JPH0723395B2

JPH0723395B2 - ２′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド

Info

Publication number: JPH0723395B2
Application number: JP61245654A
Authority: JP
Inventors: エイ．ワタナベキヨウイチ; ケイ．チユチユン; ジエイ．フオツクスジヤツク
Original assignee: スロ−ン−ケツタリングインステイテユ−トフオ− キヤンサ− リサ−チ
Priority date: 1985-10-18
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1995-03-15
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: US4918179A; DE3687397T2; CA1271192A; DE122006000056I2; US4751221A; EP0219829A2; EP0219829B1; DE3687397D1; DE122006000056I1; EP0219829A3; JPS62161797A

Description

【発明の詳細な説明】背景この発明は２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-ア
ラビノフラノシル部分をもち、抗寄生虫剤特にライシユ
マニア・トロピカに対して有効性のある新規なプリンヌ
クレオシドに関する。

ここに記載の発明はアメリカ合衆国健康福祉局からの組
成金の下での研究中になされたものである。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）アデニンの合成については、抗腫瘍性で抗
ウイルス性の天然に存在するヌクレオシドの9-（β‐D-
アラビノフラノシル）アデニン（ara-A）のアナログと
して、我々の研究室から報告された〔ライト等，ジヤー
ナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー，第34巻2632
頁（1969年）〕。その合成はD-キシロースからの2-デオ
キシ‐2-フルオロ‐D-アラビノフラノース誘導体の多段
階調製から成り、2-フルオロ糖は融合法によつて2,6-ジ
クロロプリンと縮合され、次いでプリンをアデニンへ多
段階変換する。

次いで1-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-ア
ラビノフラノシル）シトシン（FAC）は、適当な糖ハラ
イドとシトシンをシリル化法によつて縮合することによ
つて我々の研究室で合成された。そして、FACはその抗
腫瘍性について評価された〔ウイルソン糖，ジヤーナル
・オブ・メデイシナル・ケミストリー，第13巻,369頁
（1970年）〕。FACは組織培養でL-1210マウス白血病細
胞に対して、1-（β‐D-アラビノフラノシル）シトシン
（ara-C）や1-（β‐D-アラビノフラノシル）‐5-フル
オロシトシン（ara-FC）に匹敵する生育阻害効果を持つ
ていた。

我々はその後D-グリコースから2-フルオロ‐アラビノー
スを調製する効果的な方法を開発し〔ライヒマン等，カ
ーボハイドレート・リサーチ，第42巻,233頁（1975
年）〕、抗ウイルスあるいは抗腫瘍剤として多くの５位
‐置換ウラシルやシトシンを調製した〔ロペス等，アメ
リカ特許4,171,429（1979年）〕。２′‐フルオロ‐β
‐D-アラビノフラノシル部分を含む多くのピリミジンヌ
クレオシドは、強い抗ヘルペスウイルス活性を示し〔フ
オツクス等「ヘルペスウイルス臨床的，医学的基礎的展
望」シオタ等編エクセプタ・メデイカ・アムステルダ
ム,1982年135頁〕、そしてあるものはよい抗腫瘍活性を
示した〔バーチエナル等，キヤンサー・リサーチ，第42
巻2598頁（1982年）〕。２′フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル部分をもつプリンヌクレオシドは、我々の研
究室で合成された〔ライト等，既出〕以外は全く報告さ
れておらず、またアデニンヌクレオシドの生物活性も全
く報告されていない。

要約本発明のヌクレオシドは次のような式Ｉで示される。

ここでＸおよびＹは水素、OR³（ケトまたはエノー
ル）、SR³、NR³R⁴、NHアシルまたは塩素か臭素のような
ハロゲンであり（ＸとＹは同じでも異なつていてもよ
い）、R³およびR⁴は水素か、メチル、エチル、プロピル
のような炭素数１〜７の低級アルキル基か、ベンジル、
ベンズヒドリル、p-メトキシベンジルのようなアラルキ
ル基か、フエニル、p-クロロフエニル、トルイル、p-メ
トキシフエニル、ナフチルのようなアリル基である（R³
とR⁴は同じでも異なつてもよい）。

NHアシルはアルカノイル基かアロイルアミドでもよい。
「アルカノイル」はアルキルが直鎖または分枝した鎖
で、炭素数１〜20の飽和または不飽和炭化水素基である
アルキルカルボニル基を包含する。

R¹およびR²は水素またはアシル基で（R¹とR²は同じでも
異なつてもよい）、アシル基はフオルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、三級ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイ
ル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ス
テアリル、アラキジル、ステイリジル、パルミトオレイ
ル、オレイル、リノレニル、アラキドニルのような炭素
数１〜20のアルカノイル基でもよい。R¹およびR²はまた
ベンゾイル、ナフトイルのようなアロイル基でもよく、
その芳香基はp-トレイル、p-アニソイル、p-クロロベン
ゾイル、p-ニトロベンゾイル、または2,4-ジニトロベン
ゾイルといつたように、さらにアルキル、アルコキシ、
ハロまたはニトロ部分で置換されてよい。R²はアダマン
トイル基でもよい。但し、R¹,R²が水素を表す場合は、
ＸはOH、Ｙはハロゲン原子、OR³,SR³またはNH₂、ＸはSR
³、Ｙは水素原子またはNH₂を表す。

明細な説明本発明において望ましい出発原料は次のような一般式II
で示すことができる。

R¹とR²は先に定義されたものである。

Ｒは塩素、臭素またはアセトキシである。

式IIの化合物の合成は我々によつて報告された（ライヒ
マン等，既出）。

式IIの出発原料は一般式IIIの親核化合物と反応せしめ
られる。

ここでX¹およびY¹は水素、OR⁵（ケトまたはエノー
ル）、SR⁵、NR⁵R⁶、塩素か臭素のようなハロゲンあるい
はシリル化されたN-アシル基である（X¹とY¹は同じでも
異なつてもよい）。

R⁵およびR⁶は水素か、トリ置換したシリル基か、メチ
ル、エチル、プロピルのような炭素数１〜７の低級アル
キル基か、ベンジル、ベンズヒドリル、p-メトキシベン
ジルのようなアラルキル基か、フエニル、p-クロロフエ
ニル、トルイル、p-メトキシフエニル、ナフチルのよう
なアリル基である（R⁵とR⁶は同じでも異なつてもよ
い）。

シリル化されたN-アリル基はアルカノイル基または解離
可能なアミドプロトンがトリ置換シリル基で置換された
アロイルアミドである。

トリ置換シリル基はトリメチル、トリエチル、トリプロ
ピル、トリイソプロピル、トリブチル、三級ブチルジメ
チル、テトラメチレン‐イソプロピル、テトラメチレン
‐三級ブチル、トリベンジルまたはフエニルジメチルを
冠する各シリル基である。

Ｚは水素、トリ置換シリルまたはクロロ水銀、ブロモ水
銀、アセトキシ水銀のような重金属誘導体である。

この反応はハロゲン化された炭化水素（例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど）、芳香
族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、酢酸
エチル、アセトニトリルのようなカルボン酸誘導体また
はN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、
乾燥剤（例えばドリエライトやモルキユラーシーブ）を
使用または使用することなく、25℃〜200℃の温度範囲
で１時間から10日間行われる。

式IIの反応物対式IIIの反応物のモル比は1:10でよく、
望ましくは1:3である。

反応終了後、混合物を過し、液を減圧濃縮した。重
金属の誘導体を使つたときは、残渣をハロゲン化した炭
化水素溶媒（好ましくはクロロホルム）に再溶解し、溶
液を30％ヨウ化カリ溶液で次に水で洗つた後、硫酸ナト
リウム、硫酸マグネシウムあるいは塩化カルシウム上で
乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固した。

３′,5′‐ジ‐O-アシルヌクレオシド（式Ｉ）は、望ま
しくはエタノールまたはメタノールであるアルカノール
などの溶媒から、あるいは望ましくはエタノール‐ジエ
チルエーテルであるアルカノール‐ジアルキルエーテル
または石油エーテルなどの溶媒系から直接結晶化するこ
とによつて、あるいは溶出液としていろいろな溶媒系を
使用して、望ましくはクロロホルム‐メタノール（40:1
v/v）を使つてシリカゲルカラムでのクロマトグラフイ
ーによつて純粋な状態で得ることができる。

R¹とR²が水素である式Ｉの遊離のヌクレオシドは、
３′,5′‐ジ‐O-アシル中間体をアルカノール中のアル
カリ金属アルコキシドで、好ましくはメタノール中の0.
01から0.1Mのナトリウムメトキシサイドで鹸化するか、
もしＸがSH、SRあるいはハロゲンでなければ、３′,5′
‐が保護されたヌクレオシドをアミン‐アルカノール混
液で、好ましくは10％〜30％のメタノール性アンモニア
により−10℃〜100℃の間で、好ましくは10℃〜30℃の
間で５分間から３日間処理することによつて得ることが
できる。

Ｘがハロゲン（ClまたはBr）で、R¹とR²が水素である式
Ｉの遊離のヌクレオシドは、対応する3,5-ジ‐O-アルカ
ノイル中間体（ＸがClがBrで、R¹とR²が同じか異なるア
セチル、プロピオニル、プチリルのような低級アルカノ
イル基である式Ｉ）を、水またはアルカノイル中の鉱
酸、好ましくはメタノール中５〜15％の塩酸で処理する
ことによつて調製される。

ＸがSHである式Ｉの6-チオプリンヌクレオシドは、Ｘが
OHである式Ｉの３′,5′‐ジ‐O-アシルヌクレオシドを
五硫化燐（P₂S₅）またはロウソン試薬〔2,4-ビス（4-メ
トキシフエニル）‐1,3-ジチア‐2,4-ジフオスフエタン
‐2,4-ジスルヒド〕のジオキサン溶液またはピリジン溶
液中で、10分ないし24時間寒流温度でチア化（thiatio
n）することによつて得られる。チア化剤に対するモル
比は1:0.5から1:1である。遊離の6-チオプリンヌクレオ
シドは前記のようにして鹸化で得られる。6-チオプリン
ヌクレオシドも対応する6-ハロプリンヌクレオシドをチ
オウレアで処理することによつて対応するチウロニウム
塩を形成させ次いで酸で加水分解することによつて得ら
れる。式Ｉの2-チオプリンヌクレオシド（ＹはSH）は対
応する2-ハロプリンヌクレオシドをチオウレアで処理
し、次いで中間体性のチウロニウム塩を酸で加水分解す
ることによつて得られる。

ＸがSRである6-アルキルメルカプト‐または6-アラルキ
ルメルカプトプリンヌクレオシドは、遊離の6-チオプリ
ンヌクレオシド（式ＩでＸ＝SH,R¹＝R²＝Ｈ）を、アル
カリ金属水酸化物または炭酸塩またはアルカリ金属アル
コキシドの存在下、好ましくは水中1.0から1.2当量の水
酸化ナトリウムまたはメタノール中1.0から1.2当量のソ
ジウムメトキシドの存在下で、水またはアルカノールに
溶かしたアルキルハライドまたはアラルキルハライドま
たはジアルキル硫酸で処理することで得られる。アルキ
ルハライドはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、３級ブチル、ペンチルのような炭素数１〜５の低級
アルキルの臭化物又は沃化物である。アラルキルハライ
ドはベンジル、p-クロロベンジル、p-メチルベンジル、
p-ニトロベンジル、O-ニトロベンジルのようなものの塩
化物または臭化物である。

6-アミノ置換ヌクレオシド（式Ｉ、R¹,R²＝Ｈ、Ｘ＝NR³
R⁴で、R³とR⁴は互いに同じか異なるＨ、アルキル基、ア
ラルキル基またはアシル基である）もまた、6-チオヌク
レオシド（式Ｉ、Ｘ＝SH、R¹,R²＝Ｈ）、6-アルキル‐
またはアラルキルメルカプトチオヌクレオシド（式Ｉ、
Ｘ＝SR、R¹,R²＝Ｈ）、6-ハロヌクレオシド（式Ｉ、Ｘ
＝ClまたはBr、R¹,R²＝Ｈ）あるいはその３′,5′‐ジ
‐O-及びそのアナログ（式Ｉ、Ｘ＝SH、SR、ClまたはBr
で、R¹とR²は同じか異なるアルカノイル基またはアシル
基）を、水またはアルカノール（好ましくはメタノー
ル）中で対応するアミン（アンモニアを含む）と０℃〜
160℃の温度で１〜５気圧の圧力範囲の下で処理するこ
とによつて得られる。

6-ヒドロキシ置換ヌクレオシド（式ＩでＸがOH）は、6-
アミノ、6-チオあるいは6-置換チオヌクレオシド（式
Ｉ、Ｘ＝NR³R⁴、SHまたはSR）を酸加水分解するか、6-
ハロ‐ヌクレオシド（式Ｉ、Ｘ＝ClまたはBr）を塩基加
水分解することによつて調製される。

５′‐O-アルカノイルヌクレオシド（式Ｉ、R²＝炭素数
４〜20のアルカノイル基、R¹、Ｘ及びＹは式Ｉで決られ
ているもの）は、対応する遊離のヌクレオシドまたは塩
酸塩（もしヌクレオシドがアミノ基をもつ場合）を1.1
当量のアルカノイルハライドとN,N-ジメチルホルムアミ
ドまたはN,N-ジメチルアセタミド中で０℃〜100℃の範
囲、好ましくは室温で１〜72時間処理することによつて
得られる。アルカノイルハライドには、n-酪酸、イソ酪
酸、n-バレリアン酸、イソバレリアン酸、カプロン酸、
カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、アラクチヂン酸、ステイリジン酸、
パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノレン酸、アラキ
ドン酸のような炭素数４〜20の飽和または不飽和脂肪酸
の塩化物または臭化物が含まれる。

反応終了後、混合物を減圧で濃縮し、残渣をまずエーテ
ルで、好ましくはジエチルエーテルと共に、次いで１〜
2Nの重炭酸ソーダ溶液と共に完全にすり砕く。残渣はメ
タノール、エタノール、プロパノールのような適当なア
ルカノールや酢酸エチル、プロピオン酸メチルのような
アルカン酸エステルあるいはこれらの溶媒混液から結晶
化される。

５′‐O-アロイルヌクレオシド（式Ｉ、R²＝ベンゾイ
ル、トルオイル、p-クロロベンゾイル、p-ニトロベンゾ
イル、アニソイル、ナフトイルのようなアロイル基、R¹
＝H;XとＹは式Ｉで規定したもの）および５′‐O-アダ
マントイルヌクレオシド（式Ｉ、R²＝アマダントイル
基、R¹＝H;XとＹは式Ｉで規定したもの）もまた、同様
な方法で対応する遊離のヌクレオシドまたはHCl塩（も
しヌクレオシドがアミノ基をもつている場合）を1.5〜
４当量の対応する酸ハライドで処理することによつて調
製される。

遊離のヌクレオシド（式ＩでＸおよび／またはＹがアミ
ノ基、モノ置換アミノ基、あるいはジ置換アミノ基）
は、有機酸と無機酸の両方と酸付加塩を形成する。好ま
しくは、酸付加塩は医薬上容認される酸付加物である。
非容認性の（医薬として容認されない）酸付加塩は、こ
の分野でよく知られたイオン交換法によつて医薬として
認められる酸付加塩に変換できる。医薬上認められる酸
付加塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン
酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸などの酸付加塩が含まれ
る。

遊離のヌクレオシド（式Ｉ）及びその酸付加塩は、抗寄
生虫及び抗ガン活性を示す有用な治療剤である。それら
は有機性または無機性の不活性担体材料で腸内または非
経口投与に敵した医薬用担体と一緒に医薬用調製品の形
で用いられる。そのような担体の例は水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ペト
ロレウムゼリー等がある。その医薬品は固形（例えば錠
剤、糖衣錠、カプセルなど）や液剤（溶液、懸濁液、エ
マルジヨンなど）に仕立てられる。調製品は殺菌するこ
とができ、また保存剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、浸透
圧をかえるための塩、緩衝液のようなアジユバントを含
むことができる。そのような調製品はまた他の治療剤を
含むことができる。

以下に示す例は限定を加えることなしに本発明をさらに
説明する。

実施例１ 3-O-アセチル‐ベンゾイル‐2-デオキシ‐2-アルオロ‐
D-アラビノフラノシル臭素（903mg、25mmol）、N⁶‐ベ
ンゾイルアデニン（1.48g、6.2mol）及びモルキユラー
シーブ（4A、3g）の混合物を塩化メチレン25mg中で強力
に攪拌しながら３日間還流する。室温に冷やした後、混
合物をセライトパツドで過する。２つの主要な産物を
含む液（シリカゲル薄層プレートでRf＝0.08と0.99、
塩化メチレン‐メタノール9:1系）を減圧濃縮し、残渣
を塩化メチレン‐メタノール20:1の混液を使つてシリカ
ゲルカラムでクロマトグラフイーを行ない、9-（３′‐
O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デオキシ‐
２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）‐N⁶‐ベ
ンゾイルアデニン（440mg、34％）を易動度の低い画分
から泡状で得る。

C₂₆H₂₂FH₅O₆の計算値:C,60.12;H,4.24;F,3.66;N,13.4
9。分析値:C,59.23;H,4.46;F,3.66;N,13.13。

同じ方法を用い、出発原料として対応するプリンアナロ
グを使つて以下の化合物も調製される。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐ベンゾイル‐２′‐フル
オロ‐β‐D-アラビノフラノシル）‐N⁶‐アセチルアデ
ニン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐N⁶‐ベンゾイル‐2-クロロアデニン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐N⁶‐アセチル‐2-クロロアデニン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐N⁶‐ベンゾイル‐2-ブロモアデニン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐フ
ルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）‐N⁶‐アセチル‐
2-ブロモアデニン。

実施例２ 2-アセタミド‐6-クロロプリンの水銀塩（8.8g、20mmo
l）〔アクトンおよびイワモト、シンセテイツク・プロ
シーデイングス・オブ・ニユーフレイツク・・アンド・
ケミストリー、第１巻25頁（1968年）〕とセライト（4.
0g）をキシレン（400ml）にまぜ、キシレンを200ml以下
にまで留去させる。懸濁液を室温にまで冷却し、それに
3-O-アセチル‐5-O-ベンゾイル‐2-デオキシ‐2-フルオ
ロ‐D-アラピノフラノシルブロミド（7.2g、20mmol）の
キシレン溶液（80ml）を加える。混合物を攪拌しながら
還流温度で15時間加熱した後、熱時過する。液を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルム（200ml）に溶解する。
溶液を30％ヨウ化カリ溶液（80ml×２）、水（100ml×
２）で順次洗い、脱水し、蒸発させた後、残渣をシリカ
ゲルカラムでクロロホルム‐メタノール30:1を溶出液と
してクロマトグラフイーにて処理する。主要なヌクレオ
シド画分を減圧濃縮し、残渣を２回エタノールから結晶
化して9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐
２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラ
ノシル）‐2-アセタミド‐6-クロロプリン（1.65g、17
％）を得た。融点154〜156℃。

C₂₀H₁₉ClFN₅O₆の計算値:C,51.27;H,3.87;Cl,7.22;F,3.8
7;N,14.24。分析値:C,51.12;H,4.15;Cl,7.33;F,3.87;N,
14.67。

同様の方法で出発原料として対当するプリンアナログの
水銀塩を使つて以下の化合物も調製される。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセタミドプリン。

9-（３′‐アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デオ
キシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）‐
2-アセタミド‐6-ブロモプリン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-クロロプリン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ブロモプリン。

実施例３ 9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセタミド‐6-クロロプリン（1.5g、3.05mmol）と
チオ尿素（1.5g、20mmol）をエタノール中で15時間還流
加熱する。冷却後、混合物を過し、液を減圧濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムで溶出液としてクロロホ
ルム‐メタノール30:1を用いて分画する。主要なヌクレ
オシド含有画分を集めて減圧濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化し9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイ
ル‐２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-アセタミド‐6-チオプリン（250mg）
を得た。融点136〜139℃。

C₂₁H₂₀FN₅O₆Sの計算値:C,51.53;H,4.09;F,3.89;N,14.1
3;S,6.54。分析値:C,51.34;H,4.31;F,3.97;N,14.94;S,
6.55。

同様な方法で出発原料として対応する6-クロロプリンヌ
クレオシドを使つて以下の6-チオプリンヌクレオシドが
調製される。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-チオプリン。

9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-メトキシ‐6-チオプリン。

9-（３′‐O-アセタミド‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐
デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシ
ル）‐2-ベンズアミド‐6-チオプリン。

実施例４ 9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセタミド‐6-チオプリン（190mg、0.39mmol）
を、1Mメタノール性ナトリウムメトキサイド（6.5ml）
に溶解し、３時間還流温度で加熱する。室温に冷やした
後、混合物をダウエツクス50（H⁺型）で中和し、過
し、液を減圧濃縮する。エタノールで残渣を粉末化す
ると、9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-ア
ラビノフラノシル）‐2-アミノ‐6-チオプリン（74mg）
が無色結晶として得られる。融点244〜245℃（分解）。

C₁₀H₁₂FN₅O₃Sの計算値、C,39.87;H,3.99;F,6.31;N,23.2
6;S,10.63。分析値:C,39.75;H,4.07;F,6.14;N,23.16;S,
10.41。

同様な方法で出発原料として対応する保護されたヌクレ
オシドを使つて次のヌクレオシドが調製される。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2,4-ジアミノプリン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-アミノプリン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐グアニン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐6-チオプリン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐6-メトキシプリン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メトキシ‐6-チオプリン。

実施例５ 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）アデニン（140mg、0.52mmol）を50％酢酸
水溶液（8ml）に溶かした溶液に、12時間毎に４回に分
けて亜硝酸ソーダ（100mg）を加え、反応をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで追跡する（展開溶媒：酢酸エ
チル‐イソプロパノール‐水13:4:1）。出発原料が全て
消費された後、混合物をダウエツクス50（H⁺型）のカラ
ム（５×0.5cm）に通過させる。カラムを水で洗う。主
要なヌクレオシド含有画分を集め、凍結乾燥して9-
（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフ
ラノシル）ヒポサンチン（35mg）を無色の綿毛状固体と
して得る。

C₁₀H₁₁FN₄O₄・H₂Oの計算値:C,41.67;H,4.51;F,6.60;N,1
9.44。分析値:C,41.84;H,4.22;F,6.76;N,19.81。

同じ方法に従い、相当するアデニンヌクレオシドを用い
て以下の化合物も調製される。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-クロロヒポキサンチン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メトキシヒポキサンチン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メチルチオヒポキサンチン。

実施例６ 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐6-チオプリン（136mg、0.48mmol）とヨ
ウ化メチル（141mg、1.0mmol）を0.2N水酸化ナトリウム
（2.5ml）中、室温で２時間攪拌する。混合物を減圧濃
縮した後、残渣をアセトン2mlですりつぶす。9-（２′
‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシ
ル）‐6-メチルチオプリンが、エタノールからアセトン
不溶部分を再結晶することによつて純粋の状態で得られ
る（67mg）。融点152〜153℃。

C₁₁H₁₃FN₄O₃Sの計算値:C,44.00;H,4.33;F,6.33;N,18.6
7;S,10.67。分析値:C,43.94;H,4.40;F,6.53;N,18.52;S,
10.80。

同じ方法で相当する6-チオプリンヌクレオシドを使つて
以下の6-メチルチオ誘導体も調製される。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-アミノ‐6-メチルチオプリン。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メトキシ‐6-メチルチオプリン。

実施例７ 9-（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセタミド‐6-クロロプリン（600mg、1.22mmo
l）、2-メルカプトエタノール（0.6ml）及び0.375Mナト
リウムメトキサイドの混合物をメタノール（16ml）中で
15時間ゆるやかに還流する。混合物を０℃に冷却し、結
晶性の沈でんを過して集め、水（10ml）に溶解し、ダ
ウエツクス50（H⁺型）で中和する。過して樹脂を除い
た後、液を減圧濃縮し、残渣を水から再結晶して9-
（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフ
ラノシル）グアニン（73mg）を得る。融点250〜251℃。

C₁₀H₁₂FN₅O₄・1/2H₂Oの計算値:C,40.82;H,4.42;F,6.46;
N,23.81。分析値:C,41.04;H,4.35;F,6.59;N,23.71。

同じような方法で9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ
‐β‐D-アラビノフラノシル）ヒポキサンチンは9-
（３′‐O-アセチル‐５′‐O-ベンゾイル‐２′‐デオ
キシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）‐
6-クロロプリンから調製される。

実施例８ 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐6-チオプリン（140mg、0.49mmol）とラ
ネーニツケル（100mg）を水中で２時間還流加熱し、混
合物をセライト層に通すことで熱時過する。液を減
圧濃縮し、固形の残渣をメタノールから再結晶して9-
（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフ
ラノシル）プリン（66mg）を得る。融点173〜175℃。

C₁₀H₁₁FN₄O₃の計算値:C,47.24;H,4.33;F,7.46;N,22.0
5。分析値;C,47.22;H,4.33;F,7.68;N,22.05。

同じ方法によつて相当する6-チオプリンヌクレオシドを
用いて、以下の化合物も作られる。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メトキシプリン。

生物活性本発明の化合物は抗腫瘍活性及び抗トリパノゾーマ活性
を示す。第１表は代表的なヌクレオシドの抗腫瘍活性を
示している。9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β
‐D-アラビノフラノシル）グアニンと9-（２′‐デオキ
シ‐２′‐アルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）‐6-
チオグアニンはその活性がマウスの白血病細胞L-1210と
P-815に対しては中庸であるがヒトの腫瘍細胞株である
ナマルバやCCRF−CEMに対して強い阻害活性を示す。

9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）ヒポキサンチンは0.6μＭの濃度でレイシ
ユマニア・トロピカの生育を50％阻害するがL-1210細胞
に対しては100μＭの濃度で細胞障害性を示さない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者チユンケイ．チユアメリカ合衆国，30602 ジヨージア，アセンズ，ユニバーシテイーオブジョージア，スクールオブフアーマシー内（番地無し) (72)発明者ジヤツクジエイ．フオツクスアメリカ合衆国，10606 ニユーヨーク, ホワイトブレインズ，サウスレキシントンアヴエニユ 424番地 (56)参考文献・ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．34，Ｎｏ．９（1969），Ｐ．2632−35 ・ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５（1985），Ｐ．217−220

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式で示されるプリンヌクレオシド（式中、ＸおよびＹは同一または異なる水素原子、ハロ
ゲン原子、OR³,SR³,NR³R⁴またはNHアシルであり、R³,R⁴
は同一または異なる水素原子、炭素数１〜７のアルキル
基、ベンジル基およびベンズヒドリル基より選ばれたア
ラルキル基またはフェニル基、クロロフェニル基、トル
イル基、メトキシフェニル基、およびナフチル基より選
ばれたアリール基であり、NHアシルは、炭素数１〜20を
有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和アルキル基
を有するアルカノイルアミドあるいはアロイルアミドで
ある。R¹およびR²は同一または異なる水素原子、炭素数
１〜20を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ア
ルカノイル基あるいはベンゾイル基またはナフトイル基
よりなるアロイル基を表す、但し、R¹,R²が水素原子を
表す場合は、ＸはOH、Ｙはハロゲン原子、OR³,SR³また
はNH₂、ＸはSR³、Ｙは水素原子またはNH₂を表す。）
【請求項２】9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイ
ル‐２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐6-ベンズアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-アセトアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-アセトアミド‐2-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ベンズアミド‐2-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-アセトアミド‐2-ブロモプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ベンズアミド‐2-ブロモプリンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。
【請求項３】9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイ
ル‐２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-アセトアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミド‐6-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミド‐6-ブロモプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミド‐6-チオプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-ベンズアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-ベンズアミド‐6-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-ベンズアミド‐6-チオプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ブロモプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-メトキシ‐6-チオプリンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。
【請求項４】9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β
‐D-アラビノフラノシル）‐2-クロロヒポキサンチン 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メトキシヒポキサンチン 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メチルヒポキサンチンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。
【請求項５】下記式で示される（式中、ＸおよびＹは同一または異なる水素原子、ハロ
ゲン原子、OR³,SR³,NR³R⁴またはNHアシルであり、R³,R⁴
は同一または異なる水素原子、炭素数１〜７のアルキル
基、ベンジル基およびベンズヒドリル基より選ばれたア
ラルキル基またはフェニル基、クロロフェニル基、トル
イル基、メトキシフェニル基、およびナフチル基より選
ばれたアリール基であり、NHアシルは、炭素数１〜20を
有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和アルキル基
を有するアルカノイルアミドあるいはアロイルアミドで
ある。R¹およびR²は同一または異なる水素原子、炭素数
１〜20を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ア
ルカノイル基あるいはベンゾイル基またはナフトイル基
よりなるアロイル基を表す、但し、R¹,R²が水素原子を
表す場合は、ＸはOH、Ｙはハロゲン原子、OR³,SR³また
はNH₂、ＸはSR³、Ｙは水素原子またはNH₂を表す。）プ
リンヌクレオシド又はその酸付加塩と医薬上容認される
担体とよりなる腫瘍成長阻止ならびにレイシュマニア・
トピカの生育阻止活性を有する医薬組成物。
【請求項６】ヌクレオシドが 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ベンズアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-アセトアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-アセトアミド‐2-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ベンズアミド‐2-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-アセトアミド‐2-ブロモプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ベンズアミド‐2-ブロモプリンの群から選択される特許請求の範囲５の医薬組成物。
【請求項７】ヌクレオシドが 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミド‐6-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミド‐6-ブロモプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-アセトアミド‐6-チオプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-ベンズアミドプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-ベンズアミド‐6-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-ベンズアミド‐6-チオプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-クロロプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐6-ブロモプリン 9-（３′‐o-アセチル‐５′‐o-ベンゾイル‐２′‐デ
オキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノフラノシル）
‐2-メトキシ‐6-チオプリンの群から選択される特許請求の範囲５の医薬組成物。
【請求項８】ヌクレオシドが 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-クロロヒポキサンチン 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メトキシヒポキサンチン 9-（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐D-アラビノ
フラノシル）‐2-メチルヒポキサンチンの群から選択される特許請求の範囲５の医薬組成物。