JPH07228532A - 水性液剤、その有効成分の溶解性向上方法および安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ² −
（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２
−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれらの
塩から選ばれた少なくとも１種のアルギニンアミド類
と、シクロデキストリンおよびカフェインから選ばれた
少なくとも１種の化合物とを含有する水性液剤。 【効果】 アルギニンアミド類の水に対する溶解度が高
められ、その濃度を、たとえば眼内手術時におけるフィ
ブリンの形成を阻害する効果が期待できる濃度にまで上
げることができ、且つ、アルギニンアミド類の安定性が
高められ、しかも眼刺激が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、たとえば眼内手術時に
おけるフィブリンの形成を阻害するための有効成分とし
て有用な（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ² −
（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２
−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれらの
薬理学的に許容できる塩よりなる群から選ばれた少なく
とも１種のアルギニンアミド類の薬物としての有効利用
性の高められた水性液剤、就中アルギニンアミド類の溶
解度の向上した水性液剤およびアルギニンアミド類の安
定性の向上した水性液剤に関する。また、本発明はアル
ギニンアミド類の薬物としての有効利用性の向上方法、
具体的にはアルギニンアミド類の溶解度の向上方法およ
び安定性の向上方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、白内障手術や硝子体手術そして緑
内障手術などの眼内手術後において、かなりの高頻度で
フィブリンが形成されて術後合併症を引き起こすため、
ステロイドやインドメタシンが投与されている。ところ
が、術後数週間の当該化合物の投与ではその効果は確実
ではなく、また創傷治癒遅延や角膜障害を稀に起こすこ
とがある。フィブリンはトロンビンがフィブリノーゲン
のアルギニン−グリコシド結合を切断することにより形
成されるが、上記アルギニンアミド類は、強力な選択的
抗トロンビン作用を有することから（特公昭６１−４８
８２９号公報）、眼内手術時におけるフィブリンの形成
を阻害する点眼剤や眼内灌流液としての用途が期待でき
る。ところで、上記アルギニンアミド類の一つである
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ² −（（ＲＳ）
−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キ
ノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリジ
ンカルボン酸一水和物（一般名：アルガトロバン）を例
にとると、これを点眼液や眼内灌流液として、上記用途
に使用する場合、その濃度としては１ｍｇ／ｍｌ以上が
必要とされる。ところが、当該アルガトロバンは水に対
する溶解度が極めて低く、ｐＨ７．２〜７．８という眼
局所部位への投与に好適なｐＨ領域における２５℃での
溶解度は、約０．９ｍｇ／ｍｌ程度に過ぎないので、さ
らにその溶解度を高めてアルガトロバンの薬物としての
有効利用性を向上させる必要がある。また、アルガトロ
バン水溶液は、褐色ビンにて安定に保存されるが、より
安定性を向上させて、アルガトロバンの薬物としての有
効利用性を向上させることが待望される。従来、アルギ
ニンアミド類を溶解する方法としては、糖とアルコール
類を添加することによる方法（特開昭６４−３１７２７
号公報）が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、角膜な
どの眼局所部位は刺激に対して極めて敏感であることか
ら上記の糖とアルコールを添加する方法は、当該化合物
自体が眼刺激性を有する上に、その添加量が多量である
ので適当ではない。従って、アルギニンアミド類、特に
アルガトロバンを含有する点眼剤や眼内灌流液として充
分満足できる水性液剤が見当たらないのが現状である。
本発明の目的は、アルギニンアミド類の薬物としての有
効利用性を向上させた水性液剤を提供することであり、
特にアルギニンアミド類の溶解度の向上した水性液剤を
提供することであり、またアルギニンアミド類の安定性
のより向上した水性液剤を提供することである。また、
本発明の目的はアルギニンアミド類の水性液剤における
アルギニンアミド類の薬物としての有効利用性を向上さ
せる方法、具体的にはアルギニンアミド類の溶解度の向
上方法を提供することであり、また、アルギニンアミド
類の高度の安定化方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、シクロデキストリ
ンあるいはカフェインが、少量の添加量によってもアル
ギニンアミド類、特にアルガトロバンの水溶解性を著し
く改善すること、またカフェインが、少量の添加量によ
ってもアルギニンアミド類、特にアルガトロバンの水性
液剤中での光安定性を著しく改善すること、さらにカフ
ェイン、シクロデキストリンの添加されたアルギニンア
ミド類含有水性液剤は、眼刺激が少ないことを見出し本
発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は、式

【０００５】

【化１】

【０００６】で表される（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−
ｌ−〔Ｎ² −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物お
よびそれらの薬理学的に許容される塩よりなる群から選
ばれた少なくとも１種のアルギニンアミド類と、シクロ
デキストリンおよびカフェインよりなる群から選ばれた
少なくとも１種の化合物とを含有する水性液剤である。
また、本発明は、シクロデキストリンおよびカフェイン
よりなる群から選ばれた少なくとも１種の化合物を配合
することを特徴とするアルギニンアミド類の水性液剤に
おけるアルギニンアミド類の溶解度の向上方法である。
さらに、本発明はカフェインを配合することを特徴とす
るアルギニンアミド類の水性液剤におけるアルギニンア
ミド類の安定化方法である。

【０００７】本発明で使用される薬理学的に許容される
塩の形態としてのアルギニンアミド類としては、塩酸
塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸との
塩、またはフマール酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類塩、アンモニウム塩などの塩が
あげられる。アルギニンアミド類としては、特に好適に
はアルガトロバンが使用される。本発明の水性液剤とし
ては、好適には点眼剤、眼内灌流液などがあげられる。

【０００８】本発明においてアルギニンアミド類の水に
対する溶解性を向上させるために配合される化合物とし
ては、シクロデキストリンおよびカフェインよりなる群
から選ばれた少なくとも１種が用いられる。また、本発
明において、アルギニンアミド類の安定性を向上させる
ために配合される化合物としてはカフェインが用いられ
る。

【０００９】水にアルギニンアミド類および上記化合物
を溶解することにより本発明の水性液剤が得られる。水
性液剤全体に対するアルギニンアミド類の含有量は、点
眼剤として用いる場合、通常０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％
程度、好ましくは０．０５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％程度で
あり、眼内灌流液として用いる場合、通常０．０００１
〜１（Ｗ／Ｖ）％程度、好ましくは０．００１〜０．５
（Ｗ／Ｖ）％程度である。

【００１０】本発明において用いられるシクロデキスト
リンとしては、α−体、β−体、γ−体のいずれでもよ
いが、特にβ−体が好ましい。本発明において使用され
るシクロデキストリンの添加量は、シクロデキストリン
の種類にもよるが、通常０．０１〜２０（Ｗ／Ｖ）％、
好ましくは ０．０５〜１０（Ｗ／Ｖ）％程度である。
本発明において使用されるカフェイン添加量は、通常
０．０１〜３．０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは ０．０５
〜２．０（Ｗ／Ｖ）％程度であり、この添加量によって
アルギニンアミド類の溶解性および安定性の向上が達成
される。

【００１１】さらに本発明の水性液剤には、水性液剤、
特に点眼剤、眼内灌流液に用いられる、以下のような各
種の添加剤を適宜添加してもよい。

【００１２】緩衝剤としては、たとえばリン酸塩緩衝
剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、
酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。

【００１３】等張化剤としては、たとえばソルビトー
ル、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリ
ン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩
化ナトリウムなどの塩類などが用いられる。

【００１４】防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム
塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそ
れらの塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用い
られる。

【００１５】粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチ
ールセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが用
いられる。

【００１６】本発明の水性液剤は、点眼剤として用いる
場合、ｐＨは通常約３〜９、好ましくは約４〜８に、ま
た眼内潅流液として用いる場合、ｐＨは通常約６〜８．
５、好ましくは約７〜８に調整する。

【００１７】本発明の水性液剤の製造法は、液剤の種類
によって異なるが、各液剤についての自体公知の手段を
採用できる。

【００１８】以下に実験例、参考例および実施例をあげ
て、本発明をさらに詳細に説明する。 実験例１〔溶解度の検討試験〕 各種化合物を使用した場合におけるアルガトロバンの水
溶解試験をおこなった。１．０％の化合物を溶解したｐ
Ｈ７．０のリン酸塩緩衝液に過剰量のアルガトロバンを
加え、２５℃で１２時間震盪した後、この溶液に溶解し
たアルガトロバンの量をＨＰＬＣ法で測定し、その溶解
度を求めた。その結果は表１に示す通りである。

【００１９】

【表１】

【００２０】表１に示した結果から明らかなように、α
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリンおよびカフェインにより優れた溶解
性向上が認められた。特に、β−シクロデキストリンで
は化合物無添加の場合に比較して約３倍に、カフェイン
では約２倍位に溶解度が向上した。

【００２１】下記参考例１から明らかなように、アルガ
トロバンの濃度が０．１％でフィブリン形成の抑制率が
約５０％であり、０．２％濃度ではフィブリン形成を完
全に抑制することから、本発明で使用される化合物、特
にカフェインおよびβ−シクロデキストリンを使用する
ことによりアルガトロバンの臨床的に有効な濃度を得る
ことができることが理解されよう。

【００２２】また、上記のα−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよび
カフェインの各種溶解液について家兎を用いて眼刺激性
試験を行ったが、特に問題はなく、眼組織に対する障害
性はないことが分かった。以上の試験結果より、シクロ
デキストリンおよびカフェインを用いた場合に、格別顕
著な溶解度の向上効果が得られることがわかる。

【００２３】実験例２〔安定性の検討試験〕 下記の表２に示す処方１〜６の０．０５％および０．１
％アルガトロバン水溶液（pH７）をガラスアンプルに充
填し、それぞれ遮光下および曝光量６０万１ｘ・ｈとな
るように保存し、pH、外観および不溶性異物を観察する
と共にアルガトロバンの残存率について試験した。その
結果は表３に示した通りである。

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】表３に示した結果から明らかなように、カ
フェインにより優れたアルガトロバンの光安定性の向上
が認められた。

【００２７】参考例１〔アルガトロバンの濃度と前房内
フィブリン形成抑制効果の確認試験〕 動物：肉眼観察にて眼に異常のない体重２Ｋｇの有色家
兎１８匹を用いた。 薬物：被験薬（実施例１の点眼剤に準じたアルガトロバ
ンの含有濃度が各々０．１％および０．２％である溶
液。） 対照薬（生理食塩水） 実験：前房内フィブリンは、アルゴンレーザー（ニデッ
ク、ＡＣ−３５００）で虹彩４ケ所に照射することによ
り作成した。照射時間はスポットサイズ１００μｍ、照
射時間０．２ｓｅｃ、出力１ｗａｔｔとした。前房内フ
ィブリンの判定評価はスリットランプでの肉眼観察を下
記に示す基準に従い、照射後経時的に３時間まで行っ
た。被験薬のアルガトロバンはレーザー照射３０分前か
ら１０分毎に３０分後まで計７回片眼に５０μｌずつ点
眼投与し、反対眼には生理食塩水を同様に点眼した。 スリットランプ観察：レーザー照射部位（４ケ所）のフ
ィブリンの有無（０、１点）を採点し、さらにフィブリ
ンの量が多ければ点数を２倍にした。瞳孔領のフィブリ
ンは０〜４点の５段階で採点した。（満点は、照射部
位：４点×２＋瞳孔領：４点＝１２点）。

【００２８】〔実験結果〕対照群の前房内フィブリン量
はレーザー照射後０．５時間で最大となり、１時間以降
時間経過とともに消失していった。０．１％濃度ではい
ずれの測定時点においてもフィブリン形成を有意に抑制
したが、抑制率は約５０％であった。０．２％濃度では
フィブリン形成を完全に抑制した。

【００２９】

【実施例】

実施例１〔点眼液〕 次の処方で点眼液を調製した。 アルガトロバン ０．２ ｇ カフェイン ０．５ ｇ ポリソルベート８０ ０．１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ ｇ 塩化ナトリウム ０．８ ｇ １Ｎ 塩酸 １ ｍｌ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）

【００３０】実施例２〔点眼液〕 次の処方で点眼液を調製した。 アルガトロバン ０．２ ｇ β−シクロデキストリン １．０ ｇ ホウ酸 １．８ ｇ ホウ砂 ０．５ ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）

【００３１】実施例３〔眼内灌流液〕 次の処方で眼内灌流液を調製した。 アルガトロバン ０．１５ｇ ブドウ糖 ０．１５ｇ カフェイン ０．５ ｇ 塩化ナトリウム ０．６ ｇ 塩化カリウム ０．０５ｇ 塩化カルシウム ０．０２ｇ 硫酸マグネシウム ０．０３ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．２ ｇ 塩酸 適量 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７．５）

【００３２】

【発明の効果】本発明の水性液剤においては、シクロデ
キストリンおよびカフェインよりなる群から選ばれた少
なくとも一種の化合物をアルギニンアミド類と共存させ
ることにより、アルギニンアミド類の水に対する溶解度
が高められ、その濃度を、たとえば眼内手術時における
フィブリンの形成を阻害する効果が期待できる濃度にま
で上げることができる。また、カフェインをアルギニン
アミド類と共存させることにより、アルギニンアミド類
の光に対する安定性が高められる。かくして、本発明に
よってアルギニンアミド類の薬物としての有効利用性が
高められる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ
   ² −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
   −２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれ
   らの薬理学的に許容される塩よりなる群から選ばれた少
   なくとも１種のアルギニンアミド類と、シクロデキスト
   リンおよびカフェインよりなる群から選ばれた少なくと
   も１種の化合物とを含有する水性液剤。
2. 【請求項２】 点眼剤である請求項１記載の水性液剤。
3. 【請求項３】 眼内灌流液である請求項１記載の水性液
   剤。
4. 【請求項４】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ
   ² −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
   −２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれ
   らの薬理学的に許容される塩よりなる群から選ばれた少
   なくとも１種のアルギニンアミド類の水性液剤における
   アルギニンアミド類の溶解度の向上方法であって、シク
   ロデキストリンおよびカフェインよりなる群から選ばれ
   た少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする
   アルギニンアミド類の溶解度の向上方法。
5. 【請求項５】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ
   ² −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
   −２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれ
   らの薬理学的に許容される塩よりなる群から選ばれた少
   なくとも１種のアルギニンアミド類の水性液剤における
   アルギニンアミド類の安定化方法であって、カフェイン
   を配合することを特徴とするアルギニンアミド類の安定
   化方法。