JPH0723382B2 - 結晶質セフエム−酸付加塩およびその製造方法 - Google Patents
結晶質セフエム−酸付加塩およびその製造方法Info
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- JPH0723382B2 JPH0723382B2 JP58252285A JP25228583A JPH0723382B2 JP H0723382 B2 JPH0723382 B2 JP H0723382B2 JP 58252285 A JP58252285 A JP 58252285A JP 25228583 A JP25228583 A JP 25228583A JP H0723382 B2 JPH0723382 B2 JP H0723382B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉで示される抗生物質の結晶質硫酸付加塩も
しくはその水和物、ならびに当該化合物の製造方法に関
する。
しくはその水和物、ならびに当該化合物の製造方法に関
する。
結晶格子の中に有機溶媒を取り込む傾向が非常に小さい
ことで特徴のある上記硫酸塩は非経口的使用に特に特に
適している。
ことで特徴のある上記硫酸塩は非経口的使用に特に特に
適している。
式Ｉで示される結晶質硫酸付加塩の製造方法は、 式II のセフエム−ベタインをH2SO4と反応させることから成
っている。
っている。
式IIで示されるベタイン（本発明による式Ｉの硫酸塩は
この化合物に基づくものである）の製造方法は西独国特
許公開明細書第3118732号に記載されている。
この化合物に基づくものである）の製造方法は西独国特
許公開明細書第3118732号に記載されている。
本発明における製造方法において、硫酸は水または水と
水混和性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフランまた
はアセトニトリル）との混合物中の化合物IIの溶液に添
加される。硫酸は希釈しない形で、あるいは水、上記の
水混和性有機溶媒または水とこれらの有機溶媒との混合
物に溶解した形で添加される。
水混和性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフランまた
はアセトニトリル）との混合物中の化合物IIの溶液に添
加される。硫酸は希釈しない形で、あるいは水、上記の
水混和性有機溶媒または水とこれらの有機溶媒との混合
物に溶解した形で添加される。
式Ｉの硫酸塩の形成は−20℃ないし＋80℃、好ましくは
−５℃ないし＋30℃、の温度で実施される。この塩は放
置したり、撹拌したりまたは播種した後に自然に結晶化
するか、あるいはアセトンやエタノールのような溶媒で
沈殿させることにより結晶化する。
−５℃ないし＋30℃、の温度で実施される。この塩は放
置したり、撹拌したりまたは播種した後に自然に結晶化
するか、あるいはアセトンやエタノールのような溶媒で
沈殿させることにより結晶化する。
硫酸は等モル量の少なくとも２倍を使用しなければなら
ないが、過剰であってもよい。
ないが、過剰であってもよい。
硫酸を添加した後、最初に溶液が形成され、その溶液は
濾過される。いくつかの場合において、濾過する前にそ
の溶液を活性炭で清澄化することが有利であるかも知れ
ない。
濾過される。いくつかの場合において、濾過する前にそ
の溶液を活性炭で清澄化することが有利であるかも知れ
ない。
上記方法はまた硫酸の溶液を作り、この溶液にセフエム
塩基IIを直接添加するか、あるいはその水溶液として添
加することにより実施してもよい。
塩基IIを直接添加するか、あるいはその水溶液として添
加することにより実施してもよい。
式IIの出発化合物はその塩形を水性溶液中で塩基性のイ
オン交換体（例えば、固体の交換体アンバーライトIRA
93または液体の交換体アンバーライトLA−２）と処理す
ることにより塩形から遊離形にし、その後上記のような
硫酸付加塩に転化してもよい。
オン交換体（例えば、固体の交換体アンバーライトIRA
93または液体の交換体アンバーライトLA−２）と処理す
ることにより塩形から遊離形にし、その後上記のような
硫酸付加塩に転化してもよい。
本発明により得られた式Ｉの化合物はグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌の双方に対して著しく優れた抗菌活性を
示す。
びグラム陰性菌の双方に対して著しく優れた抗菌活性を
示す。
式Ｉの化合物はまたペニシリナーゼ‐およびセフアロス
ポリナーゼ産生菌に対しても思いがけなく優れた抗菌作
用を示す。それらはまた好適な毒物学的および薬物学的
性状を示すので価値ある化学療法剤である。
ポリナーゼ産生菌に対しても思いがけなく優れた抗菌作
用を示す。それらはまた好適な毒物学的および薬物学的
性状を示すので価値ある化学療法剤である。
こうして、本発明はまた１種もしくはそれ以上の本発明
化合物、特に生理学的に許容される酸付加塩、を含有す
る細菌感染治療用の医薬製品に関する。
化合物、特に生理学的に許容される酸付加塩、を含有す
る細菌感染治療用の医薬製品に関する。
本発明によるその製品はまた他の活性化合物（例えばペ
ニシリン、セフアロスポリンまたはアミノグリコシド
類）と組み合わせて使用してもよい。
ニシリン、セフアロスポリンまたはアミノグリコシド
類）と組み合わせて使用してもよい。
式Ｉの化合物は皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射また
は静脈内注射で投与される。
は静脈内注射で投与される。
活性化合物として１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を
含む医薬製品は、式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の
薬物学的に許容される担体もしくは希釈剤（例えば緩衝
物質）と混合し、その混合物を非経口投与に適する剤形
に変換することにより製造される。
含む医薬製品は、式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の
薬物学的に許容される担体もしくは希釈剤（例えば緩衝
物質）と混合し、その混合物を非経口投与に適する剤形
に変換することにより製造される。
希釈剤の例にはポリグリコール類、エタノールおよび水
が挙げられる。緩衝物質の例はＮ′,N′‐ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフエネチルアミ
ン、ジエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンのような有機化合物、または燐酸塩緩衝
剤、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムのような
無機化合物である。緩衝物質含有もしくは不含の水中懸
濁液または水溶液は非経口投与のために有利に使用され
る。
が挙げられる。緩衝物質の例はＮ′,N′‐ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフエネチルアミ
ン、ジエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンのような有機化合物、または燐酸塩緩衝
剤、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムのような
無機化合物である。緩衝物質含有もしくは不含の水中懸
濁液または水溶液は非経口投与のために有利に使用され
る。
式Ｉの化合物の適当な投与量は体重が約60kgの大人に対
して約0.4〜20g/日、好ましくは0.5〜4g/日、である。
して約0.4〜20g/日、好ましくは0.5〜4g/日、である。
一回の投与量あるいは一般には複数回の投与量が投与さ
れ、一回の投与量は活性化合物を約50〜1000mg、好まし
くは約100〜500mg、の量で含有する。
れ、一回の投与量は活性化合物を約50〜1000mg、好まし
くは約100〜500mg、の量で含有する。
塩形成は出発物質の一塩基機能に基づいて１モルの酸を
用いて行われるだろうということが予測されるはずであ
る。それ故、本発明による酸付加塩形成が２モルの酸を
用いた時のみ行われて安定性の増した結晶質塩が形成さ
れるということは驚くべきことである。
用いて行われるだろうということが予測されるはずであ
る。それ故、本発明による酸付加塩形成が２モルの酸を
用いた時のみ行われて安定性の増した結晶質塩が形成さ
れるということは驚くべきことである。
化合物II、すなわち1-〔〔（6R,7R）‐7-〔2-（2-アミ
ノ‐4-チアゾリル）‐グリオキシルアミド〕‐2-カルボ
キシ‐8-オキソ‐5-チア‐1-アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト‐2-エン‐3-イル〕メチル〕‐6,7-ジヒドロ‐5H-
シクロペンタ〔ｂ〕ピリジニウム ヒドロオキシド、分
子内塩、72‐（Ｚ）‐（O-メチルオキシム）、の酸付加
塩の次の実施例は本発明をさらに例示するためのもので
あつて、本発明をそれに限定するものではない。
ノ‐4-チアゾリル）‐グリオキシルアミド〕‐2-カルボ
キシ‐8-オキソ‐5-チア‐1-アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト‐2-エン‐3-イル〕メチル〕‐6,7-ジヒドロ‐5H-
シクロペンタ〔ｂ〕ピリジニウム ヒドロオキシド、分
子内塩、72‐（Ｚ）‐（O-メチルオキシム）、の酸付加
塩の次の実施例は本発明をさらに例示するためのもので
あつて、本発明をそれに限定するものではない。
参考例１ 化合物IIのジ硝酸塩 化合物II10.3g（0.02モル）を室温で水80mlに溶解し、
攪拌しながら0.85N硝酸100mlを一度に加えた。不溶性成
分を直ちに吸引過により除き、0.85N硝酸10mlで洗浄
した。ジ硝酸塩は15分以内に液から晶出した。その混
合物を５℃で２時間放置した後、結晶を吸引取し、0.
85N硝酸20mlおよび50mlずつのジエチルエーテルで３回
洗浄した。室温においてP2O5で減圧下に乾燥させて無色
の結晶9.8g（理論の72.5％）を得た。分解点138〜140
℃。減圧下に母液を濃縮することによりさらに0.9g（6.
6％）を得た。分解点134℃。
攪拌しながら0.85N硝酸100mlを一度に加えた。不溶性成
分を直ちに吸引過により除き、0.85N硝酸10mlで洗浄
した。ジ硝酸塩は15分以内に液から晶出した。その混
合物を５℃で２時間放置した後、結晶を吸引取し、0.
85N硝酸20mlおよび50mlずつのジエチルエーテルで３回
洗浄した。室温においてP2O5で減圧下に乾燥させて無色
の結晶9.8g（理論の72.5％）を得た。分解点138〜140
℃。減圧下に母液を濃縮することによりさらに0.9g（6.
6％）を得た。分解点134℃。
C22H22N6O5S2×2HNO3×2H2O（676.65） 計算値 C39.05 H4.17 N16.56 S9.48 H2O5.32％ 実測値 C38.9 H4.2 N16.6 S9.4 H2O5.3％1 H‐NMR（CF3CO2D）：δ＝2.30-2.85（m,2H,シクロペン
テン‐Ｈ）;3.15-4.05（m,6H,4-シクロペンテン‐Ｈお
よびSCH2）;4.30（s,3H,OCH3）;5.20-6.35（m,4H,CH2Py
および２ラクタム‐Ｈ）;7.65-8.72（m,3H,Py）；およ
び9.22ppm（s,1H,チアゾール）。
テン‐Ｈ）;3.15-4.05（m,6H,4-シクロペンテン‐Ｈお
よびSCH2）;4.30（s,3H,OCH3）;5.20-6.35（m,4H,CH2Py
および２ラクタム‐Ｈ）;7.65-8.72（m,3H,Py）；およ
び9.22ppm（s,1H,チアゾール）。
実施例１ 化合物IIの硫酸塩 化合物II 25.7g（0.05モル）を水80mlに溶解し、1N硫酸
100ml続いてエタノール250mlを攪拌しながら５℃におい
て滴下した。少量の樹脂状不純物を吸引で、必要なら清
澄化用層フイルターで、過することにより除いた。硫
酸塩は約１時間以内に清澄な液から晶出した。３時間
後その結晶を吸引取し、水：エタノール（1:2）の混
合溶媒40mlで洗浄し、次いで30mlずつのエタノールで２
回洗浄した。常圧下に硫酸で３日間乾燥させて無色の結
晶24.6g（理論の78％）を得た。分解点198〜202℃。
100ml続いてエタノール250mlを攪拌しながら５℃におい
て滴下した。少量の樹脂状不純物を吸引で、必要なら清
澄化用層フイルターで、過することにより除いた。硫
酸塩は約１時間以内に清澄な液から晶出した。３時間
後その結晶を吸引取し、水：エタノール（1:2）の混
合溶媒40mlで洗浄し、次いで30mlずつのエタノールで２
回洗浄した。常圧下に硫酸で３日間乾燥させて無色の結
晶24.6g（理論の78％）を得た。分解点198〜202℃。
C22H22N6O5S2×H2SO4×H2O（630.70） 計算値 C41.90 H4.16 N13.33 S15.25 H2O2.85％ 実測値 C41.9 H4.2 N13.4 S15.0 H2O2.3％1 H‐NMR（D2O）：δ＝2.00-2.60（m,2H,シクロペンテン
‐Ｈ）;3.00-3.70（m,6H,シクロペンテン‐ＨおよびSCH
2）;4.03（s,3H,OCH3）;5.15-5.93（m,4H,CH2Pyおよび
２ラクタム‐Ｈ）;7.11（s,1H,チアゾール）;7.66-8.62
ppm（m,3H,Py） 実施例２ 化合物IIの硫酸塩 参考例１からのジ硝酸塩33.7g（0.05モル）を水100mlに
懸濁して、ジエチルエーテル200ml中アンバーライトLA-
2（Serva 40610）50ml含有溶液を加え、この混合物を氷
浴中で15分間攪拌した。相を分離させ、水相は100mlず
つの塩化メチレンで４回抽出した。1N硫酸100ml次いで
エタノール350mlをその水相に攪拌しながら滴下した。
少量の不溶性樹脂状成分を清澄化用層フイルターで過
することにより除去した。硫酸塩はその液から晶出し
た。氷浴中で２時間後、その結晶を吸引過し、アルコ
ールで洗浄して上記の通りに乾燥させた。収量は18.9g
（理論の59.9％）であつた。この化合物は実施例８に記
載したものと全ての性状において一致した。
‐Ｈ）;3.00-3.70（m,6H,シクロペンテン‐ＨおよびSCH
2）;4.03（s,3H,OCH3）;5.15-5.93（m,4H,CH2Pyおよび
２ラクタム‐Ｈ）;7.11（s,1H,チアゾール）;7.66-8.62
ppm（m,3H,Py） 実施例２ 化合物IIの硫酸塩 参考例１からのジ硝酸塩33.7g（0.05モル）を水100mlに
懸濁して、ジエチルエーテル200ml中アンバーライトLA-
2（Serva 40610）50ml含有溶液を加え、この混合物を氷
浴中で15分間攪拌した。相を分離させ、水相は100mlず
つの塩化メチレンで４回抽出した。1N硫酸100ml次いで
エタノール350mlをその水相に攪拌しながら滴下した。
少量の不溶性樹脂状成分を清澄化用層フイルターで過
することにより除去した。硫酸塩はその液から晶出し
た。氷浴中で２時間後、その結晶を吸引過し、アルコ
ールで洗浄して上記の通りに乾燥させた。収量は18.9g
（理論の59.9％）であつた。この化合物は実施例８に記
載したものと全ての性状において一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−57789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−192394（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−3091（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−12397（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−31989（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (3)
- 【請求項１】式Ｉで示される結晶質セフエム硫酸付加塩
またはその水和物。 - 【請求項２】式Ｉ で示される結晶質セフエム硫酸付加塩の製造方法であっ
て、 式II のセフエム−ベタインをH2SO4と反応させることからな
る上記結晶質セフエム硫酸付加塩の製造方法。 - 【請求項３】式Ｉで示される結晶質セフエム硫酸付加塩 またはその水和物を有効成分として含有する細菌感染に
対して有効な医薬製品。
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| DE3248281.7 | 1982-12-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59130888A JPS59130888A (ja) | 1984-07-27 |
| JPH0723382B2 true JPH0723382B2 (ja) | 1995-03-15 |
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| JP58252285A Expired - Lifetime JPH0723382B2 (ja) | 1982-12-28 | 1983-12-28 | 結晶質セフエム−酸付加塩およびその製造方法 |
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| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
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| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
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| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
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| WO2004039816A1 (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム化合物の無機酸塩の結晶 |
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| GB2064513B (en) * | 1979-10-02 | 1983-09-14 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotic |
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| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
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-
1983
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- 1983-12-21 AT AT83112862T patent/ATE50261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 HU HU834391A patent/HU191385B/hu unknown
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1991
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