JPH07228526A - 抗アレルギー性鼻炎剤 - Google Patents
抗アレルギー性鼻炎剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アレルギー性鼻炎に対して優れた治療効果を
奏する抗アレルギー性鼻炎剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉa）: 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ3はそれぞれ置換
されていてもよいフェニル，ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体を有効
成分とする抗アレルギー性鼻炎剤。
奏する抗アレルギー性鼻炎剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉa）: 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ3はそれぞれ置換
されていてもよいフェニル，ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体を有効
成分とする抗アレルギー性鼻炎剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンＡ2受
容体拮抗作用を有するキノンまたはヒドロキノン誘導体
を含有してなる抗アレルギー性鼻炎剤に関する。
容体拮抗作用を有するキノンまたはヒドロキノン誘導体
を含有してなる抗アレルギー性鼻炎剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性鼻炎は、発作性反復性のく
しゃみ、鼻汁、鼻閉を三主徴とする鼻粘膜のＩ型アレル
ギー性疾患である。これまで、アレルギー性鼻炎の治療
及び予防薬として抗ヒスタミン薬が汎用されているが、
抗ヒスタミン薬はアレルギー性鼻炎のうち、鼻閉に対し
て効力が劣り、しかも、眠気、倦怠感、鎮静などの中枢
神経抑制作用、抗コリン作用による副作用もあって、必
ずしも満足度の高い薬剤と言えない。アレルギー性鼻炎
の発症メカニズムから鼻閉にはヒスタミン以外のケミカ
ル・メディエーターたとえばロイコトリエン類、プロス
タグランジン類、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、トロン
ボキサンＡ2など、特にロイコトリエン類の関与が考え
られている（奥田稔，アレルギー，３９巻，３０１−３
０６頁，１９９０年）。トロンボキサンＡ2受容体拮抗
作用を有する化合物、たとえば特開昭６１−４４８４
０、特開昭６３−１０１３２２開示のキノン誘導体は、
抗アレルギー剤として有用とあるが、アレルギー性鼻炎
の治療及び予防薬として有用であることは全く記載され
ていない。
しゃみ、鼻汁、鼻閉を三主徴とする鼻粘膜のＩ型アレル
ギー性疾患である。これまで、アレルギー性鼻炎の治療
及び予防薬として抗ヒスタミン薬が汎用されているが、
抗ヒスタミン薬はアレルギー性鼻炎のうち、鼻閉に対し
て効力が劣り、しかも、眠気、倦怠感、鎮静などの中枢
神経抑制作用、抗コリン作用による副作用もあって、必
ずしも満足度の高い薬剤と言えない。アレルギー性鼻炎
の発症メカニズムから鼻閉にはヒスタミン以外のケミカ
ル・メディエーターたとえばロイコトリエン類、プロス
タグランジン類、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、トロン
ボキサンＡ2など、特にロイコトリエン類の関与が考え
られている（奥田稔，アレルギー，３９巻，３０１−３
０６頁，１９９０年）。トロンボキサンＡ2受容体拮抗
作用を有する化合物、たとえば特開昭６１−４４８４
０、特開昭６３−１０１３２２開示のキノン誘導体は、
抗アレルギー剤として有用とあるが、アレルギー性鼻炎
の治療及び予防薬として有用であることは全く記載され
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はトロンボキサ
ンＡ2受容体拮抗作用を有するキノンまたはヒドロキノ
ン誘導体を含む抗アレルギー性鼻炎剤を提供することを
目的とする。
ンＡ2受容体拮抗作用を有するキノンまたはヒドロキノ
ン誘導体を含む抗アレルギー性鼻炎剤を提供することを
目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般式
（Ｉa）：
（Ｉa）：
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基
またはメトキシ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合して
Ｒ1とＲ2で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ3は
それぞれ置換されていてもよいフェニル，ナフチルまた
はチエニル基を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内で
カルボキシル基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数
を示す。〕で表されるキノン誘導体またはそのヒドロキ
ノン体を有効成分として含有する抗アレルギー性鼻炎
剤、（２）Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である上記
（１）記載の抗アレルギー性鼻炎剤、（３）Ｒ3が置換
されていてもよいフェニルである上記（１）記載の抗ア
レルギー性鼻炎剤、（４）Ｒ3が、低級アルキル基およ
びハロゲンから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換
されていてもよいフェニル基である上記（１）記載の抗
アレルギー性鼻炎剤、（５）Ｒ3がフェニル、３−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェ
ニル、４−メチルフェニル、２−チエニルまたは３−チ
エニルである上記（１）記載の抗アレルギー性鼻炎剤、
（６）Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル基
である上記（１）記載の抗アレルギー性鼻炎剤、（７）
ｎが５〜９の整数である上記（１）記載の抗アレルギー
性鼻炎剤、および（８）キノン誘導体が７−(３,５,６
−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−
フェニルヘプタン酸である上記（１）記載の抗アレルギ
ー性鼻炎剤に関する。
またはメトキシ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合して
Ｒ1とＲ2で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ3は
それぞれ置換されていてもよいフェニル，ナフチルまた
はチエニル基を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内で
カルボキシル基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数
を示す。〕で表されるキノン誘導体またはそのヒドロキ
ノン体を有効成分として含有する抗アレルギー性鼻炎
剤、（２）Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である上記
（１）記載の抗アレルギー性鼻炎剤、（３）Ｒ3が置換
されていてもよいフェニルである上記（１）記載の抗ア
レルギー性鼻炎剤、（４）Ｒ3が、低級アルキル基およ
びハロゲンから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換
されていてもよいフェニル基である上記（１）記載の抗
アレルギー性鼻炎剤、（５）Ｒ3がフェニル、３−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェ
ニル、４−メチルフェニル、２−チエニルまたは３−チ
エニルである上記（１）記載の抗アレルギー性鼻炎剤、
（６）Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル基
である上記（１）記載の抗アレルギー性鼻炎剤、（７）
ｎが５〜９の整数である上記（１）記載の抗アレルギー
性鼻炎剤、および（８）キノン誘導体が７−(３,５,６
−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−
フェニルヘプタン酸である上記（１）記載の抗アレルギ
ー性鼻炎剤に関する。
【０００７】前記一般式（Ｉa）中、好ましくは、Ｒ1お
よびＲ2は共にメチル基である。Ｒ3で示されるナフチル
基としては１−または２−ナフチル、チエニル基として
は２−または３−チエニルが挙げられる。Ｒ3は好まし
くはそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはチ
エニル基、より好ましくはフェニル基である。Ｒ3で示
されるフェニル，ナフチル，チエニルの各基は環上の任
意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、この
ような置換基としてはたとえば炭素数１〜４の低級アル
キル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピ
ル、n−ブチルなど）、炭素数１〜４の低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロ
ポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素な
ど）のほか水酸基、メチレンジオキシ、トリフルオロメ
チルなどが挙げられる。該置換基としては、特に低級ア
ルキル基、ハロゲンが好ましく、フッ素、メチルがさら
に好ましい。Ｒ3は特にフェニル、３−または４−メチ
ルフェニル、３−または４−フルオロフェニル、２−チ
エニルまたは３−チエニルが好ましい。
よびＲ2は共にメチル基である。Ｒ3で示されるナフチル
基としては１−または２−ナフチル、チエニル基として
は２−または３−チエニルが挙げられる。Ｒ3は好まし
くはそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはチ
エニル基、より好ましくはフェニル基である。Ｒ3で示
されるフェニル，ナフチル，チエニルの各基は環上の任
意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、この
ような置換基としてはたとえば炭素数１〜４の低級アル
キル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピ
ル、n−ブチルなど）、炭素数１〜４の低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロ
ポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素な
ど）のほか水酸基、メチレンジオキシ、トリフルオロメ
チルなどが挙げられる。該置換基としては、特に低級ア
ルキル基、ハロゲンが好ましく、フッ素、メチルがさら
に好ましい。Ｒ3は特にフェニル、３−または４−メチ
ルフェニル、３−または４−フルオロフェニル、２−チ
エニルまたは３−チエニルが好ましい。
【０００８】Ｒ4で示される生体内でカルボキシル基に
変換しうる基としてはたとえばメチル、置換されていて
もよいヒドロキシメチル、エステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換され
ていてもよいヒドロキシメチルとしては無置換のヒドロ
キシメチル基のほか、たとえばメトキシメチルオキシ、
アセトキシメチル、ニトロキシメチル、アミノカルボニ
ルオキシメチルなどが挙げられる。エステル化されたカ
ルボキシル基としては、たとえば炭素数２〜８の低級ア
ルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイ
ルオキシメトキシカルボニルなど）が挙げられる。アミ
ド化されていてもよいカルボキシル基としてはたとえば
アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、炭素
数２〜４のモノアルキルアミノカルボニル（例、メチル
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなど）、炭
素数３〜５のジアルキルアミノカルボニル（例、ジメチ
ルアミノカルボニルなど）、環状アミノカルボニル
（例、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
ルなど）が挙げられる。Ｒ4は好ましくはカルボキシル
基またはヒドロキシメチル基である。前記一般式（Ｉ
a）で表される化合物のヒドロキノン体は一般式（Ｉ
b）:
変換しうる基としてはたとえばメチル、置換されていて
もよいヒドロキシメチル、エステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換され
ていてもよいヒドロキシメチルとしては無置換のヒドロ
キシメチル基のほか、たとえばメトキシメチルオキシ、
アセトキシメチル、ニトロキシメチル、アミノカルボニ
ルオキシメチルなどが挙げられる。エステル化されたカ
ルボキシル基としては、たとえば炭素数２〜８の低級ア
ルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイ
ルオキシメトキシカルボニルなど）が挙げられる。アミ
ド化されていてもよいカルボキシル基としてはたとえば
アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、炭素
数２〜４のモノアルキルアミノカルボニル（例、メチル
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなど）、炭
素数３〜５のジアルキルアミノカルボニル（例、ジメチ
ルアミノカルボニルなど）、環状アミノカルボニル
（例、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
ルなど）が挙げられる。Ｒ4は好ましくはカルボキシル
基またはヒドロキシメチル基である。前記一般式（Ｉ
a）で表される化合物のヒドロキノン体は一般式（Ｉ
b）:
【０００９】
【化３】
【００１０】〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
で表される化合物を意味する。本発明の有効成分として
用いられる化合物（Ｉa）および（Ｉb）は、特開昭６１
−４４８４０号明細書または特開昭６３−１０１３２２
号明細書に記載されており、そこに記載の方法によって
製造することができる。例えば、化合物（Ｉb）は、酸
触媒存在下、不斉側鎖を有さない対応するヒドロキノン
化合物を式： ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3−(ＣＨ2)n−Ｒ4 で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。化合物（Ｉa）は化合物（Ｉb）を酸化するこ
とにより製造することができる。
で表される化合物を意味する。本発明の有効成分として
用いられる化合物（Ｉa）および（Ｉb）は、特開昭６１
−４４８４０号明細書または特開昭６３−１０１３２２
号明細書に記載されており、そこに記載の方法によって
製造することができる。例えば、化合物（Ｉb）は、酸
触媒存在下、不斉側鎖を有さない対応するヒドロキノン
化合物を式： ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3−(ＣＨ2)n−Ｒ4 で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。化合物（Ｉa）は化合物（Ｉb）を酸化するこ
とにより製造することができる。
【００１１】上記式（Ｉa）で示されるキノン誘導体は
生体内では式（Ｉb）で表されるヒドロキノン誘導体と
の間で生化学的に相互変換が可能であり、これらの化合
物は生理学的にも薬理学的意義においても等価であると
見なされうる。イン・ビトロ（in vitro）実験系におけ
る化合物（Ｉa）および（Ｉb）の作用の発現には、Ｒ4
が遊離のカルボキシル基であることが必須条件であるの
に対し、イン・ビボ（in vivo）実験系では、Ｒ4がカル
ボキシル基である場合および生体内での酸化（例えば、
ω−酸化、β−酸化）または加水分解反応によってカル
ボキシル基にまで変換される基である場合には抗アレル
ギー性鼻炎作用を示す。
生体内では式（Ｉb）で表されるヒドロキノン誘導体と
の間で生化学的に相互変換が可能であり、これらの化合
物は生理学的にも薬理学的意義においても等価であると
見なされうる。イン・ビトロ（in vitro）実験系におけ
る化合物（Ｉa）および（Ｉb）の作用の発現には、Ｒ4
が遊離のカルボキシル基であることが必須条件であるの
に対し、イン・ビボ（in vivo）実験系では、Ｒ4がカル
ボキシル基である場合および生体内での酸化（例えば、
ω−酸化、β−酸化）または加水分解反応によってカル
ボキシル基にまで変換される基である場合には抗アレル
ギー性鼻炎作用を示す。
【００１２】上記化合物（Ｉa）または（Ｉb）のうち、
Ｒ3がフェニル、３−または４−メチルフェニル、３−
または４−フロロフェニル、２−チエニルまたは３−チ
エニル、Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル
で、メチレン基の数（n）が５から９までの整数の化合
物が本発明で有効成分として使用される化合物としてよ
り好ましい。特に、７−（３,５,６−トリメチル−１,
４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン
酸が好ましい。一般式（Ｉa）または（Ｉb）で表される
化合物にはＲ体およびＳ体が存在するが、本発明ではそ
の両異性体を包含する。Ｒ3がフェニル，ナフチルなど
のアリール基であるときは薬効上Ｒ体が好ましい。
Ｒ3がフェニル、３−または４−メチルフェニル、３−
または４−フロロフェニル、２−チエニルまたは３−チ
エニル、Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル
で、メチレン基の数（n）が５から９までの整数の化合
物が本発明で有効成分として使用される化合物としてよ
り好ましい。特に、７−（３,５,６−トリメチル−１,
４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン
酸が好ましい。一般式（Ｉa）または（Ｉb）で表される
化合物にはＲ体およびＳ体が存在するが、本発明ではそ
の両異性体を包含する。Ｒ3がフェニル，ナフチルなど
のアリール基であるときは薬効上Ｒ体が好ましい。
【００１３】本発明で有効成分として使用される化合物
は毒性が低く、たとえば（±)−７−(３,５,６−トリメ
チル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニル
ヘプタン酸を５週令のＩＣＲ系雄性マウス１群５匹に１
０００mg／kg経口投与したが、７日間の死亡例は全く認
められなかった。本発明で有効成分として使用される化
合物はそのままもしくは自体公知の薬学的に許容される
担体、賦形剤などと混合した医薬組成物〔例、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセル
を含む）、液剤、注射剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤〕とし
てアレルギー性鼻炎、特に鼻閉の治療および予防に用い
られる。投与ルートは経口もしくは非経口のいずれでも
よい。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより
多少異なるが、例えば、成人の患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約０.１mg／kg〜２０mg／kg
体重程度、好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程
度を１日１〜２回程度投与するのが好都合である。
は毒性が低く、たとえば（±)−７−(３,５,６−トリメ
チル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニル
ヘプタン酸を５週令のＩＣＲ系雄性マウス１群５匹に１
０００mg／kg経口投与したが、７日間の死亡例は全く認
められなかった。本発明で有効成分として使用される化
合物はそのままもしくは自体公知の薬学的に許容される
担体、賦形剤などと混合した医薬組成物〔例、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセル
を含む）、液剤、注射剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤〕とし
てアレルギー性鼻炎、特に鼻閉の治療および予防に用い
られる。投与ルートは経口もしくは非経口のいずれでも
よい。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより
多少異なるが、例えば、成人の患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約０.１mg／kg〜２０mg／kg
体重程度、好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程
度を１日１〜２回程度投与するのが好都合である。
【００１４】本発明で有効成分として使用される化合物
（Ｉa）および（Ｉb）はそのキノン核またはヒドロキノ
ン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ高い基を有
し、不斉中心をもつ。該作用は、この不斉中心による光
学異性体の内でいずれか一方の異性体に特異的に強い活
性が現れるが、ラセミ体の化合物であっても薬効上特に
問題とならない。本発明で有効成分として使用される化
合物は、側鎖アルファ位の炭素にかさ高い基を有する構
造により生体内代謝による不活化反応を受けにくくなっ
ており、血中での薬剤有効濃度を長時間維持することが
でき、低薬用量で優れた薬効を示す。
（Ｉa）および（Ｉb）はそのキノン核またはヒドロキノ
ン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ高い基を有
し、不斉中心をもつ。該作用は、この不斉中心による光
学異性体の内でいずれか一方の異性体に特異的に強い活
性が現れるが、ラセミ体の化合物であっても薬効上特に
問題とならない。本発明で有効成分として使用される化
合物は、側鎖アルファ位の炭素にかさ高い基を有する構
造により生体内代謝による不活化反応を受けにくくなっ
ており、血中での薬剤有効濃度を長時間維持することが
でき、低薬用量で優れた薬効を示す。
【００１５】
【実施例】次に、参考例、実験例および実施例を示して
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。 参考例１ ヒト血小板由来ＴＸＡ2受容体発現細胞とＵ−４６６１
９（１１−９−エポキシメタン−ＰＧＨ2、トロンボキ
サンＡ2様活性を有する物質）との結合に対する作用 〔方法〕ＴＸＡ2受容体（ＴＸＡ2・Ｒ）をコードするc
ＤＮＡ含有ベクターとジヒドロ葉酸レダクターゼをコー
ドするcＤＮＡ含有ベクターとを１０：１の割合で混合
し、リン酸カルシウム法によりチャイニーズ・ハムスタ
ー卵巣（ＣＨＯ）細胞に同時移入した。２日後、この細
胞を０.３ｍＭプロリン、１０％牛胎児血清および０.１
μＭメトトレキセート含有培地中２０００細胞数／ウェ
ル濃度で播種し培養した。約３週間後、増殖したコロニ
ーについてレセプター・アッセイを実施し、Ｕ−４６６
１９結合能が非形質転換ＣＨＯ細胞に比べ有意に高い形
質転換細胞株ＴＣＨＯ−２５を取得した。ＴＸＡ2・Ｒ
発現細胞株ＴＣＨＯ−２５に１２.５ｎＭの[3Ｈ]標識Ｕ
−４６６１９および各種濃度の（±）−７−（３,５,６
−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル）−７
−フェニルヘプタン酸（以下、化合物１と称することが
ある）を同時添加し、レセプター・アッセイによりＴＸ
Ａ2・Ｒ結合阻害能を測定した。 〔結果〕ＴＣＨＯ−２５細胞上のＴＸＡ2・Ｒに対する
Ｕ−４６６１９の解離定数は３.１×１０-8Ｍで、ＴＣ
ＨＯ−２５細胞上のレセプター数は約３×１０5／細胞
であった。化合物１はＴＸＡ2・ＲとＵ−４６６１９と
の結合を競合的に阻害し、その５０％阻害濃度は６×１
０-8Ｍであった。
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。 参考例１ ヒト血小板由来ＴＸＡ2受容体発現細胞とＵ−４６６１
９（１１−９−エポキシメタン−ＰＧＨ2、トロンボキ
サンＡ2様活性を有する物質）との結合に対する作用 〔方法〕ＴＸＡ2受容体（ＴＸＡ2・Ｒ）をコードするc
ＤＮＡ含有ベクターとジヒドロ葉酸レダクターゼをコー
ドするcＤＮＡ含有ベクターとを１０：１の割合で混合
し、リン酸カルシウム法によりチャイニーズ・ハムスタ
ー卵巣（ＣＨＯ）細胞に同時移入した。２日後、この細
胞を０.３ｍＭプロリン、１０％牛胎児血清および０.１
μＭメトトレキセート含有培地中２０００細胞数／ウェ
ル濃度で播種し培養した。約３週間後、増殖したコロニ
ーについてレセプター・アッセイを実施し、Ｕ−４６６
１９結合能が非形質転換ＣＨＯ細胞に比べ有意に高い形
質転換細胞株ＴＣＨＯ−２５を取得した。ＴＸＡ2・Ｒ
発現細胞株ＴＣＨＯ−２５に１２.５ｎＭの[3Ｈ]標識Ｕ
−４６６１９および各種濃度の（±）−７−（３,５,６
−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル）−７
−フェニルヘプタン酸（以下、化合物１と称することが
ある）を同時添加し、レセプター・アッセイによりＴＸ
Ａ2・Ｒ結合阻害能を測定した。 〔結果〕ＴＣＨＯ−２５細胞上のＴＸＡ2・Ｒに対する
Ｕ−４６６１９の解離定数は３.１×１０-8Ｍで、ＴＣ
ＨＯ−２５細胞上のレセプター数は約３×１０5／細胞
であった。化合物１はＴＸＡ2・ＲとＵ−４６６１９と
の結合を競合的に阻害し、その５０％阻害濃度は６×１
０-8Ｍであった。
【００１６】実験例１ モルモットのアレルギー性実験的鼻炎に対する抑制効果 実験方法：Hartley系雄性モルモット（体重３５０〜４
５０ｇ）を用い、１％卵白アルブミン（ＯＡ）生理食塩
水を超音波ネブライザーでエアゾル化し、１０分間吸入
させ、感作した。一週間後に再度抗原を吸入し、さらに
一週間後に実験に使用した。以下、小島らの方法（アレ
ルギー，３５巻，１８０−１８７頁，１９８６年）を参
考にして実験を行った。感作モルモットをペントバルビ
タール（３０mg／kg）の腹腔内投与により麻酔した。気
管を切開し、切開した気管の鼻側にインフュージョンポ
ンプに接続したポリエチレンチューブを挿入し、生理食
塩水を０.２５ml／分の流速で鼻腔内を灌流した。５％
ポンタミンスカイブルー（pontamine sky blue）６Ｂを
１ml／kg体重の割合で頚動脈内に注射した後、生理食塩
水を１０分間灌流した（ｐ−１）。ついで抗原液（０.
３％ＯＡ）を１０分間灌流し（ｐ−２）、さらに生理食
塩水を４０分間灌流した（ｐ−３〜ｐ−６）。採取した
試料は、３０００rpm １０分間遠心し、上清の６２０n
mにおける吸光度を分光光度計を用いて測定し、色素濃
度を求めた。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、抗
原誘発１時間前に経口投与した。薬物処置による抑制率
は、対照群での抗原誘発１０分後の最大色素漏出量に対
する漏出量で算出した。実験結果は表１に示す。
５０ｇ）を用い、１％卵白アルブミン（ＯＡ）生理食塩
水を超音波ネブライザーでエアゾル化し、１０分間吸入
させ、感作した。一週間後に再度抗原を吸入し、さらに
一週間後に実験に使用した。以下、小島らの方法（アレ
ルギー，３５巻，１８０−１８７頁，１９８６年）を参
考にして実験を行った。感作モルモットをペントバルビ
タール（３０mg／kg）の腹腔内投与により麻酔した。気
管を切開し、切開した気管の鼻側にインフュージョンポ
ンプに接続したポリエチレンチューブを挿入し、生理食
塩水を０.２５ml／分の流速で鼻腔内を灌流した。５％
ポンタミンスカイブルー（pontamine sky blue）６Ｂを
１ml／kg体重の割合で頚動脈内に注射した後、生理食塩
水を１０分間灌流した（ｐ−１）。ついで抗原液（０.
３％ＯＡ）を１０分間灌流し（ｐ−２）、さらに生理食
塩水を４０分間灌流した（ｐ−３〜ｐ−６）。採取した
試料は、３０００rpm １０分間遠心し、上清の６２０n
mにおける吸光度を分光光度計を用いて測定し、色素濃
度を求めた。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、抗
原誘発１時間前に経口投与した。薬物処置による抑制率
は、対照群での抗原誘発１０分後の最大色素漏出量に対
する漏出量で算出した。実験結果は表１に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】化合物１の本実験における有効性が確認で
きたので、さらに化合物１の用量依存性を上記と同様な
方法で調べた。その結果を表２に示す。
きたので、さらに化合物１の用量依存性を上記と同様な
方法で調べた。その結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
【００２０】実験例２ モルモットのアレルギー性鼻炎に対する鼻腔内灌流の効
果 体重３００〜３５０ｇのハートレー（Hartley）系雄性
モルモット（成和実験動物、福岡）に週１回ずつ計２
回、超音波ネブライザー（TUR-3200, 日本光電、東京）
によりエアゾル化した１％卵白アルブミン（ＯＡ）生理
食塩液をポリアクリルアミド製のボックス（２０×２８
×２０cm）内にて１０分間吸入させることにより能動感
作した。感作１週間後にモルモットをペントバルビター
ルナトリウム（３０mg／kg,i.p.）で麻酔し、保温パッ
ド（Deltaphase isothermal pad, Braintree Scientifi
c, INC.）上に背位固定した。頚部を正中線に沿って切
開し、気管を切開して肺側に気管カニューレを挿入し、
食道を結札した。一方、鼻側にインフュージョンポンプ
に接続したポリエチレンチューブ（長さ５.５cm，外径
２.３mm，Hibiki）を後鼻腔まで挿入した。なお、口腔
内に灌流液の漏出を防ぐためグリセリンを浸した脱脂綿
を詰め、アロンアルファー（商品名）で接着した。５％
アラビアゴム（Ｇ.Ａ.）に懸濁した薬物５mg／kgを０.
２５ml／minの流速で１０分間、鼻腔内に灌流した。つ
ぎに、５％ポンタミンスカイブルー（pontamine sky bl
ue）生理食塩液の１ml／kgを頚静脈より注入し、１０分
間生理食塩水を灌流し灌流液を採取した（Period-1）。
ついで、０.３％ＯＡ生理食塩液を１０分間灌流した（P
eriod-2）。その後、再び生理食塩水を２０分間灌流
し、１０分間ごとの灌流液を採取した（Period-3 およ
び 4）。得られた灌流液を１５,０００×ｇ，１.５分間
遠心し、上清中の色素量を波長６１０ｎｍにおける吸光
度で測定した。なお、薬物の作用の検討は、Period-3
における漏出色素増加量（Period-3 の色素量−Period-
1 の色素量）を指標として行った。実験結果は表２に示
す。
果 体重３００〜３５０ｇのハートレー（Hartley）系雄性
モルモット（成和実験動物、福岡）に週１回ずつ計２
回、超音波ネブライザー（TUR-3200, 日本光電、東京）
によりエアゾル化した１％卵白アルブミン（ＯＡ）生理
食塩液をポリアクリルアミド製のボックス（２０×２８
×２０cm）内にて１０分間吸入させることにより能動感
作した。感作１週間後にモルモットをペントバルビター
ルナトリウム（３０mg／kg,i.p.）で麻酔し、保温パッ
ド（Deltaphase isothermal pad, Braintree Scientifi
c, INC.）上に背位固定した。頚部を正中線に沿って切
開し、気管を切開して肺側に気管カニューレを挿入し、
食道を結札した。一方、鼻側にインフュージョンポンプ
に接続したポリエチレンチューブ（長さ５.５cm，外径
２.３mm，Hibiki）を後鼻腔まで挿入した。なお、口腔
内に灌流液の漏出を防ぐためグリセリンを浸した脱脂綿
を詰め、アロンアルファー（商品名）で接着した。５％
アラビアゴム（Ｇ.Ａ.）に懸濁した薬物５mg／kgを０.
２５ml／minの流速で１０分間、鼻腔内に灌流した。つ
ぎに、５％ポンタミンスカイブルー（pontamine sky bl
ue）生理食塩液の１ml／kgを頚静脈より注入し、１０分
間生理食塩水を灌流し灌流液を採取した（Period-1）。
ついで、０.３％ＯＡ生理食塩液を１０分間灌流した（P
eriod-2）。その後、再び生理食塩水を２０分間灌流
し、１０分間ごとの灌流液を採取した（Period-3 およ
び 4）。得られた灌流液を１５,０００×ｇ，１.５分間
遠心し、上清中の色素量を波長６１０ｎｍにおける吸光
度で測定した。なお、薬物の作用の検討は、Period-3
における漏出色素増加量（Period-3 の色素量−Period-
1 の色素量）を指標として行った。実験結果は表２に示
す。
【００２１】
【表３】
【００２２】実験例３ Ｕ−４６６１９によるモルモットの鼻粘膜血管透過性亢
進に対する作用 〔方法〕雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体
重、３００〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）をペ
ントバルビタール（３０mg／kg,i.p.）で麻酔した後、
気管を切開して肺側に気管カニューレを挿入し、鼻側に
インフュージョンポンプ（テルモ）に接続したポリエチ
レンチューブを挿入した。なお、口腔内には灌流液の漏
出を防ぐため、グリセリンを浸した脱脂綿を詰めた。生
理食塩液を０.２５ml／minの流速で鼻腔内灌流し、鼻か
ら流出する液を１０分間採取した（Period-0）。次に、
５％ポンタミンスカイブルー（pontamine sky blue）生
理食塩液の１mg／kgを頚静脈内に注射した後、同様に１
０分間灌流液を採取した（Period-1）。次いでＵ−４６
６１９生理食塩液を１０分間灌流し、灌流液を採取した
（Period-2）。その後、再び生理食塩液を４０分間灌流
し、１０分間毎に灌流液を採取した（Period-3, 4, 5,
6）。この灌流液を３０００rpm、１０分間遠心し、上清
中の色素量を波長６２０ｎｍにおける吸光度で測定し
た。なお、化合物１は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、
Ｕ−４６６１９溶液灌流１時間前に経口投与した。薬効
評価はPeriod-3の漏出色素量を指標とした。実験結果は
表４に示す。
進に対する作用 〔方法〕雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体
重、３００〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）をペ
ントバルビタール（３０mg／kg,i.p.）で麻酔した後、
気管を切開して肺側に気管カニューレを挿入し、鼻側に
インフュージョンポンプ（テルモ）に接続したポリエチ
レンチューブを挿入した。なお、口腔内には灌流液の漏
出を防ぐため、グリセリンを浸した脱脂綿を詰めた。生
理食塩液を０.２５ml／minの流速で鼻腔内灌流し、鼻か
ら流出する液を１０分間採取した（Period-0）。次に、
５％ポンタミンスカイブルー（pontamine sky blue）生
理食塩液の１mg／kgを頚静脈内に注射した後、同様に１
０分間灌流液を採取した（Period-1）。次いでＵ−４６
６１９生理食塩液を１０分間灌流し、灌流液を採取した
（Period-2）。その後、再び生理食塩液を４０分間灌流
し、１０分間毎に灌流液を採取した（Period-3, 4, 5,
6）。この灌流液を３０００rpm、１０分間遠心し、上清
中の色素量を波長６２０ｎｍにおける吸光度で測定し
た。なお、化合物１は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、
Ｕ−４６６１９溶液灌流１時間前に経口投与した。薬効
評価はPeriod-3の漏出色素量を指標とした。実験結果は
表４に示す。
【００２３】
【表４】
【００２４】実験例４ Ｕ−４６６１９によるモルモットの鼻腔内圧上昇に対す
る作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体重、３０
０〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）をペントバル
ビタール（３０mg／kg,i.p.）で麻酔した。背位固定後
頚部を正中線に沿って切開し、呼吸保持のため気管を切
開してカニューレを挿入した。気管切開部より鼻腔内に
チューブ（ＪＭＳカットドウンチューブ，外径２.５m
m，長さ３.５cm）を挿入した。チューブの他端は人工呼
吸器（Harvard respirator, model ６８３）に接続し、
一回換気量４mlおよび呼吸数７０回／分にて鼻腔内へと
送気した。Ｕ−４６６１９（３０μg／ml）溶液は超音
波ネブライザーを用いてエアゾル化し、３分間鼻腔内へ
と送気した。チューブ側枝に接続した差圧トランスデュ
ーサーで鼻腔内圧変化を測定した。口腔内への空気漏れ
を防ぐためにアロンアルファ（商品名）で口腔内を接着
した。化合物１はＵ−４６６１９処理１時間前に経口投
与した。実験結果は表５に示す。
る作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体重、３０
０〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）をペントバル
ビタール（３０mg／kg,i.p.）で麻酔した。背位固定後
頚部を正中線に沿って切開し、呼吸保持のため気管を切
開してカニューレを挿入した。気管切開部より鼻腔内に
チューブ（ＪＭＳカットドウンチューブ，外径２.５m
m，長さ３.５cm）を挿入した。チューブの他端は人工呼
吸器（Harvard respirator, model ６８３）に接続し、
一回換気量４mlおよび呼吸数７０回／分にて鼻腔内へと
送気した。Ｕ−４６６１９（３０μg／ml）溶液は超音
波ネブライザーを用いてエアゾル化し、３分間鼻腔内へ
と送気した。チューブ側枝に接続した差圧トランスデュ
ーサーで鼻腔内圧変化を測定した。口腔内への空気漏れ
を防ぐためにアロンアルファ（商品名）で口腔内を接着
した。化合物１はＵ−４６６１９処理１時間前に経口投
与した。実験結果は表５に示す。
【００２５】
【表５】
【００２６】実験例５ ＩｇＥ関与の能動感作モルモットにおける抗原吸入誘発
による鼻腔内圧上昇に対する作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体重、３０
０〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）をレビン（Le
vine）らの方法を改変した方法で免疫した。卵白アルブ
ミン（ＯＡ）１０μgおよび水酸化アルミニウムゲル５m
gを含む生理食塩液１mlを２週間毎に４回腹腔内投与し
て感作した。最終投与の１週間後に感作動物として使用
した。このモルモットをペントバルビタール（３０mg／
kg,i.p.）にて麻酔した。以下の操作は実験例４と同様
に行い鼻腔内圧変化を測定した。ＯＡ（３％）は人工呼
吸器と鼻腔内チューブとの間に配置した超音波ネブライ
ザーにてエアゾル化し、各々３分間鼻腔内へと送気し
た。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ＯＡ吸入１
時間前に経口投与した。実験結果は表６に示す。
による鼻腔内圧上昇に対する作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体重、３０
０〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）をレビン（Le
vine）らの方法を改変した方法で免疫した。卵白アルブ
ミン（ＯＡ）１０μgおよび水酸化アルミニウムゲル５m
gを含む生理食塩液１mlを２週間毎に４回腹腔内投与し
て感作した。最終投与の１週間後に感作動物として使用
した。このモルモットをペントバルビタール（３０mg／
kg,i.p.）にて麻酔した。以下の操作は実験例４と同様
に行い鼻腔内圧変化を測定した。ＯＡ（３％）は人工呼
吸器と鼻腔内チューブとの間に配置した超音波ネブライ
ザーにてエアゾル化し、各々３分間鼻腔内へと送気し
た。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ＯＡ吸入１
時間前に経口投与した。実験結果は表６に示す。
【００２７】
【表６】
【００２８】実験例６ 抗原吸入感作モルモットにおける抗原吸入誘発による鼻
腔内圧上昇に対する作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体重、３０
０〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）に１％ＯＡ生
理食塩液をエアゾル化し、１０分間吸入した。その１週
間後に再度吸入し、感作した。この動物を感作動物とし
て用いた。以下の操作は実験例４と同様に行い、鼻腔内
圧を測定した。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、
抗原誘発１時間前に経口投与した。実験結果は表７に示
す。
腔内圧上昇に対する作用 雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体重、３０
０〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）に１％ＯＡ生
理食塩液をエアゾル化し、１０分間吸入した。その１週
間後に再度吸入し、感作した。この動物を感作動物とし
て用いた。以下の操作は実験例４と同様に行い、鼻腔内
圧を測定した。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、
抗原誘発１時間前に経口投与した。実験結果は表７に示
す。
【００２９】
【表７】
【００３０】実験例７ ＩｇＥ関与の能動感作ラットにおける鼻腔内抗原液灌流
による鼻粘膜血管透過性亢進に対する作用 雄性スプレイグ・ドーリー（Sprague-Dawley）系ラット
（７週齢，体重約２５０ｇ，日本クレア）にモタ（Mot
a）らの方法に従い、１mlの生理食塩液に溶解した１mg
ＯＡを両大腿部筋肉内に分割投与し、同時にアジュバン
トとして百日咳死菌２×１０10個を腹腔内投与した。感
作１２〜１４日後、ＩｇＥ感作動物として用いた。ラッ
トをペントバルビタール（３０mg／kg,i.p.）麻酔し、
気管を切開し、小島らの方法に準じ、切開した気管の肺
側に気管カニューレを挿入し、一方、鼻側にインフュー
ジョンポンプ（テルモ）に接続したポリエチレンチュー
ブを挿入し、生理食塩液を０.２ml／minの流速で鼻腔内
灌流し、鼻吻より流出する液を１０分間採取した。口腔
内への灌流液の漏出を防ぐためにアロンアルファ（商品
名）で口腔内を接着した。次いで、４％ポンタミンスカ
イブルー生理食塩液を０.５ml／１００ｇ体重の割合で
尾静脈内に注射し、同様に１０分間灌流液を採取した。
その後抗原液（０.３％ＯＡ）を１０分間灌流し、灌流
液を採取した。この灌流液を３０００rpm，１０分間遠
心し、上清中の色素量を波長６２０ｎｍにおける吸光度
で測定した。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、抗
原灌流の１時間前に経口投与した。薬効評価は抗原灌流
液の漏出色素量を指標とした。実験結果を表８に示す。
による鼻粘膜血管透過性亢進に対する作用 雄性スプレイグ・ドーリー（Sprague-Dawley）系ラット
（７週齢，体重約２５０ｇ，日本クレア）にモタ（Mot
a）らの方法に従い、１mlの生理食塩液に溶解した１mg
ＯＡを両大腿部筋肉内に分割投与し、同時にアジュバン
トとして百日咳死菌２×１０10個を腹腔内投与した。感
作１２〜１４日後、ＩｇＥ感作動物として用いた。ラッ
トをペントバルビタール（３０mg／kg,i.p.）麻酔し、
気管を切開し、小島らの方法に準じ、切開した気管の肺
側に気管カニューレを挿入し、一方、鼻側にインフュー
ジョンポンプ（テルモ）に接続したポリエチレンチュー
ブを挿入し、生理食塩液を０.２ml／minの流速で鼻腔内
灌流し、鼻吻より流出する液を１０分間採取した。口腔
内への灌流液の漏出を防ぐためにアロンアルファ（商品
名）で口腔内を接着した。次いで、４％ポンタミンスカ
イブルー生理食塩液を０.５ml／１００ｇ体重の割合で
尾静脈内に注射し、同様に１０分間灌流液を採取した。
その後抗原液（０.３％ＯＡ）を１０分間灌流し、灌流
液を採取した。この灌流液を３０００rpm，１０分間遠
心し、上清中の色素量を波長６２０ｎｍにおける吸光度
で測定した。薬物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、抗
原灌流の１時間前に経口投与した。薬効評価は抗原灌流
液の漏出色素量を指標とした。実験結果を表８に示す。
【００３１】
【表８】
【００３２】実験例８ 抗原吸入感作モルモットにおける鼻アレルギーに対する
化合物１の効果−ＭＲＩ(Magnetic Resonance Imaging)
システムを用いての評価− 方法：雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体
重、３００〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）に１
％ＯＡ生理食塩液をエアゾル化し、１０分間吸入した。
その１週間後に再度吸入し、感作した。この動物を感作
動物として用いた。感作動物をケタミン（５０mg／kg,
i.m.）およびキシラジン（５mg／kg,i.m.）で麻酔し、
気管から尾側および吻側に２本のカテーテルを挿入し
た。吻側のカテーテルは鼻咽腔の入口付近に設置した。
カテーテル挿入後、吻側のカテーテルより生理食塩液ま
たは０.３％ＯＡ液を鼻の先端まで注入し、１０分間放
置した。その後３mlの生理食塩液で鼻腔内を洗浄し、１
０mlの空気で１０回吹き出し、滞留した液を除去してＭ
ＲＩに供した。化合物１は５％アラビアゴム溶液に懸濁
し、抗原刺激１時間前に経口投与した。後鼻孔断面積は
ＩＢＡＳ（画像解析システム）を用いて測定した。統計
処理はスチューデント・テスト（student's−test）で
行った。 結果：抗原刺激群（８匹）の後鼻孔断面積は生理食塩液
群（８匹）に比較して有意に減少した（８５.１±６.７
mm2→５６.６±３.１mm2，−３３.６％（Ｐ＜０.０
１)）。化合物１（３０mg／kg）経口投与群（８匹）は
抗原刺激による後鼻孔断面積の減少を有意に抑制した。
その抑制率は４８％（Ｐ＜０.０５）であった。
化合物１の効果−ＭＲＩ(Magnetic Resonance Imaging)
システムを用いての評価− 方法：雄性ハートレー（Hartley）系モルモット（体
重、３００〜４００ｇ，日本エスエルシー，静岡）に１
％ＯＡ生理食塩液をエアゾル化し、１０分間吸入した。
その１週間後に再度吸入し、感作した。この動物を感作
動物として用いた。感作動物をケタミン（５０mg／kg,
i.m.）およびキシラジン（５mg／kg,i.m.）で麻酔し、
気管から尾側および吻側に２本のカテーテルを挿入し
た。吻側のカテーテルは鼻咽腔の入口付近に設置した。
カテーテル挿入後、吻側のカテーテルより生理食塩液ま
たは０.３％ＯＡ液を鼻の先端まで注入し、１０分間放
置した。その後３mlの生理食塩液で鼻腔内を洗浄し、１
０mlの空気で１０回吹き出し、滞留した液を除去してＭ
ＲＩに供した。化合物１は５％アラビアゴム溶液に懸濁
し、抗原刺激１時間前に経口投与した。後鼻孔断面積は
ＩＢＡＳ（画像解析システム）を用いて測定した。統計
処理はスチューデント・テスト（student's−test）で
行った。 結果：抗原刺激群（８匹）の後鼻孔断面積は生理食塩液
群（８匹）に比較して有意に減少した（８５.１±６.７
mm2→５６.６±３.１mm2，−３３.６％（Ｐ＜０.０
１)）。化合物１（３０mg／kg）経口投与群（８匹）は
抗原刺激による後鼻孔断面積の減少を有意に抑制した。
その抑制率は４８％（Ｐ＜０.０５）であった。
【００３３】実施例１ 錠剤の製造 ４０mgの有効成分を含有する錠剤を常法により製造し
た。４０mg錠の組成の組成を以下に示す。 (±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ４０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ３.６ ステアリン酸マグネシウム ０.４ トウモロコシデンプン １８.０ 乳糖 ５８.０ 合 計 １２０.０mg
た。４０mg錠の組成の組成を以下に示す。 (±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ４０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ３.６ ステアリン酸マグネシウム ０.４ トウモロコシデンプン １８.０ 乳糖 ５８.０ 合 計 １２０.０mg
【００３４】実施例２ 錠剤の製造 ８０mgの有効成分を含有する錠剤を常法により製造し
た。８０mg錠の組成を以下に示す。 (±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ８０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.０ ステアリン酸マグネシウム ０.５ トウモロコシデンプン ２４.５ 乳糖 ５０.０ 合 計 １６０.０mg
た。８０mg錠の組成を以下に示す。 (±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ８０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.０ ステアリン酸マグネシウム ０.５ トウモロコシデンプン ２４.５ 乳糖 ５０.０ 合 計 １６０.０mg
【００３５】実施例３ 顆粒剤の製造 有効成分（１０％）を含有する顆粒剤を常法により製造
した。１０％顆粒剤の組成を以下に示す。 (±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 １００.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ３０.０ カルメロースカルシウム ３０.０ タルク １０.０ ポロクサマー１８８ ２０.０ 結晶セルロース ７０.０ トウモロコシデンプン ３００.０ 乳糖 ４４０.０ 合 計 １０００.０mg
した。１０％顆粒剤の組成を以下に示す。 (±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 １００.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ３０.０ カルメロースカルシウム ３０.０ タルク １０.０ ポロクサマー１８８ ２０.０ 結晶セルロース ７０.０ トウモロコシデンプン ３００.０ 乳糖 ４４０.０ 合 計 １０００.０mg
【００３６】
【発明の効果】一般式（Ｉa）または（Ｉb）の化合物を
含有する医薬組成物はアレルギー性鼻炎に対して優れた
抗鼻炎作用を示す。
含有する医薬組成物はアレルギー性鼻炎に対して優れた
抗鼻炎作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/82 Ｃ０７Ｄ 333/22
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉa）: 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ3はそれぞれ置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体を有効
成分とする抗アレルギー性鼻炎剤。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である
請求項１記載の抗アレルギー性鼻炎剤。 - 【請求項３】 Ｒ3が置換されていてもよいフェニルで
ある請求項１記載の抗アレルギー性鼻炎剤。 - 【請求項４】 Ｒ3が、低級アルキル基およびハロゲン
から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基である請求項１記載の抗アレルギー性
鼻炎剤。 - 【請求項５】 Ｒ3がフェニル、３−フルオロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−
メチルフェニル、２−チエニルまたは３−チエニルであ
る請求項１記載の抗アレルギー性鼻炎剤。 - 【請求項６】 Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシ
メチル基である請求項１記載の抗アレルギー性鼻炎剤。 - 【請求項７】 ｎが５〜９の整数である請求項１記載の
抗アレルギー性鼻炎剤。 - 【請求項８】 キノン誘導体が７−(３,５,６−トリメ
チル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニル
ヘプタン酸である請求項１記載の抗アレルギー性鼻炎
剤。
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