬（ムスカリン作用薬）の、ほとんどは副作用
があり好ましくない。未梢の副作用のない、長期作用性
の中枢コリン作用薬が最も有効である。そのような薬の
研究開発は、ＳＤＡＴについて適当な動物モデルを使用
して評価する必要がある。
【０００９】これに関連して、本発明者等は最近、選択
的シナプス前部のコリン作用性神経毒素、エチルコリン
アジリジニウムイオン（ＡＦ６４Ａ）を開発したが、こ
れをラットに内部脳室注射すると外皮および海馬状隆起
のコリン作用欠乏症およびＳＤＡＴにおいて報告された
認識障害を模倣する永続的コリン性機能低下を誘発す
る。この動物モデルはＳＤＡＴについての新規治療法の
開発に非常に有効であるといえる（Spiegelsteinおよび
Levy編の「Behavorial Models and the Analysisof Dru
g Action 」1983年，Elsevier, Amsterdam の333 頁のF
isherらの記述および頁FisherおよびHanin ，Ann. Rev.
Rharmacol. Toxicol., 26: 161〜81，(1981)参照）。
【００１０】ラットにおいてＡＦ６４Ａによって誘発さ
れた認識障害を、重大な未梢への有害な副作用なしに回
復させることのできる長期作用性の中枢コリン作用活性
を持つムスカリン系化合物は、ＳＤＡＴおよび上記の関
連する病状の治療に非常に有効に作用することができ
る。
【００１１】治療活性のあるオキサチオラン化合物およ
びそれらの薬理学的特性はほとんど知られていない。し
かしながら薬理学上活性のある化学物質中の特定原子ま
たは基を、予想された類似の原子または基に置きかえ
て、原化合物の治療効果を改良しようとする試みが数多
くなされたきたが成功していない。このように酸素原子
を酸素の原子質量の２倍の硫黄原子によって置換した場
合、薬理学上の作用を、正確に予測することは全く不可
能である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は中枢神
経系疾患の治療に有効な、副作用の少ない薬剤組成物を
提供することにある。
【００１３】本発明のいま一つの目的はシス−２−メチ
ルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌク
リジンに比して効果の持続性が大きい中枢神経系疾患の
治療用の薬剤組成物を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の上記目的は、次
の薬剤組成物により達成される。
【００１５】シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
チオラン−５，３’）キヌクリジンまたはその薬学上使
用可能な酸付加塩と、フィソスティグミン、テトラヒド
ロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、
アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−
アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンおよびソマ
トスタチンから選択された１種以上の化合物と、不活性
担体または希釈剤とからなる中枢神経系疾患治療用薬剤
組成物。
【００１６】本発明の薬剤組成物の第１の成分であるシ
ス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３’）キヌクリジン（以下、ＡＦ１０２Ｂのコードを付
す）またはその薬学上使用可能な酸付加塩は、後記の実
施例に具体的に記載されるような方法、すなわち、３−
ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンとアセ
トアルデヒドとを２０〜３０℃の温度において、酸触
媒、例えば三弗化ホウ素（三弗化ホウ素エーテル錯化合
物）のようなルイス酸の存在下、ジクロロメタンおよび
／またはクロロホルム溶媒中で反応させ、反応生成物
（シス，トランス異性体混合物）からシス異性体を分離
することにより製造される。
【００１７】ＡＦ１０２Ｂの薬学上使用可能な酸付加塩
とは、この化合物と比較的毒性のない無機塩または有機
酸との組合せに相当する。適当な酸の例としては、硫
酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファ
ミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン
酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
安息香酸および桂皮酸がある。これらの酸の付加塩の中
で、ＡＦ−１０２Ｂの塩酸塩は比較的低融点をもつもの
である。
【００１８】ＡＦ−１０２Ｂは、中枢神経系用としてす
ぐれた特効のあるムスカリン作用薬である。その薬理学
上の特性により、この化合物はコリン作用系が機能亢進
であるような条件下の活性中枢コリン作用機能を活性化
するために使用することができる。従って、この化合物
は、アルツハイマータイプの老人性痴呆症（ＳＤＡ
Ｔ）、晩発性運動異常症、ピック病、ハンチントン舞踏
病、ジル・ド・ラ・トウレット症候群、フリードリヒ失
調症および染色体異常症候群といった病気の治療に利用
することができる。これらの病気はすべて、中枢コリン
作用機能亢進にある程度関連がある障害である。この化
合物は、ＳＤＡＴ用の適当な動物モデルにおけるＡＦ６
４Ａ−誘発コリン毒性による記憶の混乱を回復するのに
有効であるので、ＳＤＡＴの治療に特に有用であるよう
である。
【００１９】ＡＦ１０２Ｂは、受動的回避テスト、モー
リス スイミング メイズ（1978年発行のMoms，Learni
ng and Motivation ，12：239-61(1978)参照）および８
−アームラジアルメイズにおいて示されたように、ＡＦ
６４Ａ−処理ラットにおける記憶損傷を回復する〔２−
メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キ
ヌクリジンのもう一つの幾何異性体であって、その塩酸
塩は比較的高い融点を持つものはトランス−異性体であ
り、ＡＦ１０２Ａのコード番号を付した。〕。ここでＡ
Ｆ６４Ａ（３ n mol／２ ul ／side,icv）は、スケップ
−スルー受動的回避テスト、モーリス スイミングメイ
ズおよび８−アームラジアルメイズにおいてかなりの認
識損傷を誘発する（ニューヨーク、Plenum Praess 発
行、Fisher等の編集による、Alzheimer's and Parkimso
n's Diseases：Strategies in Research and Developen
t におけるBrandeis等の記述、およびAnn. Rev. Pharma
col.Toxicol., 26 ：161 〜81(1986)参照）。
【００２０】受動的回避およびスイミングメイズテスト
におけるＡＦ１０２Ｂの効果は低い投与量（０．１〜１
０mg／kg.,ipまたは１mg／kg.,po）で起り、治療指数は
各々、７８〜７８０および＞１５６である。この治療指
数は、フィソスティグミンのそれ（５〜１７）よりも広
範囲にわたっている。さらに、急性毒性曲線の傾斜は非
常に急勾配であり、唾液分泌またはふるえといった副交
感神経への影響を含む明白な行動上の影響は致死量に達
するまで認められなかった。アレコリンとかオキソトレ
モリンとかのような周知のムスカリン作用薬をＳＤＡＴ
治療に使用した場合には有害な副作用があり問題がある
が、本発明の化合物はこれらと比較してこの点ですぐれ
ている。さらにＡＦ１０２Ｂは、上記の記憶テストにお
いて長期間にわたって活性を示すものである。
【００２１】興味のあることに、この化合物は経口投与
によって血液中によく吸収され、その効力の開始は１０
〜１５分である。このことは、下記の薬理学上のテスト
中において明らかであり、ＡＦ１０２Ｂによって誘発さ
れた無痛覚症、低体温症および致死の水準量は下記の薬
理学テストによって明らかである。
【００２２】フィソスティグミン（０．１mg／kg.,ip）
と比較した場合、ＡＦ１０２Ｂ（５mg／kg.,ip）は、８
−アームラジアルメイズにおいてＡＦ６４Ａ−誘発記憶
損傷を改善することができるが、同じ条件下でフィソス
ティグミンでは改善することができないので、ＡＦ１０
２Ｂはフィソスティグミンよりすぐれているといえる。
【００２３】ＡＦ１０２Ｂによる場合、鎮痛テスト（マ
ウス）および低体温症テスト（ラット）においても障害
となる副作用がないことは注目すべきことである。上記
の二つの薬理学テストは中枢ムスカリン活性を評価する
ためのテストである。これらのテストにおいて、この化
合物を多量に投与した場合のみ、副作用が生ずる。しか
しこのような投与量は、ラットにおいて受動的回避テス
トにおいてＡＦ６４Ａ−誘発記憶損傷を回復させるのに
必要な量の少なくとも腹腔内注射（ip）で１５〜１５０
倍であり、経口投与（po）で４０倍である。
【００２４】生物学的に検討したところ、ＡＦ１０２Ｂ
は特に中枢活性のあるムスカリンＭ１−タイプの作用薬
であり、本発明者等によって認識された最初のそのよう
な化合物である。この選択性はラットの脳のホモジネー
トからの〔 3Ｈ〕−ピレンゼピン、即ち〔 3Ｈ〕−ＰＮ
Ｚ（Ｍ１−特異性拮抗薬）対〔 3Ｈ〕−キヌクリジニル
ベンジレート、即ち〔 3Ｈ〕−ＱＮＢ（Ｍ１およびＭ２
拮抗薬）の置換で評価した場合に明らかになる〔１９８
４年１月発行のTrends in Pharmacol. Sci(Suppl）を参
照〕。
【００２５】この点について、主に皮質および海馬状隆
起に見い出されるＭ１−タイプのムスカリン受容体は、
ＳＤＡＴにおいてはあまり変化しないことが判明した。
（Mash等，Science 228 ：115 〜117(1985) 参照）ＳＤ
ＡＴにおけるこれらの二つの脳帯域は、最も深いシナプ
ス前部のコリン作用機能亢進よび組織学上の異常を示
し、主に、ＳＤＡＴにおいて報告されている認識機能不
全を伴うものである。
【００２６】ＡＦ１０２Ｂのムスカリン受容体一般にお
ける、特にＭ１受容体における特性は、（ラットの脳の
シノプトサムからの）高親和コリン輸送における顕著な
活性および（ラットの脳のホモゲネートからの）コリン
アセチルトランフェラーゼ活性がないことからも明らか
である。
【００２７】ＡＦ１０２ＢのＭ１−作用薬タイプの活性
は、少なくとも一部は、生対内および生体外の両方にお
いてＡＦ１０２Ｂのの高選択性の原因であり得る（特に
ＡＦ６４Ａにより誘発された認識損傷の回復におい
て）。
【００２８】生体外におけるＡＦ１０２Ｂに関する突然
変異誘発について検討したところ、高濃度に至るまで突
然変異を誘発しないことが判った。この化合物は高い治
療指数を持つのでＳＤＡＴの患者の治療用の有効な薬と
して使用できる。
【００２９】本発明の薬剤組成物の第２の成分として、
抗コリンエステラーゼであるフィソスティグミンおよび
テトラヒドロアミノアクリジン、アセチルコリン先駆物
質であるコリンおよびレシチン、「ノートロピック」薬
であるピラセタム、アニラセタムおよびプラミラセタ
ム、Ｃａ2+と相互作用をする４−アミノピリジンおよび
３，４−ジアミノピリジン、ならびにアセチルコリン放
出に調節作用をもつペプチドであるソマスタチンが用い
られる。
【００３０】これらの化合物は公知であって、市場にお
いて求めることができる。
【００３１】第１の成分と第２の成分の重量比のは１０
０：１から１：１０の範囲内にあるのが好ましい。
【００３２】本発明の薬剤組成物に用いられる不活性担
体および希釈剤は、固体であっても液体であってもよ
く、具体例としてはコーンスターチ、ラクトース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングルコー
ル、水、ごま油、ピーナッ油、プロピレングルコール等
を挙げることができる。
【００３３】不活性担体および希釈剤の量は第１及び第
２の成分の合計量の０．１〜２０重量倍であるのが好ま
しい。
【００３４】本発明の薬剤組成物は経口、直腸または非
経口投与用吸入による投与に適した形態にしてもよく、
また特に経皮的投与用として適した形態にしてもよく、
さらには組成物を単位投与量の形態にしてもよい。組成
物の形態例としては、錠剤、粉末、顆粒状、カプセル、
分散液、溶液、坐薬、エリキシル剤、軟膏貼布剤等があ
る。
【００３５】経皮的投与のための本発明の薬剤組成物は
第１の成分、第２の成分、不活性担体または希釈剤およ
び低分子量脂肪酸とからなる。低分子量脂肪酸の含量は
薬剤組成物の０．１〜５０重量％であるのが好ましい。
【００３６】単位投与量の形態とした本発明の薬剤組成
物は０．５〜５００mg、好ましくは５〜１００mg、さら
に好ましくは１０〜５０mgのＡＦ１０２Ｂを含有する。
【００３７】本発明の薬剤組成物の投与量は、経口投与
する場合には６０mg／kg・体重以上および０．１mg／kg
・体重以下の一回投与量は不適当であり、０．５〜１０
mg／kg・体重の一回投与量が適当である。非経口投与
（例えば、筋肉注射、静脈注射および皮下注射投与を含
む）の場合には、４０mg／kg・体重以上および０．０１
mg／kg・体重以下の単一投与量は不適当であり、０．０
５〜５mg／kg・体重、さらに好ましくは０．１〜２mg／
kg・体重の単一投与量が好ましい。上記の特定の形態お
よび投与割合内でも、医師はもち論、患者の症状の激し
さ、および体調等のような一般的な要素を考慮に入れる
必要がある。
【００３８】
【実施例】以下に、１０２Ｂの合成例および生物学的テ
ストに関する参考例、並びに本発明の薬剤組成物の実施
例を示して本発明を具体的に説明する。
【００３９】合成例 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３’）キヌクリジン〔ＡＦ１０２（シス：トランス）：
ＡＦ１０２ＡおよびＡＦ１０２Ｂ〕の製造法。 （ａ）３−メチレンキヌクリジンのエポキシド （ｉ）機械的攪拌機および温度計を備えた３リットルの
３ッ口フラスコ中に、水素化ナトリウム（４２ｇ、０．
８８モル、５０％の油中分散液）と３００ｍｌの石油エ
ーテル（３０〜６０°）を入れた。この懸濁液を攪拌
し、この水素化物を沈降させ、石油エーテルをデカント
し、攪拌しながら１２００ｍｌの乾燥ＤＭＳＯを添加
し、トリメチロキシスルホニウムアイオダイド（２１４
ｇ、０．９７モル）を１５分間かけて一部づつ添加し、
さらに３０分攪拌を続けた。反応フラスコには、３００
ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに溶解したキヌクリジン−３−オン
（１００ｇ、０．８モル）の入った密封圧力補正滴下じ
ょうごを備え付けた。反応混合物にこの溶液を１５分間
かけて添加した。１５分間攪拌した後、反応混合物を５
０℃で２時間過熱してから、１リットルの冷水の中に注
ぎ、混合物を５００ｍｌのベンゼンで３回抽出した。抽
出物を一緒にして、１００ｍｌの飽和塩水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、溶媒を蒸発
させた。油状の残分をエーテル中に溶解させ、ガス状の
塩化水素で飽和させたエーテルを加えて塩酸塩として沈
殿させた。エポキシド生成物を濾過によって分離し、エ
ーテルで洗って乾燥すると、次の工程で使用するのに充
分な純度の生成物の１００ｇが得られた。Ｒf ０．３中
性アルミナ上（酢酸エチル）；Ｍ＝１３９（ＶＧ７０３
５装置上で質量スペクトルで決定）；ＨＣリットル塩
は、２００．７〜２０２℃の融点を持つものである。
【００４０】（ii）規模を拡大することのできるもう一
つの合成法においては、５リットルのフラスコに２．２
kgのキヌクリジン−３−オン（塩酸塩）を加えさらに２
リットルの水道水、そして次に１kgのＮａＯＨを加え
た。混合物を固形分が溶解するまで５０℃で機械的に攪
拌した。このような条件下で３相が得られ、上の２相は
液状で下の１相は固形であった。
【００４１】混合物を６０℃に保った。上相を１リット
ルのトルエンに加えた。固相を含む下の２相は濾過し
た。固相を１リットルのトルエン中でつきまぜ、このト
ルエンは、水相をつきまぜるのにも使用した。このトル
エン相を一緒にし、粉末状木炭で処理して着色物（およ
び不純物）を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
すると、トルエンを含めた生成物３．３kgが得られた。
【００４２】２１５ｇの溶液サンプルを蒸発させ、１０
６ｇのキヌクリジン−３−オン（遊離塩基）を、白色固
体として得た。このものは実用に供し得るに充分な純度
のものであった。（従って、このような条件下に５０〜
９０％以上の抽出収率を得ることができる。このトルエ
ン溶液を共沸蒸留によって乾燥し、乾燥した溶液は次の
工程用として使用することができるものである。
【００４３】３リットルの３ッ口フラスコに、共沸−乾
燥トルエンに溶かしたキヌクリジン−３−オン（１９３
ｇ、１．５４モル）の溶液（５６３ｇの溶液重量）、ト
リメチロキシスルホニウムアイオダイド（３８０ｇ、
１．７２モル）および水素化ナトリウムのパラフィン油
中５０〜６０％分散液（７０ｇ、１．６８モル）を加
え、混合物を機械的に攪拌した。水素の弱い放出があっ
たが２〜３分後におさまった。
【００４４】反応フラスコを冷水中で冷却してから、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５リットル、モ
レキュラーシーブ上で１ヶ月乾燥したもの）を滴下添加
した。１００mlを１段階で添加し、残りを攪拌下で、反
応混合物を１０〜３０℃に冷却しながら、１時間半かけ
て滴下添加した。次に反応混合物を、中性アルミナ上の
ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）で調
べ、反応を完了するまで１時間にわたって５０〜５５℃
まで加熱した。反応混合物を１リットルの冷水の中に注
ぎ、混合物を０．５リットルのクロロホルムで抽出し
た。各々の抽出時に中間相を濾過によって除去した。有
機相の２．４リットルを集めた。１６０ｇのＭｇＳＯ4
上で乾燥させた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）は、１２０ml
のＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ／トルエンの比を基準とした計
算）を示した。このようにこの処理によって８０％のＤ
ＭＳＯが除去された。ＴＬＣは、生成物がＤＭＳＯおよ
び他の化合物によるほんのわずかの不純物を含むことを
示した。溶媒を１９００mlになるまで部分的に蒸発さ
せ、０〜４℃で５日間変更することなく保った。この溶
液は、次の工程用として使用するのに充分な純度のもの
であった。 （ｂ）３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリ
ジン ｉ）磁気攪拌器、硫化水素用の入口および出口、さらに
温度計を備えた３リットルの３ッ口フラスコ中に、８０
ｇのＮａＯＨを３９０mlの水を入れた。この溶液を氷の
浴で冷却し、ガス状硫化水素のあわが出はじめるまで攪
拌溶液の中に流した。次に工程（ａ）の生成物（５０
ｇ，０．４６モル）を加え、１５分間攪拌を続けた。反
応混合物を４５℃で硫化水素をゆっくり流しながら２時
間半加熱した。この溶液を０℃まで冷却し、１０Ｎの塩
酸を注意深く添加し、ｐＨを８にした。この水溶液を次
に３００mlのクロロホルムで６回抽出した。抽出液を収
集して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に乾涸し
た。得られた固形物を乾燥器内の五酸化リン上で乾燥さ
せ、３２．９ｇの粗精製物を得た。精製後（ＴＬＣ、中
性アルミナ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：
１）、Ｒf ０．５；
【００４５】
【外１】 ＝１７３：塩基ピーク＝１４０：２５０ＭＨｚ（ＣＤＣ
ｌ3 ）でのＮＭＲピータδ２．８→二重 二重線、−Ｃ
Ｈ2 −ＳＨ、ＡＢ−タイプスペクトル；１Ｒν3２９０
０−３３００cm-1（幅の広い）、この化合物は、さらに
精製をする必要なしに次の工程用として使用された。
【００４６】（ii）もう一つの上記にかわる方法では、
上記の工程（ａ）（ii）のクロロホルム溶液（１５２０
ｇ）を、機械的攪拌器、Ｈ2 Ｓの入口および出口そして
過剰のＨ2 Ｓをトラップするために濃カセイソーダ溶液
を入れた２つのトラップ（防具弁）を備えた３リットル
の三ッ口フラスコの中に入れた。反応混合物を２５±５
℃に保ち、硫化水素をその中に８．５時間バブルさせて
から一夜放置させた。次の日、再び硫化水素をさらに５
時間バブルさせ反応が完了した時点（ＴＬＣ）で、精製
物はさらに精製を行うことなしに次の工程に使用するこ
とができた。 （ｃ）２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３’）キヌクリジン〔ＡＦ１０２シス：トランス〕 （ｉ）磁気攪拌器、窒素ガス用の入口および出口、さら
に温度計を備えた、０．５リットルの３ッ口フラスコ
に、工程（ｂ）（ｉ）の生成物（３２ｇ、０．１８モ
ル）、２００mlのジクロロメタン（モレキュラーシーブ
上で乾燥させたもの）および新たに蒸留したアセトアル
デヒド（１１０ml、１．９７モル）を入れた。この溶液
を、氷浴中で窒素下に冷却し、３０分間かけて、三弗化
ホウ素エーテル錯化合物（６０ml、０．４モル）を添加
した。混合物を、２５℃で３時間攪拌してから、１０％
の苛性ソーダー水溶液で処理し、リトマス紙でアルカリ
性になるようにした。このアルカリ溶液を４００mlのク
ロロホルムで４回抽出し、抽出物を集めて無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させた。油状の残分をエーテ
ルに溶かしガス状塩酸を加えて沈殿させた。生成物の塩
酸塩を濾過によって分離し、エーテルで洗って乾燥させ
ると、０．８〜１．２：１の比の２種の幾何異性体の混
合物の２６．８ｇ（収率：６２％）が得あっれた。Ｒ
（ＴＣＬ 中性アルミナ、クロロホルム）０．７：ＩＲ
（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）４５７格子赤外
分光光度計を利用）
【００４７】
【外２】 １２００〜１２５０，１１５０cm-1；
【００４８】
【外３】 ＝１９９；高分解能分子量決定、Ｃ10Ｈ17ＮＯＳについ
ての計算値：１９９，１０２０，実測値：１９９，１０
１７。
【００４９】塩酸塩のＮＭＲを図１に示す。スペクトル
の分解能により両方の異性体の存在が認められた。オキ
ソチオラン環中の−Ｓ−の位置や、各々ＨａおよびＨｂ
プロトンの化学シフトから明らかである。異性体混合物
中および各々の異性体中のこれらのプロトンは、これら
が、類似の１，３−ジオキソラン構造中におけるように
−Ｏ−に結合されていたならばそれらの可能な化学シフ
トによりさらに高い場であらわれる。この生成物は酢酸
エチル（６００ml／ｇ）またはアセトン（２２０ml／
ｇ）から再結晶化あせることができる。
【００５０】この塩酸塩の異性体混合物は再蒸留された
乾燥アセトン中で分別再結晶することによってその成分
に分離することができる。融点および２５０ＭＨｚでの
ＮＭＲスペクトルによって各々の異性体の純度が明らか
になる。このような分離は、工程（ｄ）中に記載する。
【００５１】（ii）もう一つの方法においては、遊離塩
基の形のＡＦ１０２を、直接精製チオアルコールの溶液
から製造する。２４０ｇのチオアルコール（１．３８モ
ル）を含有する工程（ｃ）（ii）の溶液を、５リットル
の３ッ口フラスコに入れ、冷水中で１０℃まで冷却して
から、アセトアルデヒド（６８０ml：ｐ−トルエンスル
ホン酸上で新たに蒸留したもの）を、３０分かけて添加
し、この間温度を２０±５℃に保った。三弗化ホウ素エ
ーテル錯化合物（４５０ml）を３０分かけて滴下添加し
てから溶液を２０±５℃に保ち、さらに３０分間攪拌を
続けた。２０％の苛性ソーダ溶液（１リットル）を滴下
添加し、反応温度をこの添加の間２０±５℃に保った。
【００５２】混合物を濾過し水溶液を１リットルのクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を集め、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、さらに蒸発させた。得ら
れた油を、９０℃／ｌmmHgで蒸留し、ＡＦ１０２（シ
ス：トランス）を得るか、そうでない場合は、２．５リ
ットルのトルエンで希釈した。後者の場合フラスコの壁
に付着した５〜１０ｇの固形分を除去し、塩化水素（ガ
ス状）を有機溶液がｐＨ紙を酸性にするまでトルエン溶
液中にバブルし、固形ケーキ分を濾別し、トルエンで洗
浄した。５０〜６０℃で０．７５リットルのイソプロパ
ノール中に溶解し、溶解しない不純物を除去するために
濾過した。溶液を１リットルのトルエンを加えて蒸発さ
せ、ＴＬＣによって示されるようなわずかな不純物を含
む粗生成物ＡＦ１０２（シス：トランス）（ＨＣｌ）の
１６８ｇを得た。この生成物（粗収率５１％）は、下記
の工程（ｄ）に記載されているようにしてさらに精製す
ることができる。 （ｄ）ＡＦ１０２のＡＦ１０２Ａ（トランス異性体）お
よびＡＦ１０２Ｂへの分離 塩酸付加塩の１：１の異性体混合物を再蒸留乾燥アセト
ンの４．７リットルから結晶化させた。沈殿した生成物
を再結晶させ（表１を参照）、４回の結晶化の後、融点
が２４０−２４２℃の純粋ＡＦ１０２Ａの１．９ｇを得
た。
【００５３】油状生成物となる母液の濃縮物をアルミナ
カラム（遊離塩基として、ジクロロメタン中の１％メタ
ノール）で精製して、主に（１０：１）ＡＦ１０２Ｂ
を、融点１７６〜１７９℃の塩酸塩として得た。
【００５４】
【表１】 ＡＦ１０２Ｂ（ＨＣｌ）：ＮＭＲ（図２参照）、２５０
ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ） δ５．１７（四重線 Ｈのピーク、ＣＨ3 でカップル化
されているので四重線） ＡＦ１０２Ａ（ＨＣｌ） ：ＮＭＲ（図３参照）、２５０
ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ） δ５．２４（四重線 Ｈのピーク、ＣＨ3 でカップル化
されているので四重線） 参考例ＡＦ１０２Ｂの生物学的テスト ＬＤ50および投与量 ＡＦ１０２Ｂに対する一般的な毒性プロフィールをまず
確立した。この研究段階は常法により２つの部分に分け
た。即ち、投与範囲の調査結果およびＬＤ50決定であ
る。投与量範囲は通常何組かのマウスに広範囲の投与量
で投与して、その様子を観察する。治療作用の開始およ
び持続時間を記録した。ＬＤ50決定は、主に投与量範囲
結果に基づくものである。この研究条件下、テスト物質
溶液を、同性の５匹以上の動物１グループごとに５種以
上の一定間隔の投与量を投与する。死亡率を基準とし
て、ＬＤ50値および９５％信頼区間（Ｃ．Ｉ．）をＷｅ
ｉｌ法によって計算した（Weil，Biometrics，８：２４
９〜２８３（１９５２）参照）。 （ａ）ＬＤ50マウス：経口投与（ｐｏ） テスト条件：おすのマウス２０〜２４ｇ Ｎ＝５匹／グループ ２０ml／kgの一定容量投与量
【００５５】
【表２】 ＬＤ50（９５％Ｃ．Ｉ．）＝９２（７４〜１１６）mg／
kg （ｂ）ＬＤ50マウス：静脈注射投与 テスト条件：おすのマウス２０〜２４ｇ Ｎ＝６匹／グループ ９．０〜１１．５mg／kgの変化容量投与量
【００５６】
【表３】 ＬＤ50（９５％Ｃ．Ｉ．）＝３３（３１〜３５）mg／kg 静脈注射による投与および経口投与によるＬＤ50値の間
の約１：２．５の比較的狭い比率は充分に速い吸収を示
すもので、腸経由によるテスト物質と明らかに変りのな
い吸収を示唆するものである。ラットにおけるＡＦ１０２Ｂの急性毒性 ＡＦ１０２Ｂ（ＨＣリットル）の急性経口毒性を５匹の
オスラットおよび５匹のメスラット（Charles River CD
血統）の５つのグループについて調べた。テスト物質
は種々の濃度の塩水溶液をつくり、５ml／kgの一定容量
−投与量で投与した。投与量は、テスト物質の効力によ
って選択した。処置による死亡および反応徴候を１４日
間にわたって記録した。初期に死亡したものと生き残っ
たラットを１５日目に死体解剖した。死亡は結局４つの
投与水準で、投与後３時間３０分以内に起った。
【００５７】死亡したものおよび生き残ったものの両方
について観察された処置による主な反応徴候は、間代け
いれん、ふるえ、流涎症および性尿器の汚れ、下痢およ
び着色した眼嵩分泌であった。生き残ったもののうち、
処理に対する反応の臨床徴候はすべて、投与後２４時間
で解消した。検死の結果死亡した動物についての主な処
理に関係のあるものは、流涎症であった。内部的には、
１匹についてのみ出血内容物（hemorohagiccontents ）
および充血した胃粘膜が観察された。生き残ったものに
ついての死体解剖では異常は発見されなかった。生き残
ったものは実験の期間に予想される体重増加が認められ
た。ＡＦ１０２Ｂの経口ＬＤ50は１５６mg／kg以上であ
ると決定される。
【００５８】
【表４】 ＊すべてのマウスは８０mg／kg ｉｐで死亡する。
【００５９】行動実験 ＡＦ６４（３０ n mol ／２μｌ／サイド）側部脳室内
注射（ｉｃｖ）処理されたラットは、実験により、ステ
ップ−スルー受動的回避テストにおいて明らかに認識機
能障害があらわれた。このような記憶損傷は、フィソス
テイグミンおよびＡＦ１０２Ｂによって回復させること
ができる。
【００６０】この回復は、表５に示すように、フィソス
テイグミン（０．０６mg／kg、ip）およびＡＦ１０２Ｂ
（０．１〜１mg／kg、ipそして１mg／kg、po）の低投与
量で起る。従って、ＡＦ１０２Ｂの治療指数は７８〜７
８０である。この治療指数は、フィソステイグミン（５
〜１７）におけるそれよりも明らかに広い。
【００６１】
【表５】 ＊ＮＳは「顕著でない」ことを意味する。
【００６２】**この数は、ラジアルアームメイズ（ip投
与）において使用された投与量で、ＬＤ50を割ることに
より導かれたものであった。
【００６３】さらに、ＡＦ１０２Ｂの急性毒性カーブの
勾配は急勾配であり、流涎症、ふるえといった副交感神
経刺激により生ずる症状に類似した結果に到る明白な行
動徴候は致死量まで認められなかった。このように、徴
候なしの投与量範囲はかなり広く、この薬は、ＳＤＡＴ
の治療用として有用に利用できる。
【００６４】さらにＡＦ６４Ａ−処理ラットにおいて実
施された死滅実験において、ＡＦ１０２Ｂの非常に長期
にわたり有益な効果が認められ、この化合物は、認識作
用に長期持続効果を持つものである。（図４および図
５） さらにＡＦ６４Ａ（３ n mol／２μｌ／サイド）で誘発
されたモーリス スイミング メイズ（Morris, Ioc. c
it）における記録損傷は、ＡＦ１０２Ｂ（１mg／kg、i
p）で消せたが、フィソステイグミン（０．１mg／kg、i
p）は効果がなかったことも注目すべき重要な点であ
る。（図６および図７）興味深いことは、このテストに
おけるＡＦ１０２Ｂの有効な効果は、ＡＦ６４Ａによっ
て誘発された空間記憶機能障害におけるものである。し
かるにＳＤＡＴ患者における主な記憶機能障害は、空間
記憶の損傷であることは注目すべきことである。さらに
８−アーム ラジアルアームメイズ（ＲＡＭ）における
ＡＦ６４Ａ（３ n mol／２μｌ／サイド）によって誘発
された記憶損傷は、ＡＦ１０２Ｂ（５mg／kg、ip）では
回復させることができたがフィソステイグミン（０．１
mg／kg）では顕著な効果が得られなかったこともまた重
要なことである（図８および図９）。
【００６５】実施例製造例１ カプセル剤 常法により以下の組成を有するカプセル剤を製造した。
【００６６】 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’） キヌクリジン塩酸付加塩 １０ｇ フィゾスチグミン ０．５ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ２０ｇ 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎａ） ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 乳糖 適 量 １００ｇ 製造例２ 錠剤 常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
【００６７】 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’） キヌクリジン塩酸付加塩 ２０ｇ フィゾスチグミン １ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） １０ｇ 結晶性セルロース １５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 乳糖 適 量 １００ｇ 製造例３ 貼布剤 常法により、以下の組成を有する貼布剤を製造した。
【００６８】 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’） キヌクリジン塩酸付加塩 ２０ｇ レシチン １０ｇ プロピオン酸 ５ｇ ゼラチン ２２ｇ ポリビニルアルコール ５ｇ メチルセルロース ２ｇ グリセリン ２０ｇ カオリン １７ｇ ポリアクリル酸ナトリウム １ｇ ポリブテン ３ｇ 精製水 １８ｇ
【００６９】
【発明の効果】本発明の中枢神経系疾患治療用の薬剤組
成物は副作用が少なくＡＦ１０２Ｂを単独で用いたもの
に比して効果の持続性が大きい。したがって、貼布剤に
よって経皮的に投与する場合には貼布剤の交換の回数が
少なくてすむ。
【図面の簡単な説明】
【図１】２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３’）キヌクリジン（シス：トランス）塩酸塩のＮ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ）スペクトルでる。
【図２】ＡＦ１０２Ｂ塩酸塩のＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）
スペクトルでる。
【図３】ＡＦ１０２Ａ塩酸塩のＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）
スペクトルでる。
【図４】消去試験におけるＡＦ１０２Ｂ（interalia ）
についての記憶保持テストの潜伏期の測定結果を示すも
のである。
【図５】「消去＋潜伏消去」試験におけるＡＦ１０２Ｂ
についての記憶保持テストの潜伏期の測定結果を示すも
のである。
【図６】ＡＦ６４Ａ−およびＣＳＦ−注射グループのフ
ィソスティグミン投与後の２つのトライアルのブロック
における脱出潜伏期の測定値を示すものである。
【図７】ＡＦ６４Ａ−およびＣＳＦ−注射グループのＡ
Ｆ１０２Ｂ（１mg／kg、ip）投与後の、２つのトライア
ルのブロックにおける脱出潜伏期の測定値を示すもので
ある。
【図８】ＡＦ６４Ａ−およびＣＳＦ−注射ラットの、Ａ
Ｆ１０２Ｂ（５mg／kg、ip）投与後の、８−アームラジ
アルアームメイズにおける平均エラーを示すものであ
る。
【図９】ＡＦ６４Ａ−およびＣＳＦ−注射ラットの、塩
水またはフィソスティグミン投与後の８−アームラジア
ルアームメイズにおける平均エラーを示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:40） (Ａ６１Ｋ 31/435 31:47） (Ａ６１Ｋ 31/435 31:14） (Ａ６１Ｋ 31/435 31:685） (72)発明者 エリアフ ヘルドマン イスラエル国 レホヴォット スミランス キ ストリート ５ (72)発明者 アハロン レヴィ イスラエル国 ハナン モシャヴ ベイス （番地なし) (72)発明者 ヨナ グルンフェルド イスラエル国 レホヴォット スピノザ ストリート 21

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
    サチオラン−５，３’）キヌクリジンまたはその薬学上
    使用可能な酸付加塩と、フィソスティグミン、テトラヒ
    ドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタ
    ム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、
    ４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンおよび
    ソマトスタチンから選択された１種以上の化合物と、不
    活性担体または希釈剤とからなる中枢神経系疾患治療用
    薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 低分子脂肪酸を含有し、経皮的投与に適
    する、請求項１に記載された薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 前記シス−異性体を０．５〜５００mg含
    有し、単位投与量の形態である、請求項１に記載された
    薬剤組成物。
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