JPH07233192A - ２４，２５−ジヒドロキシステロイドの製造法 - Google Patents

２４，２５−ジヒドロキシステロイドの製造法

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JPH07233192A
JPH07233192A JP6321850A JP32185094A JPH07233192A JP H07233192 A JPH07233192 A JP H07233192A JP 6321850 A JP6321850 A JP 6321850A JP 32185094 A JP32185094 A JP 32185094A JP H07233192 A JPH07233192 A JP H07233192A
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JP
Japan
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group
formula
reaction
hydroxyl group
compound
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JP6321850A
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English (en)
Inventor
Nobuo Ikegawa
信夫 池川
Yoshinori Fujimoto
善徳 藤本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】下記反応を、立体選択的触媒の存在下に行い、
所望により、保護された水酸基の保護基を除去すること
を特徴とする、光学活性な誘導体の製造法。 【化１】 但し、Ｒ1 、Ｒ2 ：Ｈ、ＯＨ、置換されたＯＨ又は保護
されたＯＨ。 【効果】優れた高選択的不斉ジオール化反応を用いるこ
とにより、１ステップで、簡便かつ高収率で、光学活性
体を製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた高選択的不斉ジ
オール化反応を用いる、光学活性な、２４，２５−ジヒ
ドロキシステロイドの新規な製造法に関する。
【０００３】
【従来の技術】２４，２５−ジヒドロキシステロイドの合成について： （１）特開昭第５８−８０９９号公報；メチルヒオデオ
キシコレートを原料として、２４，２５−ジヒドロキシ
コレステロール誘導体を合成する方法が記載されている
が、合成に多段階を要し、しかも、２４Ｓ体と２４Ｒ体
の混合物しか合成できない。
【０００４】（２）特開昭第５４−１３０５４９号公
報；原料化合物としてデスモステロールを用い、ジアセ
トキシ−３β−２４−ヒドロキシ−２５−コレステン−
５を中間体として経由する合成方法が開示されている
が、合成に多段階を要し、しかも、２４Ｓ体と２４Ｒ体
の混合物しか合成できない。
【０００５】（３）米国特許第３，９９４，８７８号公
報、米国特許第４，０２８，３４９号公報、米国特許第
４，０３８，２７２号公報、及び、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、３７３９頁
（１９７６年）；上記文献には、２４Ｓ体と２４Ｒ体の
立体選択的合成方法が記載されているが、合成に多段階
を要し、トータルの収率が悪い。
【０００６】（４）ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエティー パーキン・トランスクリプション Ｉ、１
４０１頁（１９８３年）、及び、ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエティー ケミカル・コミュニケーショ
ン、１１５頁（１９８１年）；上記文献は、本発明者等
による、２４Ｓ体と２４Ｒ体の立体選択的合成方法が記
載されているが、合成に多段階を要し、トータルの収率
が悪い。
【０００７】以上の様に、簡便、かつ、高収率な２４Ｓ
体と２４Ｒ体の高選択的製造法については知られていな
い。
【０００８】立体選択的触媒について：
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ3 が、水酸基、式（ＩＩＩ）を
有する基、式（ＩＶ）を有する基、式（Ｖ）を有する
基、４−クロロベンゾイル基を示す。）である化合物等
は、シャープレスの酸化剤として知られており、例え
ば、サイエンス、第２５９巻、６４頁（１９９３年）に
記載されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、光学活
性な、２４，２５−ジヒドロキシステロイドの新規な製
造法について、永年に亘り鋭意研究を行なった結果、既
知の合成法とは全く異なる、優れた高選択的不斉ジオー
ル化反応を用いる新規な製造法により、１ステップで行
え、簡便かつ高収率であることを見出し、本発明を完成
した。
【００１２】
【発明の構成】
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【００１４】
【化４】
【００１５】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、置換された水酸基又は保護され
た水酸基を示す。］で表わされるコレステロール誘導体
を、立体選択的触媒の存在下に酸化し、所望により、保
護された水酸基の保護基を除去することを特徴とする、
一般式
【００１６】
【化５】
【００１７】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、前記と同意義を
示す。］で表わされる、光学活性な２４，２５−ジヒド
ロキシコレステロール誘導体の新規な高選択的製造法で
あり、又、上記において、立体選択的触媒としてジヒド
ロキニン化合物を使用した場合には、（２４Ｓ）−２
４，２５−ジヒドロキシコレステロール誘導体の新規な
高選択的製造法であり、更に、立体選択的触媒としてジ
ヒドロキニジン化合物を使用した場合には、（２４Ｒ）
−２４，２５−ジヒドロキシコレステロール誘導体の新
規な高選択的製造法である。
【００１８】上記一般式(I) において、Ｒ1 及びＲ2 の
定義における「置換された水酸基」の「置換基」として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルのような「低級アルキル基」；メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、1-プロパンス
ルホニルオキシのような「低級アルカンスルホニルオキ
シ基」；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタ
フルオロエタンスルホニルオキシのような「弗素化低級
アルカンスルホニルオキシ基」又はベンゼンスルホニル
オキシ、p-トルエンスルホニルオキシのような「アリ−
ルスルホニルオキシ基」を挙げることができ、好適に
は、「低級アルキル基」である。
【００１９】Ｒ1 及びＲ2 の定義における「保護された
水酸基」の「保護基」とは、加水素分解、加水分解、電
気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る
「反応における保護基」を示す。斯かる「反応における
保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メ
チルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジ
メチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、
トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、
１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチル
テトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘ
キサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタ
デカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナ
イコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノ
イル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化
アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのよ
うなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセ
チルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル
基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽
和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベン
ゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ
−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニ
ソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル
基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾ
イル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化
アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボ
ニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級ア
ルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の
「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級ア
ルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル
基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニル
オキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
のような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基で
アリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシ
カルボニル基」を挙げることができ、好適には、「脂肪
族アシル基」、「芳香族アシル基」、「テトラヒドロピ
ラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」、「シリル
基」又は「アラルキル基」であり、更に好適には、「脂
肪族アシル基」、「芳香族アシル基」、「テトラヒドロ
ピラニル基」及び「シリル基」であり、最も好適には、
「芳香族アシル基」及び「テトラヒドロピラニル基」で
ある。
【００２０】立体選択的触媒とは、シャープレス酸化に
使用される触媒であり、式
【００２１】
【化６】
【００２２】［式中、Ｒ3 は、水酸基を示す。］である
ジヒドロキニン（ＤＨＱ）又はジヒドロキニジン（ＤＨ
ＱＤ）をその分子内に有する触媒であれば特に限定はな
いが、好適には、上記ジヒドロキニン、上記ジヒドロキ
ニジン、一般式
【００２３】
【化７】
【００２４】［式中、Ｒ5 は、下記式（ＤＨＱ）又は式
（ＤＨＱＤ）を示す。］を有する化合物、
【００２５】
【化８】
【００２６】ジヒドロキニン ４−クロロベンゾエー
ト、ジヒドロキニジン ４−クロロベンゾエート、ピリ
ジルジヒドロキニン、ピリジルジヒドロキニジンのよう
なジヒドロキニン化合物及びジヒドロキニジン化合物を
挙げることができ、更に好適には、一般式
【００２７】
【化９】
【００２８】［式中、Ｒ5 は、前記と同意義を示す。］
を有する化合物であり、最も好適には、上記一般式（Ｖ
ＩＩ）を有する化合物（式中、Ｒ5 は、前記と同意義を
示す。）［以下、それぞれ、（ＤＨＱ）2 −ＰＨＡＬ及
び（ＤＨＱＤ）2 −ＰＨＡＬと称する。］である。
【００２９】「酸化」とは、オスミウム化合物を使用す
る酸化反応であれば特に限定はなく、上記立体選択的触
媒及び無機塩基の存在下、溶媒中で実施される。
【００３０】尚、反応は、Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類又はメチルスルホンアミ
ド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミドの
ような低級アルキルスルホンアミド類の存在下に行う方
が反応が加速され好ましく、更に好適には、低級アルキ
ルスルホンアミド類の存在下に行い、最も好適には、メ
チルスルホンアミドの存在下に行う。
【００３１】「オスミウム化合物を使用する酸化反応」
における「オスミウム化合物」としては、好適には、四
酸化オスミウム、K2OsO2(OH)4 、Na2OsO2(OH)4のような
８価のオスミウム又は、反応液中で８価のオスミウムに
酸化されうるオスミウム化合物である。
【００３２】尚、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、
塩素酸バリウム、塩素酸銀のような塩素酸塩類；過酸化
水素；ｔ−ブチルヒドロペルオキシド；トリエチルアミ
ン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド、トリプロピルアミン−Ｎ−オキシド、トリブチルア
ミン−Ｎ−オキシド、ジイソプロピルエチルアミン−Ｎ
−オキシド、ジシクロヘキシルアミン−Ｎ−オキシド、
Ｎ−メチルピペリジン−Ｎ−オキシドのような第三アミ
ンのＮ−オキシド類；クロラミンＴ；又はフェリシアン
化カリウム、フェリシアン化ナトリウムのようなフェリ
シアン化アルカリ金属類を、オスミウム化合物と一緒に
酸化剤として使用するほうが、オスミウム化合物のみを
酸化剤として使用する場合よりも、好ましい反応が達成
され、更に好適には、第三アミンのＮ−オキシド類又は
フェリシアン化アルカリ金属類を、オスミウム化合物と
一緒に酸化剤として使用し、最も好適には、フェリシア
ン化アルカリ金属類を、オスミウム化合物と一緒に酸化
剤として使用する。
【００３３】反応に使用される「無機塩基」としては、
通常、塩基として使用されるものであれば、特に限定は
ないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのよう
なアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素
化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金
属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、リチウムメトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメル
カプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類を挙げることがで
き、更に好適には、アルカリ金属炭酸塩類である。
【００３４】反応に使用される「溶媒」としては、通
常、溶媒として使用されるものであれば特に限定はない
が、二相系の溶媒が好ましく、水と混和しない溶媒と、
水又は水と混和しうる有機溶媒と水との混合溶媒のよう
な二相系溶媒を使用する。水と混和しない溶媒として
は、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチ
ル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ｎ−ブタ
ノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オク
タノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよ
うなアルコ−ル類を挙げることができ、水と混和しうる
有機溶媒としては、ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類を挙げることができる。
【００３５】反応温度は、−３０℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−１０℃乃至５０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬、立体選
択的触媒又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、３時間乃至５日間であり、好適には、５時間乃至
３日間である。
【００３６】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、酸化反応
を止めた後、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存
在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチル
のような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目
的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム
等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用され
ている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシ
ウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた
吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ
−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−
１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（三菱化成社製）ような担体を用いた分配カラ
ムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、
イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル
若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラム
クロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグ
ラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。
【００３７】所望の工程である、「保護された水酸基」
の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこ
の分野の技術において周知の方法によって以下の様に実
施される。
【００３８】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗
化水素酸のような弗素アニオンを生成する化合物で処理
するか、又は、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン
酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、
プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反
応が促進することがある。使用される溶媒としては、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジ
イソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブ
チロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ
る。反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通
常、０℃乃至５０℃（好適には、室温）で、２乃至２４
時間実施される。
【００３９】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法が好適である。接触
還元による除去において使用される溶媒としては、本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノ
−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−
ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサ
ンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又はこれらの
混合溶媒が好適であり、更に好適には、アルコ−ル類、
脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、ア
ルコ−ル類と水との混合溶媒、又は、脂肪酸類と水との
混合溶媒である。
【００４０】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧で行なわれる。反応温度及び反
応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異な
るが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至
７０℃）、５分乃至４８時間（好適には、１時間乃至２
４時間）である。
【００４１】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。
【００４２】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、アセトニトリル
のようなニトリル類、メチレンクロリド、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が
使用される。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。
【００４３】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。
【００４４】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【００４５】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。使用され
る溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもの
であれば特に限定はなく、水；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有機溶
媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。反
応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される
塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制す
るために、通常は０乃至１５０℃で、1 乃至１０時間実
施される。
【００４６】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。使用される
酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸とし
て使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、
塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三
弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス５
０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用すること
ができる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石
油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチ
ルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、
ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソ
アミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリ
ン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソ
ルブ、のようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン類；水、又は、これらの混合
溶媒が好適であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素
類、エステル類又はエ−テル類である。反応温度及び反
応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種類・濃
度等により異なるが、通常は−１０乃至１００℃（好適
には、−５乃至５０℃）で、５分乃至４８時間（好適に
は、３０分乃至１０時間）である。
【００４７】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。
【００４８】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニ
ッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便
で、副反応が少なく実施することができる。
【００４９】原料化合物である一般式（Ｉ）を有する化
合物は、デスモステロール、１−ヒドロキシデスモステ
ロール又はそれらから常法に従って容易に誘導できる化
合物で、全て公知の化合物であり、デスモステロール及
び１−ヒドロキシデスモステロールは天然より容易に得
られる。
【００５０】
【発明の効果】本発明の新規な、光学活性２４，２５−
ジヒドロキシステロイドの製造法は、優れた高選択的不
斉ジオール化反応を用いる新規な製造法であり、１ステ
ップで、簡便かつ高収率で目的物質である光学活性体を
製造できる。
【００５１】
【実施例１】コレスト−５−エン−３β，２４，２５−トリオール
３−ベンゾエート フラスコに、ｔ−ブタノール（１ｍｌ）、水（０．５ｍ
ｌ）、（ＤＨＱ）2 −ＰＨＡＬ（２．０ｍｇ、２．５μ
Ｍ）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、１５０ｍＭ）、フェリ
シアン化カリウム（５０ｍｇ、１５０μＭ）、メチルス
ルホンアミド（４．８ｍｇ、５０ｍＭ）を入れ、容器を
氷水で０℃に冷やした後、四酸化オスミウム（０．１Ｍ
トルエン溶液を２５μｌ、２．５μＭ）を加え、５分攪
拌した。その後、デスモステロール ベンゾエート（２
０ｍｇ、４１μＭ）を加え、冷却を止め、２０時間攪拌
を続けた。次いで、重亜硫酸ナトリウム（１５０ｍｇ）
を加えて３０分攪拌した後、酢酸エチル−水で分配し
た。有機層は２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下除去し、目的化合物２０ｍｇ（９４％）を得
た。生成物はＴＬＣで単一のスポットであり、 1Ｈ−Ｎ
ＭＲでも不純物のシグナルは認められなかった。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、２７０ＭＨｚ） δ
ｐｐｍ：0.696(3H,s),0.953(3H,d,J=6.4Hz),1.070(3H,
s),1.164(3H,s),1.220(3H,s),3.29(1H,br.d,J=8Hz),4.8
5(1H,m),5.42(1H,br.d,J=4.2Hz),7.38-8.07(5H,m). 本物質の２４位の立体化学的純度はその一部を、ピリジ
ン−塩化ベンゾイルにより、３，２４−ジベンゾアート
体に導き、ＮＭＲで１８Ｈ3 のシグナルの積分強度に基
づいて決定した所、２４Ｓ体：２４Ｒ体は９４：６と分
かった。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、５００ＭＨｚ） δ
ｐｐｍ：0.630(3H,s),0.943(3H,d,J=6.4Hz),1.054(3H,
s),1.281(6H,s),4.86(1H,m),5.02(1H,br.d,J=10Hz),5.4
1(1H,br.d,J=4Hz),7.40-8.09(10H,m).
【００５２】
【実施例２】コレスト−５−エン−３β，２４，２５−トリオール
３−ベンゾエート 実施例１において、（ＤＨＱ）2 −ＰＨＡＬの代わり
に、（ＤＨＱＤ）2 −ＰＨＡＬ（２．０mg、２．５μ
Ｍ）を使用して同様に実施し、目的化合物１９mg（８９
％）を得た。生成物はＴＬＣで単一のスポットであり、
ＮＭＲでも不純物のシグナルは認められなかった。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、２７０ＭＨｚ） δ
ｐｐｍ：0.704(3H,s),0.940(3H,d,J=6.4Hz),1.073(3H,
s),1.169(3H,s),1.220(3H,s),3.32(1H,br.t,J=6.5Hz),
4.86(1H,m),5.42(1H,br.d,J=4.2Hz),7.38-8.07(5H,m). 本物質の２４位の立体化学的純度は、実施例１と同様に
して、３，２４−ジベンゾアート体として、２４Ｓ体：
２４Ｒ体は５：９５であった。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、５００ＭＨｚ） δ
ｐｐｍ：0.673(3H,s),0.941(3H,d,J=6.4Hz),1.060(3H,
s),1.279(6H,s),4.86(1H,m),5.06(1H,br.d,J=10Hz),5.4
1(1H,br.d,J=4Hz),7.40-8.09(10H,m).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は異なって、水素原子、水酸
    基、置換された水酸基又は保護された水酸基を示す。］
    で表わされるコレステロール誘導体を、 立体選択的触媒の存在下に酸化し、所望により、保護さ
    れた水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式 【化２】 ［式中、 Ｒ1 及びＲ2 は、前記と同意義を示す。］で表わされ
    る、光学活性な２４，２５−ジヒドロキシコレステロー
    ル誘導体の製造法。
  2. 【請求項２】請求項１において、立体選択的触媒として
    ジヒドロキニン化合物を使用し、（２４Ｓ）−２４，２
    ５−ジヒドロキシコレステロール誘導体を製造する方
    法。
  3. 【請求項３】請求項１において、立体選択的触媒として
    ジヒドロキニジン化合物を使用し、（２４Ｒ）−２４，
    ２５−ジヒドロキシコレステロール誘導体を製造する方
    法。
JP6321850A 1993-12-28 1994-12-26 ２４，２５−ジヒドロキシステロイドの製造法 Pending JPH07233192A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0776905A3 (en) * 1995-11-27 1997-07-23 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for the preparation of (24R) -24,25-dihydroxysteroid compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0776905A3 (en) * 1995-11-27 1997-07-23 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for the preparation of (24R) -24,25-dihydroxysteroid compounds

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