JPH0344066B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は６−デメチル−６−デオキシ−６−メ
チレン−５−オキシテトラサイクリンおよびその
11a−クロロ−誘導体の新規な改良された製造方
法に関する。 クロロスルホン酸と蟻酸の反応により生成され
る脱水混合物で11a−クロロ−５−オキシテトラ
サイクリン−６，12−ヘミケタールまたはその酸
塩を処理し、そして、かくして得られる11a−ク
ロロ−６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレ
ン−５−オキシテトラサイクリンの酸塩を単離
し、および／または、還元剤と反応させることに
よつて脱ハロゲン化することからなる、11a−ク
ロロ−５−オキシテトラサイクリン−６，12−ヘ
ミケタールの脱水による６−デメチル−６−デオ
キシ−６−メチレン−５−オキシテトラサイクリ
ンおよびその11a−クロロ−誘導体の製造方法が
本発明により提供される。 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−
６−メチレン−５−オキシテトラサイクリンはテ
トラサイクリン型抗生物質の製造にとつて有用な
中間体である。６−デメチル−６−デオキシ−６
−メチレン−５−オキシテトラサイクリンの塩酸
塩は周知の抗生物質である（一般名：メタサイク
リン）。これらの化合物は一般的に、11a−ハロ
ゲノ−５−オキシテトラサイクリン−６，12−ヘ
ミケタールを脱水し、11a−ハロゲノ−６−デメ
チル−６−デオキシ−６−メチレン−５−オキシ
テトラサイクリンを一般的にその酸塩の形で単離
し、そして、かくして得られた生成物を脱ハロゲ
ン化することによつて６−デメチル−６−デオキ
シ−６−メチレン−５−オキシテトラサイクリン
に転化し、そして、この化合物を遊離塩基とし
て、または、酸塩のいずれかの形で単離すること
により製造される。この合成の主要工程は脱水反
応であり、これは数種類の公知の方法により実施
できる。最も広範に使用されている方法では、脱
水剤として無水フツ化水素を使用する。この方法
は高純度の脱水化合物を高収率で生成する。この
方法は例えば、米国特許第2984686号および同第
3200149号；西独特許第1283834号および同第
2131944号；英国特許第995032号およびハンガリ
ー特許第150507号明細書に開示されている。この
方法は、利点のほかに、重大な欠点も伴う。即
ち、フツ化水素の毒性、フツ化水素の激しい金
属、ガラスおよびエナメル表面の腐食作用などで
ある。フツ化水素は沸点19.5℃の液体である。こ
のため、フツ化水素は室温でただちに気体にかわ
り、空気中の水分と共に雲状（有毒）混合物を形
成し、さらに、空気と共に爆発性混合物を形成す
る。フツ化水素は眼、皮膚、粘膜および肺を激し
く傷つける。これらは極めて強烈な痛みを生ず
る。フツ化水素のMAK値は0.5mg／m³であり、こ
の値は実際上、シアン化水素の値に匹敵する。フ
ツ化水素の危険極まりない特性のために、フツ化
水素の安全な輸送、貯蔵および使用を確保するに
は厳重な安全対策を講じなければならず、多額の
費用を必要とする。 フツ化水素の使用を省くために、いくつかの試
みがなされた。その他の脱水性の酸または酸誘導
体が使用された。例えば、90〜95％硫酸、80〜85
％リン酸、60〜70％過塩素酸、塩化チオニル、ク
ロロスルホン酸、アルコール性塩酸、有機酸／ア
ルキル硫酸混液などであり（ハンガリー特許第
150507号、同第168392号および同第175213号；西
独特許第1283834号、同第2037292号、同第
3131944号および同第2533741号明細書）。 前記の方法は一般的にフツ化水素法よりも低収
率であり、また、生成物の純度も極めて低い。こ
のため、前記の特許明細書にはしばしば収率が記
載されていない。 ハンガリー特許第168392号および同第175213号
明細書の内容をさらに詳細に検討する。ハンガリ
ー特許第168392号明細書によれば、脱水はニトロ
化合物の存在下でクロロスルホン酸または硫酸に
より行なわれる。得られた収率は粗生成物につい
て約90％にのぼる。生成物の純度は低い。このこ
とは、11a−クロロ−メタサイクリン−ｐ−トル
エンスルホン酸塩の収率が80％であり、また、生
成物が著しく遷延する融点（180〜220℃間隔）を
示すという事実により裏付けられる。硝化溶剤の
使用は健康に対する危険性と安全性の問題から別
の欠点を構成る。硝化溶剤を使用すると生成物を
沈殿させるのにエーテルを使用しなければならな
いので、生成物の単離は面倒になる。これは安全
性と経済性の別の問題をおこす。さらに、硝化溶
剤、エーテルおよび酸からなる生成混合物の仕上
は解決すべき新たな問題を提示する。 ハンガリー特許第175213号明細書に記載された
方法は実質的に同じ問題点を有する。塩化チオニ
ルの使用はエーテルによる生成物の沈殿を必要と
し、また、11a−クロロ−メタサイクリン−ｐ−
トルエンスルホン酸塩の収率は65〜81％になる。
別の欠点は、反応中に、塩化水素の他にガス状二
酸化硫黄が副生物として発生することである。硫
酸による脱水は58％の収率でしか実施できない。
この方法の他の欠点は、フツ化水素法により得ら
れた生成物中には存在しないような夾雑物がこの
方法により得られた生成物中に大抵少量存在する
ことである。このため、この方法により得られた
生成物の精製は一層面倒であり、また、費用がか
かる。要するに、前記のような方法でフツ化水素
法に対抗しうるものは皆無であると断言できる。 蟻酸をクロロスルホン酸と０℃以下の温度で反
応させた場合、塩化水素が放出され、そして、
11a−クロロ−５−オキシテトラサイクリン−
６，12−ヘミケタールの脱水に最適であり、ま
た、脱水生成物を高収率かつ高純度でもたらす脱
水剤（おそらく、蟻酸と硫酸の混合無水物を含有
する）が生成されることが発見された。この反応
は簡単な方法で行なわせることができ、また、生
成物は様々な方法により単離できる。蟻酸とクロ
ロスルホン酸との反応は０℃〜20℃の温度で行な
うこともできる。これよりも高い温度だと分解が
始まり、一方、これよりも低い温度を使用する必
要性はない。 脱水は好ましくは、−20℃〜＋30℃の温度で行
う。これよりも低い温度は何の利益も与えない
し、一方、これよりも高い温度では分解がおこ
り、その結果、生成物が分解し、着色する。 蟻酸は次のような別の利点を有する。蟻酸を過
剰量使用した場合、蟻酸はすぐれた反応溶媒とし
ての役割を果すことができる。 この反応において、希釈剤として、不活性溶剤
（好ましくは塩素化溶剤）を使用することもでき
る。 脱水混合物は11a−クロロ−５−オキシテトラ
サイクリン−６，12−ヘミケタールの添加前また
はその存在下のいずれの時点においても製造でき
る。 脱ハロゲン化についていくつかの従来技術方法
が開示されている。このような公知本献としては
例えば、米国特許第2984666号および同第3200149
号；英国特許第995032号；ハンガリー特許第
169605号およびベルギー特許第820475号明細書な
どがあげられる。前記の特許明細書中に、亜鉛末
を用いた接触水添による還元または化的還元剤
（例えば、重亜硫酸ナトリウムまたはトリフエニ
ルホスフイン）による還元が開示されている。 脱水反応において、中間体を単離しなくとも、
脱ハロゲン化反応で使用するのに適した、そし
て、脱ハロゲン化生成物を高純度で単離するのに
適した反応混合物が得られることを発見した。 以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明する。下記の実施例は本発明の範囲を限定する
ものではない。 実施例 １ 蟻酸100mlおよびジクロルメタン100mlからなる
混合物を−10℃にまで冷却し、次いで、クロロス
ルホン酸27mlを滴加した。塩酸が発生した。約10
〜15分間撹拌および冷却しながら、11a−クロロ
−５−オキシテトラサイクリン−６，12−ヘミケ
タール−三水和物54.8ｇ（0.1モル）を添加した。
かくして得られた溶液を−10℃で１時間撹拌し、
次いで、室温で８時間撹拌した。生成された二相
を分離した。下層の油性相をジクロルメタン１回
分80mlで３回抽出し、撹拌し、そして、分離し
た。下層の油性相をイソプロパノール500mlに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸75ｇを添加し、そ
して、この混合物を沸点まで30分間加熱した。結
晶の沈殿がすぐ始まつた。０℃に２時間冷却する
ことによつて混合物を晶出させた。結晶を別
し、アセトンで洗浄し、乾燥した。かくして、
11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−６
−メチレン−５−オキシテトラサイクリン−ｐ−
トルエンスルホン酸塩が61ｇ得られた。収率94
％。 Mp.：188〜189℃（分解） Cl含量（％）＝5.4（計算値：5.46）。H₂O＜１
％。 IRスペクトル：特性吸収帯は1780cm^-1にあら
われた。このことは、

【式】構造が生成 されたこと、即ち、脱水がおこつたことを裏付け
ている。 実施例 ２ ジクロルメタン100mlおよび蟻酸100mlからなる
混合物に11a−クロロ−５−オキシテトラサイク
リン−６，12−ヘミケタール−三水和物54.8ｇ
（0.1モル）を溶解させた。−10℃で撹拌および冷
却しながら、クロロスルホン酸30mlおよびジクロ
ルメタン100mlからなる溶液を約10分間で添加し、
その後、この反応混合物を一10℃で１時間撹拌
し、次いで、室温で８時間撹拌した。生成された
二層を各層ごとに分離した。下層の油性相をジク
ロルメタン１回分80mlで３回抽出し、そして、分
離した。油性相をイソプロパノール500mlに溶解
させ、ｐ−トルエンスルホン酸75ｇを添加し、そ
して、この混合物を沸点まで30分間加熱した。結
晶の沈澱がすぐに始まつた。０℃にまで２時間冷
却することによつて混合物を晶出させた。結晶を
別し、アセトン１回分50mlで２回洗浄し、そし
て、乾燥した。かくして、11a−クロロ−６−デ
メチル−６−デオキシ−６−メチレン−５−オキ
シテトラサイクリン−ｐ−トルエンスルホン酸塩
が61.6ｇ得られた。収率95％。 実施例 ３ ジクロルメタン80mlおよび蟻酸7.2ml（0.19モ
ル）からなる混合物を−10℃にまで冷却し、クロ
ロ蟻酸12.7ml（0.19モル）を添加し、そして、こ
の溶液に11a−クロロ−５−オキシテトラサイク
リン−６，12−ヘミケタール−三水和物22ｇ
（0.04モル）を−10℃で添加した。撹拌するのが
困難な粘着性の不均質反応混合物が得れた。この
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温
で24時間撹拌した。液状部分を傾瀉して廃棄し
た。粘着性塊をイソプロパノール200mlに溶解さ
せ、ｐ−トルエンスルホン酸30ｇを添加し、この
混合物を沸点にまで30分加熱し、そして、冷却す
ることによつて晶出させた。かくして、11a−ク
ロロ−６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレ
ン−５−オキシテトラサイクリンが22ｇが得られ
た。収率85％。 実施例 ４ 11a−クロロ−５−オキシテトラサイクリン−
６，12−ヘミケタール−二水和物53ｇ（0.1モル）
をジクロルメタン100mlおよび蟻酸100mlからなる
混合物に溶解させた。この溶液に−10℃で、クロ
ロスルホン酸19.8mlおよびジクロルメタン100ml
からなる溶液を10〜15分間かけて添加した。この
反応混合液を−10℃で１時間撹拌し、その後、室
温で８時間撹拌した。生成された二層を分離し、
油性相をジクロルメタン１回分80mlで３回抽出
し、そして、分離した。油性相をトリフエニルホ
スフイン26.2ｇおよびメタノール200mlからなる
溶液に溶解させ、そして、沸点にまで加熱した。
次いで、濃塩酸120mlを添加した。この混合物を
冷却することによつて晶出させ、結晶を別し、
アセトンで洗浄し、そして、乾燥させた。かくし
て、６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン
−５−オキシテトラサイクリン．塩酸塩が42ｇ得
られた。収率88％。 薄層クロマトグラフによれば生成物は均質であ
り、夾雑物の含量は１％以下であつた。 E^1cm ₄₉₀＝0.035 E^1cm ₃₄₉＝0.310 生物活性：977U／mg IRスペクトルは標準物のスペクトルと一到し
た。 実施例 ５ ジクロルメタン10mlおよび蟻酸10mlからなる混
合物に11a−クロロ−５−オキシテトラサイクリ
ン−６，12−ヘミケタール−二水和物5.3ｇ
（0.01モル）を溶解させた。次いで、−10℃で、ク
ロロスルホン酸２mlおよびジクロルメタン10mlか
らなる溶液を滴加した。この反応混合物を−10℃
で１時間撹拌し、次いで、室温で５時間撹拌し
た。二層を分離し、油性相をジクロルメタン１回
分10mlで２回抽出し、油性相を分離し、そして、
溶剤を真空中で留去した。残留物をメタノール20
mlおよび濃塩酸10mlからなる混合物に溶解させ、
次いで、スルホサリチル5.4ｇと亜鉛末１ｇを添
加した。この混合物を35〜40℃で５時間撹拌し、
そして、氷で冷却することによつて晶出させた。
かくして、６−デメチル−６−デオキシ−６−メ
チレン−５−オキシテトラサイクリン−スルホサ
リチル酸塩が５ｇ得られた。 実施例 ６ 蟻酸50mlおよびジクロルメタン35mlからなる混
合物に11a−クロロ−５−オキシテトラサイクリ
ン−６，12−ヘミケタール−塩酸塩−一水和物
28.57ｇ（0.05モル）を溶解させ、次いで、クロ
ロスルホン酸9.5mlおよびジクロルメタン10mlか
らなる溶液を−10℃で滴加した。この反応混合物
を−10℃で１時間撹拌し、次いで、室温で５時間
撹拌した。この混合物に、イソプロパノール250
mlとｐ−トルエンスルホン酸37.5ｇを添加した。
この混合物を沸点にまで30分間加熱し、０℃で２
時間冷却することによつて晶出させた。結晶を
別し、アセトンで洗浄し、そして、乾燥させた。
かくして、11a−クロロ−６−デメチル−６−デ
オキシ−６−メチレン−５−オキシテトラサイク
リン−ｐ−トルエンスルホン酸塩が31ｇ得られ
た。収率95％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ クロロスルホン酸と蟻酸の反応により生成さ
   れる脱水混合物で11a−クロロ−５−オキシテト
   ラサイクリン−６，12−ヘミケタールまたはその
   酸塩を処理し、かくして得られる11a−クロロ−
   ６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−５
   −オキシテトラサイクリン酸塩を単離し、およ
   び／または還元剤と反応させることによつて脱ハ
   ロゲン化することからなる、11a−クロロ−５−
   オキシテトラサイクリン−６，12−ヘミケタール
   の脱水による６−デメチル−６−デオキシ−６−
   メチレン−５−オキシテトラサイクリンおよびそ
   の11a−クロロ−誘導体の製造方法。２ 特許請
   求の範囲第１項に記載の方法であつて、クロロス
   ルホン酸と蟻酸の反応は０℃〜−20℃の温度で行
   なわせることからなる方法。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
   方法であつて、脱水混合物は反応混合物中で直接
   製造することからなる方法。 ４ 特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれの項
   に記載の方法であつて、−20℃〜＋30℃の温度で
   脱水反応を行なうことからなる方法。 ５ 特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかの
   項に記載の方法であつて、溶剤として過剰量の蟻
   酸を使用することからなる方法。 ６ 特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかの
   項に記載の方法であつて、希釈剤として不活性溶
   剤（好ましくは、塩素化炭化水素を使用）の存在
   下で脱水工程を実施することからなる方法。 ７ 特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかの
   項に記載の方法であつて、11a−クロロ−５−オ
   キシテトラサイクリン−ヘミケタールまたはその
   酸塩から出発し、目的生成物までの一連の反応
   を、中間体を単離することなく、一工程で実施す
   ることからなる方法。