JPH0723312B2

JPH0723312B2 - 血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPH0723312B2
Application number: JP60090525A
Authority: JP
Inventors: 雅啓大久保; 隆男太田; 勇綱島; 重雄奥村
Original assignee: 日本クリニツク株式会社
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1995-03-15
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: JPS61249925A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、特定の核酸を有効成分とするアラキドン酸ま
たはコラーゲンに起因する血小板凝集抑制剤に関する。

〔従来の技術〕

血栓症は、血小板が凝集することによって発症する疾病
であり、循環器系疾患として近頃特に注目されているも
のである。その血小板凝集のメカニズムの一つとして、
アラキドン酸またはコラーゲンに起因する血小板凝集が
あるが、それに対する血小板凝集抑制剤が最近特に注目
を集めており、かかるメカニズムに起因する血小板凝集
を抑制するための薬剤が待望されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、アラキドン酸またはコラーゲンに起因
する血小板凝集の抑制剤を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、アラキドン酸またはコラーゲンに起因す
る血小板凝集を抑制するために有効な薬剤を開発すべく
種々研究を重ねてきたところ、特定の核酸がアラキドン
酸またはコラーゲンに起因する血小板凝集を抑制作用を
有することを見出して本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、５′−アデノシンモノホスフェート
（５′−AMP）を有効成分とするアラキドン酸またはコ
ラーゲンに起因する血小板凝集の抑制剤に関する。

本発明にて使用される５′−AMPはその由来を特に限定
されるものではなく、合成、天然のいずれもが使用され
る。

本発明の血小板凝集抑制剤には、上記以外の核酸（たと
えば、イノシン、イノシンモノホスフェート、５′−CM
P、５′−GMP、アデノシン、３′−AMP、３′,5′−サ
イクリックAMP等）、あるいはタウリンなどが配合され
ていてもよい。

本発明の好ましい一態様は、カキ肉、シジミ等の貝類由
来の核酸、あるいは核酸含有物を使用する態様である。
特に、カキ肉の温湯抽出物（日本クリニック株式会社製
のカキ肉エキス、「シーミルク」、「牡蛎」）を使用す
ることが好ましい。貝類、特にカキ肉の温湯抽出物中に
は上記５′−AMP、およびイノシンが豊富であり、その
他の核酸、およびタウリン等をも含有し、特に優れた血
小板凝集抑制作用を発揮する。

当該カキ肉の温湯抽出物を得るための温湯の温度は、通
常50〜90℃程度、好ましくは70〜80℃程度であり、１〜
３時間加熱抽出することによって得られる。温湯抽出物
は、そのまま本発明の有効成分としてもよく、また、温
湯抽出物をアルコール分画に付して得られる沈澱物を本
発明の有効成分としてもよい。

温湯抽出物の水溶液は、アルコール分画に付す前に固形
分含量を20〜45（w/w）％に調整しておくことが好まし
い。当該調製は、濃縮等自体既知の方法にて実施すれば
よい。

アルコール分画に用いられるアルコールとしては、エタ
ノールが好適に使用される。アルコール分画は、通常、
終濃度40〜80（w/w）％にて実施される。アルコール分
画処理時間は、通常５〜168時間、好ましくは48〜96時
間である。

かくして得られた活性成分は、たとえばスプレードライ
ヤー、ドラムドライヤー、凍結乾燥等によって、乾燥し
てから本発明に供することが好ましい。

〔血小板凝集抑制作用〕

健康人の静脈から採取した血液に、3.8％クエン酸ナト
リウム溶液を1/10容量添加し、1,000rpmで10分間遠心処
理して、その上層を血小板の豊富な血漿（PRP）とし、
残余の下層を3,000rpmで10分間遠心処理して、その上層
を血小板の少ない血漿（PPP）とした。血小板凝集能の
測定には、一般に用いられる血小板凝集計を用い、ボリ
ソおよびオブライエンによる方法に従い、PRPに一定濃
度の惹起物質、コラーゲン（２μm/ml）、アラキドン酸
（３μm/ml）を加えて、37℃に保温し、撹拌し、凝集に
よって生ずる透過度の増大を付属の記録計にて描記し、
血小板凝集を抑制する最小濃度を求め、その結果を第１
表に示した。

本発明で使用される、有効成分は公知の核酸の塩であ
り、その無毒性はすでに確立されている。

本発明の血小板凝集抑制剤は、ヒトを含む混血動物（マ
ウス、ラット、イヌ、ウサギ等）に対して、たとえば血
栓症予防・治療等の予防・治療薬として使用される。

また、参考例３によって得られうるF IIは特に好ましい
血小板凝集抑制作用を有するものである。かかるF IIの
画分は、カキ肉の温湯抽出物中の分子量1000〜3000の画
分を分取しうる手段、例えばクロマトグラフィー、膜分
画法、イオン交換法等にて分画することができる。当該
F IIの特性として、第３図に赤外線吸収スペクトルを、
第４図に薄層クロマトグラフィーを、第５図に紫外線吸
収スペクトルを、第６図に液体クロマトグラフィーを示
した。

本発明の血小板凝集抑制剤は、前記有効成分を適当かつ
常用の製薬上許容されるキャリアによって製剤化し、経
口剤、非経口剤として使用される。

その具体的剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、水剤、シロップ、注射剤等が例示される。

キャリアとしては、例えば、シェラック、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、タルク、マンニット、ソルビ
ット、でんぷん、庶糖エステル、デキストリン、シュー
クロース、ラクトース、ブドウ糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムなどの固体希釈剤、また、水、生理食塩
水、エタノール、プロピレングリコール、リンゲル液な
どの液体希釈剤をあげることができる。

血小板凝集抑制剤における有効成分は、その経口投与の
場合、通常１〜500mg/kg体重を１日１回〜数回投与する
が、年齢、体重および／または処置すべき病状の重篤度
や治療に対する反応により、その投与方法は変わりう
る。

〔作用・効果〕

本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分である所の５′−
AMPは、アラキドン酸又はコラーゲンに起因する血小板
凝集に対して優れた抑制作用を示し、かつ毒性のないも
のであるから血小板凝集抑制剤として極めて優れたもの
である。また、カキ肉より得られる当該５′−AMPを含
む画分は、上記に起因する血小板凝集に対して特に優れ
た抑制作用を示すものであり、より優れた血小板凝集抑
制剤である。

〔実施例〕

実施例１下記の処方の顆粒剤を常法によって調製した。

参考例３のF II 1mg 乳糖 100mg デンプン 50mg メチルセルロース 10mg 実施例２下記の処方の顆粒剤を常法によって調製した。

５′−AMP 10mg 乳糖 100mg デンプン 50mg メチルセルロース 10mg 参考例１凍結生牡蛎に等量の蒸留水を加え、60〜70℃で２〜３時
間加熱抽出し、固液分離を行う。固液分離後の上澄液を
固形分含量が30（w/w）％となるまで濃縮した後、スプ
レードライして粉末状の本発明活性成分を得る。

参考例２凍結生牡蛎に等量の蒸留水を加え、60〜70℃で２〜３時
間加熱抽出し、固液分離を行う。固液分離後の上澄液を
５〜６倍に濃縮し、得られた濃縮液にエタノールを最終
濃度が75％になるように添加する。エタノール添加液を
２〜４日間静置し、得られた液を沈澱部と上澄液に分離
する。沈澱部をドラムドライヤーによって140℃で乾燥
し、常法にて粉末化して本発明活性成分を得る。

参考例３凍結生牡蛎に等量の蒸留水を加え、80℃で60分間温湯抽
出後、遠心分離を行う。その上澄液をセファデックスＧ
−50にて分画を行い、高分子画分と低分子画分を得た
（第１図参照）。その後低分子画分をNaBH₄で還元した
セファデックスＧ−10にて再分画し、第２図に示すフラ
クションII（F II）を得た。当該F IIは、その核酸の90
％が５′−AMPである。F IIの赤外線吸収スペクトル
（臭化カリウム中）は第３図に、F IIの薄層クロマトグ
ラフィー〔溶媒・・ｎ−プロパノール：水酸化アンモニ
ウム：水（60:30:10）、UVディテクター〕は第４図に、
F IIの紫外線吸収スペクトルは第５図に、F IIの液体ク
ロマトグラフィーは第６図にに示した通りである。

【図面の簡単な説明】

第１図はセファデックスＧ−50による分画による高分子
画分と低分子画分を、第２図はセファデックスＧ−10に
て再分画を行って得たF IIを、第３図はF IIの赤外線吸
収スペクトルを、第４図はF IIの薄層クロマトグラフィ
ーを、第５図はF IIの紫外線吸収スペクトルを、第６図
はF IIの液体クロマトグラフィーを示す。第１図中、Ａは高分子画分を、Ｂは低分子画分を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭61−249924（ＪＰ，Ａ) ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．29，Ｎｏ．12 （1980），Ｐ．1799−1850

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】５′−アデノシンモノホスフェートを有効
成分とするアラキドン酸またはコラーゲンに起因する血
小板凝集の抑制剤。