JPH07233059A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は優れた抗菌活性を有する抗菌剤を提供
する。 【構成】次式、 【化１】 （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒは置換基を有しても
よいアリール基を示す。）で示される化合物からなる抗
菌剤、特に抗ＭＲＳＡ活性を有する抗菌剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤に係わるものであ
り、更に詳しくは次式（１）、

【０００２】

【化１】

【０００３】（式中、Ａは直鎖又は分枝した低級アルキ
レン基を、Ｒは置換基を有してもよいアリール基を示
す。）で表される化合物又はその酸付加塩からなる抗菌
剤に関するものである。従って本発明は病原細菌発育阻
止剤即ち抗菌剤分野において利用されるものである。

【０００４】

【従来の枝術】従前抗菌剤として利用されているものの
中で、ナリジックス酸をはじめとするキノロンカルボン
酸系とペニシラン酸あるいはセファロスポラン酸のβ−
ラクタム系の抗生物質とが特に注目されている。それぞ
れにおいて、抗菌スペクトルの改善を求め化学的修飾を
加え、より活性が強く又は安全で有効なもの即ち、優れ
た選択毒性を探求し、次々と新しい化合物が創製されて
いる。加えて、抗菌剤分野における特徴的現象とも言う
べき、耐性菌の出現問題がこの現象に拍車をかけてい
る。ペニシリンの実用化以来、半世紀に及ぶ化学療法の
歴史に菌の性質を変えることにもなって、十分な効果を
あげ得ない事態も生じ、その都度新しい化学物質が探索
されるというサイクルを繰り返してきている。

【０００５】しかしながら種々雑多に亘る細菌の全てに
対し、その発育を止めうるような化合物は過去の事例を
みても存在するものではないし、抗菌剤として実用され
る程度の活性を備えているものとなると、化合物毎、細
菌毎にテストを行ってみないと、活性スペクトルを予測
することは困難である。

【０００６】例えばケモテラピー２３巻９号２６６１ペ
ージ１９７５年に、ピリドンカルボン酸、セファロスポ
リ系、ペニシリン系などの各種抗菌剤についての抗菌ス
ペクトルの記述があり、グラム陰性菌に対し有効なペピ
ミド酸がグラム陽性菌には効力が及ばないこと、ピロミ
ド酸はグラム陰性菌に対してさえ、効力がペピミド酸よ
りも３〜４管も劣ること、ナリジクス酸に至ってはグラ
ム陽性菌に対する抗菌作用は極めて貧弱であることが示
されている。

【０００７】また、グラム陽性菌に有効なセファロスポ
リン糸、ペニシリン糸がグラム陰性菌に対しては然程活
性を示さないことも明らかとなり、加えて同一のグルー
プに属する細菌のあるものには有効な抗菌活性をもって
いても別の菌に対しては無力であったりすることも知ら
れている。

【０００８】また、近年プロティナーゼ イン（Ｉｎ）
と命名された新しいプロティナーゼの存在が明らかにさ
れ、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のフェ
ニルエステル化合物類により、その活性阻害とイー．コ
リー（Ｅ．Ｃｏｌｉ）やバチルスサブチリスの発育とに
関係があることを明らかにされてきた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ． ２１０巻（３）１００７（１９９
２）、Ｂｉｏｌ．ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １６（２）
１２０（１９９３）、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ． １６（６）５５２（１９９３）、Ｂｉｏｌ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１６（７）６２１（１９９３）、Ｂ
ｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １６（１２）１２１
１（１９９３））。しかしながら、これらは抗菌剤とし
て実用化可能なレベルに及ぶ発育阻止を明らかにしてい
るものではなく、新たに発見されたプロティナーゼの阻
害活性とそれを発育の必須とする極限られた細菌の発育
阻止との関係を示したものにとどまる。

【０００９】さらに、抗菌剤の分野では耐性菌の出現が
大きな問題となってきている。耐性菌はその名のとお
り、抗菌剤などに対して耐性をもつものであり、この耐
性菌に対しては当該抗菌剤は無力なものとなる。

【００１０】近年殊に注目を集めているメチシリン耐性
菌又は多剤耐性菌の出現は、治療のみならず感染、就
中、院内感染としても社会的問題にすらなっているとこ
ろである。殊に、前記した問題点、即ち医療現場におい
て臨床分離された耐性菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球
菌（ＭＲＳＡ）は従前の薬剤に対し感受性を異にしてい
るので、これに対する有効な抗菌活性を示す化合物の開
発が求められているところである。現在のところ、アル
ベカシン、バンコマイシンなどが開発されてはいるが、
これらの耐性菌に対して充分な活性を有しているとはい
えない。従って、これに対して有効な抗菌活性を持つ化
合物の検索が手探り状態のもとで進められている状況に
ある。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本件発明者らはグアニ
ジノメチル基を持ったシクロヘキサンカルボン酸誘導体
を探索していたが、驚くべきことにこれらの誘導体、特
にそれらのアリールエステル類が各種細菌、とりわけメ
チシリン耐性菌（ＭＲＳＡ）に対して強力な抗菌活性を
有することを見い出した。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は次式（１）、

【００１３】

【化１】

【００１４】（式中、Ａは直鎖又は分枝した低級アルキ
レン基を、Ｒは置換基を有してもよいアリール基を示
す。）で表される化合物又はその酸付加塩からなる抗菌
剤を提供するものである。本発明の抗菌剤は活性成分と
して前記化合物を含有し、各種担体を賦型薬とした組成
物乃至はこれを特定の形状に形成してなる各種剤形とし
て提供される。

【００１５】式（１）で示される化合物におけるアリー
ル基としては、フェニル基、ナフチル基などのベンゼン
系のものや、ピリジル基などの複素環式のものなどが挙
げられるが、フェニル基が好ましい。アリール基、特に
フェニル基の置換基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルな
どの低級アルキル基、カルボキシル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のエス
テル基、アラルキルオキシカルボニルアルキレン基、ア
ルキルオキシカルボニルアルキレン基、フェニル基など
が挙げられ、好ましくはフェニル基、エチル基、ｔ−ブ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることがで
きる。これらの基の置換位置はオルト、メタ、パラのい
ずれであてもよいし、２個以上の置換基を有することも
できる。

【００１６】式（１）で示される化合物における置換基
Ａとしては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ンなどの直鎖の低級アルキレン基、１，２−プロピレ
ン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、２，３−ブ
チレンなどの分枝の低級アルキレン基が挙げられるが、
メチレン基、エチレン基が好ましい。

【００１７】式（１）で示される化合物の酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸
塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、蓚酸塩、クエ
ン酸塩、フマール酸塩などの有機酸、無機酸との塩が挙
げられ、本発明の活性成分として使用される。

【００１８】式（１）で示される化合物又はその酸付加
塩の具体例としては、グアニジノエチルシクロヘキサン
カルボン酸−４−フェニルフェニルエステル、グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４−フェニルフェ
ニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−４−ｔ−ブチルフェニルエステル、グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸−４−エチルフェニルエ
ステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−
４−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル、グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−２−ベンジル
オキシカルボニルフェニルエステル、グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸−３−フェニルフェニルエス
テル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−２
−フェニルフェニルエステルなどを挙げることができ
る。またその酸付加塩も挙げることができる。

【００１９】式（１）で示される化合物は、シクロヘキ
サン環を間に挟んでいるので、幾何異性体（シス型とト
ランス型）が存するところ、両者が本発明の活性成分と
なるものであるが、好ましくはトランス体である。

【００２０】式（１）で示される化合物またはその酸付
加塩は種々の方法で製造することができる。その具体例
を合成例として後に示す。また、本件出願人の出願にな
る特開昭５６−４５４５４号、特開昭５６−９２２６１
号、特開昭５７−１６８５５号、特開昭５７−１６８５
６号、特開昭５７−２１３６０号、特開昭５７−４８９
５８号、特開昭５７−４８９５９号に示されている製造
法を応用することもできる。

【００２１】本発明の抗菌剤は、経口、非経口のいずれ
の方法でも投与することができる。

【００２２】本発明に係る抗菌剤は、各種の剤型で提供
されるところ、具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、液剤等の経口投与可能な剤型のものと、注
射剤、坐剤、外用剤等の非経口投与可能な剤型のものと
が挙げられる。経口投与可能な剤型、例えば錠剤は活性
成分と医薬的に受容される賦型剤又は担体、結合剤、滑
剤、崩壊剤、湿潤剤を用い局方登載の方法等に従い製剤
する。

【００２３】用いられる賦型剤又は担体としては乳糖、
白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニト
ール、リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤として
はデンプン糊液、ゼラチン溶液、ヒドロキシプロピルセ
ルロース液、アラビアゴム液、カルメロース液、などが
挙げられ、滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられ、崩壊剤
としてはデンプン、炭酸カルシウム、カルメロース、カ
ルシウムなどが挙げられ、湿潤剤としてはラウリル硫酸
ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレ
エートなどが挙げられる。

【００２４】ここに得られる錠剤は、自体公知の方法で
コーティングできる。コーティングには糖衣、フィルム
コーティング、腸溶剤皮などがある。また、散剤、顆粒
剤であってももよい。経口投与のための液体製剤は、液
剤、シロップ剤、けん濁剤の形態であってもよく、乾燥
製品として提供してもよい。

【００２５】本発明の抗菌剤は、非経口用の製剤として
も提供されるところ、その第一は注射剤である。これは
活性成分を精製水、注射用水、生理食塩水、エタノール
などの溶剤を使用し、必要に応じて、安息香酸ナトリウ
ム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウムなどの溶解補助
剤、ベントナイト、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、カルメロースなどのけん濁化剤、乳化剤、安定剤、
緩衝剤、等張化剤などを加え、アンプル等単位投与分を
収容できる容器に充填して提供される。

【００２６】上記各種剤型中における主薬たる活性成分
の含量は一製剤につき一回投与量として１００から１０
００ｍｇ含有せしめるとよい。一日当たりの投与回数は
一回又は二回以上、活性成分もしくはその製剤に対する
個の反応および投与時期、投与期間によって変化させる
ことは必要となる。

【００２７】本発明の活性成分の効力は以下に記述する
ところから理解されるとおり、特徴ある抗菌スペクトル
を有するものであるが、これらの抗菌活性は次のように
して測定された。即ち、日本化学療法学会標準法（ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２９：７６から７９，１９８
１）に準じて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。

【００２８】抗菌作用の測定 １） 感受性測定方法 感受性測定培地にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地
（Ｄｉｆｃｏ）を用い、寒天平板希釈法を用いた。 ２） 抗菌薬の濃度段階 本発明における活性成分を、その濃度が１００、５０、
２５、１２．５、６．２５、３．１３、１．５６、０．
７８、０．３９、０．２、０．１、０．０５、０．０２
５μｇ／ｍｌとなるように調整した。即ち、滅菌蒸留水
を用い１０００μｇ／ｍｌの溶液を調整し、これを必要
に応じて滅菌蒸留水で段階希釈して５００、２５０、１
２５、６２．５、３１．３、１５．６、７．８、３．
９、２．０、１．０、０．５、０．２５μｇ／ｍｌの濃
度の薬液とした。これらをシャーレに１ｍｌ分注し、滅
菌後５０℃に保温した感受性測定培地９ｍｌを加え、よ
く混和し感受性測定用平板とした。 ３） 接種用菌液 増菌用培地にＭｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（Ｄｉｆ
ｃｏ）を用い、３７℃、２０時間培養後菌数を１ｍｌ当
たり約１０の６乗に調整したものを接種菌液とした。 ４） 菌の接種法 ニクローム線ループ（内径１ｍｍ）で、約２ｃｍ画線塗
沫した。 ５） 培養時間、温度 ２０時間、３７℃。 ６） 判定 完全に発育が阻止された最低濃度をもってＭＩＣ値とし
た。

【００２９】抗菌テストに用いた化合物の具体例とテス
ト対象菌株及びＭＩＣ値を表１に示すが、本発明におけ
る活性成分はこれらに限定されるものではない。

【００３０】

【表１】

【００３１】毒性試験 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２３から２４ｇ）を使用し、
１群３匹とし、本発明の活性成分を１０００ｍｇ／ｋｇ
で経口投与したが、死亡例を認めなかった。結果を表１
に併せて記載する。

【００３２】参考のために、現在合成抗菌剤として広く
治療に供せられているオフロキサシンについての抗菌テ
ストの結果をも表１に併記する。

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、昨今社会問題となって
いるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対
し、優れて抗菌活性の高い特徴ある抗菌剤が提供され
る。

【００３４】以下に本発明が提供する抗菌剤を、その処
方、造り方を含めて記述するが、本発明の活性成分及び
剤型がこれらに限定されるものではない。

【００３５】

【実施例】

実施例１ 前記した方法により代表的な活性成分について抗菌試験
を行った結果を表１に示す。接種菌量は、全ての試験に
おいて１０の６乗ＣＦＵ／ｍｌである。試験に供した化
合物は、以下のものであり、表１中には各々の化合物の
番号で示している。 化合物の番号： 化合物名 化合物Ａ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−４−ｔ−ブチルフェニルエステル・塩
酸塩 化合物Ｂ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−４−エチルフェニルエステル・塩酸塩 化合物Ｃ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−４−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルエステル・塩酸塩 化合物Ｄ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−４−フェニルフェニルエステル・塩酸
塩 化合物Ｅ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−２−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルエステル・塩酸塩 化合物Ｆ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−２−フェニルフェニルエステル・塩酸
塩 化合物Ｇ ： トランス−グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−３−フェニルフェニルエステル・塩酸
塩 化合物Ｈ ： トランス−グアニジノエチルシクロヘキ
サンカルボン酸−４−フェニルフェニルエステル・塩酸
塩

【００３６】実施例２ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−４’−フェニルフェニルエステル塩酸塩２５０ｍ
ｇ、乳糖６０ｍｇ、コーンスターチ１０ｍｇの割合で、
よく混合した。これを流動層造粒機に入れ、結合剤とし
てヒドロキシプロピルセルロースが１０ｍｇになるよう
にその５％水溶液を噴霧し、顆粒を得た。次いで、崩壊
剤としてカルメロースカルシウム１０ｍｇ、滑剤として
ステアリン酸マグネシウム５ｍｇを添加し、充分混合し
た。得られた混合物を加圧成型し、素錠剤を得た。得ら
れた素錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース３．
５ｍｇ、ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍ
ｇ、酸化チタン０．８ｍｇの割合からなる水溶液でコー
トし、３５０ｍｇ／錠単位のフィルムコーティング錠を
得た。

【００３７】実施例３ トランス−４−（２−グアニジノエチル）−シクロヘキ
サンカルボン酸−４’−フェニルフェニルエステル塩酸
塩２５０ｍｇ、マンニット２４．５ｍｇ、結晶セルロー
ス２０ｍｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｍｇ、ステアリン酸
マグネシウム５ｍｇの割合に処方し、充分混合したもの
を日本薬局法号カプセルに３００ｍｇ／カプセルの割合
で充填し、カプセル剤を得た。

【００３８】実施例４ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−４’−フェニルフェニルエステル塩酸塩２００ｍ
ｇ、プロピレングリコール５０ｍｇ、ベンジルアルコー
ル１０ｍｇ、塩化ナトリウム２５ｍｇを注射用蒸留水を
使って混合溶解し、塩酸、水酸化ナトリウムで液性ｐＨ
を４．５になるように調整し、全量が５ｍｌとなるよう
に注射用蒸留水を加えた。これを４５ミクロンのメンブ
レンフィルターを使って濾過し、アンプルに充填して注
射剤を得た。

【００３９】実施例５ 白色ワセリン２２５ｍｇ、ステアリルアルコール１９８
ｍｇの割合で秤り、水浴植えで加温して溶解、混合す
る。これを約７５℃に保ち、別途パラオキシ安息香酸メ
チル０．２２５ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．
１３５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１３．５ｍｇ、プ
ロピレングリコール１０８ｍｇの割合で混合、加温溶解
したものを添加し、精製水を徐々に加えて１０００ｍｇ
の割合とした。これを充分に混練しながら、冷却固化せ
しめ軟膏基剤とした。得られた基剤の一部とトランス−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４’
−フェニルフェニルエステル塩酸塩を１００ｍｇの割合
で混練し、これを残余の基剤と混和し、全質均等とし軟
膏剤を得た。

【００４０】次に本発明の活性成分の化合物の合成例を
示す。

【００４１】合成例１ トランス−４−（２−グアニジノエチル）−シクロヘキ
サンカルボン酸−４′−フェニルフェニルエステル・塩
酸塩の合成

【００４２】

【化２】

【００４３】４−フェニルフェノール０．７５ｇ、塩化
チオニル０．２４ｇ、乾燥エーテル２５ｍｌを混合し、
氷冷下ピリジン０．３５ｇを滴下した。室温で２時間攪
拌し、析出した結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残
さに乾燥ピリジン１０ｍｌを加え、氷冷下、トランス−
４−（２−グアニジノエチル）−シクロヘキサンカルボ
ン酸の塩酸塩０．５０ｇを加えた。室温で一夜攪拌、反
応させた。反応液を減圧濃縮し、残さにアセトンを加
え、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し標記化合
物を得た。

【００４４】収量０．５８ｇ、白色結晶。 ｍ．ｐ． ２０１〜２０２℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８〜３．５（ｍ，１４Ｈ），６．９〜８．０
（ｍ，１４Ｈ）

【００４５】合成例２ トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−３′−フェニルフェニルエステル・塩酸塩の合成

【００４６】

【化３】

【００４７】３−フェニルフェノール４．７７ｇ、ピリ
ジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室
温で４時間攪拌し、析出した結晶を濾別した。濾液を減
圧濃縮し、残さとして油状物を得た。これに乾燥ピリジ
ン３０ｍｌを加え、氷冷下、トランス−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸の塩酸塩３．００ｇを
加えた。室温で一夜攪拌し、反応させた。反応液を減圧
濃縮し、残さにアセトンを加え、析出した結晶を濾取し
た。アセトンで洗浄し標記化合物を得た。

【００４８】収量３．５８ｇ、白色結晶。 ｍ．ｐ． １３１〜１３３℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８〜３．３（ｍ，１２Ｈ），６．８〜８．２
（ｍ，１４Ｈ）

【００４９】同様にして本発明の活性成分となる化合物
を合成することができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（１）、 【化１】 （式中、Ａは直鎖又は分枝した低級アルキレン基を、Ｒ
   は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表され
   る化合物又はその酸付加塩からなる抗菌剤。
2. 【請求項２】式（１）で表される化合物の基Ａがメチレ
   ン基又はエチレン基である、グアニジノメチルシクロヘ
   キサンカルボン酸エステル誘導体もしくはその酸付加塩
   又はグアニジノエチルシクロヘキサンカボン酸エステル
   誘導体もしくはその酸付加塩である請求項第１項記載の
   抗菌剤。
3. 【請求項３】式（１）で表される化合物の基Ｒが４−フ
   ェニルフェニル基である、４−フェニルフェニルエステ
   ル誘導体またはその酸付加塩である請求項第１または２
   項記載の抗菌剤。
4. 【請求項４】メチシリン耐性菌に対し有効な請求項第
   １、２または３項記載の抗菌剤。
5. 【請求項５】式（１）で表される化合物が、グアジニノ
   メチルシクロヘキサンカルボン酸の４−フェニルフェニ
   ルエステルもしくはグアニジノエチルシクロヘキサンカ
   ルボン酸の４−フェニルフェニルエステル又はそれらの
   酸付加塩のいずれかであるメチシリン耐性黄色ブドウ球
   菌に対し有効な請求項第１、２、３または４項記載の抗
   菌剤。