JPH0723396B2 - α―Ｌ―アスパルチル―Ｄ―フェニルグリシンのオキサーアェンチルエステル - Google Patents

α―Ｌ―アスパルチル―Ｄ―フェニルグリシンのオキサーアェンチルエステル

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JPH0723396B2
JPH0723396B2 JP60155006A JP15500685A JPH0723396B2 JP H0723396 B2 JPH0723396 B2 JP H0723396B2 JP 60155006 A JP60155006 A JP 60155006A JP 15500685 A JP15500685 A JP 15500685A JP H0723396 B2 JPH0723396 B2 JP H0723396B2
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ジヨン、マイクル、ヤヌス
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ザ、プロクタ−、エンド、ギヤンブル、カンパニ−
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、高強度甘味剤として有用なα‐L-アスパルチ
ン‐D-フェニルグリシンのオキシフェンチルエステルな
どに関する。
甘味剤は、各種の経口摂取製品で使用される。例えば、
甘味剤は、ケーキ、クッキー、チューインガム、歯みが
きなどの重要な成分である。甘味剤は、飲料において特
に重要な成分である。容量の点から、炭酸飲料は、他の
甘味剤入り製品カテゴリーよりも多くの甘味剤を使用す
る。
食品、特に飲料製品に最も広く使用されている甘味剤
は、スクロースである。スクロースは、完全であり、天
然産であり、そして後味または不完全な味（undertast
e）なしに甘味の純粋な迅速な開始（onset）の点から高
甘味品質を有する。しかしながら、スクロースの常用
は、著しいカロリー負荷を与える。このことは、体重コ
ントロールまたは減量プログラムをしている人にのぞま
しくない。また、糖尿病の人は、疾患に関連する問題を
回避するためにスクロースの摂取を注意深く制御しなけ
ればならない。また、スクロースは、虫歯誘発性である
ので、歯みがきでは使用できず、そしてチューインガム
では望ましくない。追加的に、そして与えられる甘味の
量については多分ほとんど認識されないが、スクロース
は、特に炭酸飲料で使用されるときに他の甘味剤、例え
ばサッカリンに比較して高価である。
費用を包含するスクロースの欠点は、飲料と工業におけ
るものに代替甘味量を捜させる。このような甘味剤で捜
し求められる１つの時に重要な品質は、高甘味度であ
る。甘味度は、甘味剤の安全プロフィルおよびカロリー
値に影響を及ぼすことがあるだけではなく、スクロース
等価甘味の点からコストにも影響を及ぼすことがある。
しかしながら、所定の化合物が甘いということ、特に高
い甘味度を有することを予測できないことは、好適な代
替甘味剤の捜索に行きあたりばったりの提案をさせる。
このような非予測性は、次式 〔式中、ＸはＯ（エステル）またはNH（アミド）であ
る〕 によって表わされる現在ポピュラーなL-アスパラギン酸
誘導甘味剤の場合に特に真実である。甘味をこれらの特
定の分子に付与することについての各種の理論が、提案
されている。しかしながら、現在信じられていること
は、基R1およびR2のおおきさが最大の甘味度のために異
なること、即ち１つの基が大きいか嵩ばり、他方の基が
小さい必要があることである。グッドマン等、「ペプチ
ド甘味剤：ペプチドおよび味受容体相互作用のモデ
ル」、Proc.15th Eur.Pep.Symp.,（1974）、pp201-78;
スケヒロ等、「アスパルチルペプチド甘味剤の構造‐味
の関係についての研究:L-アスパルチル‐D-アラニンア
ミドの合成および性質」Science of Human Life,vol.1
1,（1977）,pp9-16参照。またR1が大きいか嵩高な基で
あるときには、立体配置は、一般に甘味のためにＬ、Ｌ
であることが必要であるらしい。米国特許第3,972,860
号明細書（L-アスパルチル‐L-フェニルグリシン低級ア
ルキルエステルは低い）、米国特許第3,492,131号明細
書（L-アスパルチル‐L-フェニルアラニン低級アルキル
エステルは甘い）参照。逆に、R1が小さい基であるとき
には、立体配置は、一般に甘味のためにＬ、Ｄであるこ
とが必要である。米国特許第4,411,925号明細書（L-ア
スパルチル‐D-アラニンアミドは甘い）、アリヨシ等
「L-アスパラギン酸およびβ‐ヒドロキシアミノ酸から
なるジペプチドエステルの構造‐味の関係」、Bull.Che
m.Soc.Jap.,vol.47（1974）,pp326-30（L-アスパルチル
‐D-セリンエステルは甘い）参照。これらのガイドライ
ンの場合でさえ、これらのL-アスパラギン酸誘導甘味剤
の甘味度は、どのようなR1基とR2基との組み合わせが選
択されるかに応じて大幅に変化してしまう。前記米国特
許第4,411,925号明細書（ＸはNHでありR1はメチル基で
あり、R2は2,6-ジメチルシクロヘキシル基であり、甘味
度はスクロースの甘味度の600倍である）を米国特許第
3,907,766号明細書（ＸはＯであり、R1はメチルエステ
ル基であり、R2はフェンチル基であり、甘味度はスクロ
ースの甘味度の22,200〜33,200倍である）と比較。
飲料用途の場合には、代替甘味剤は、十分に可溶性であ
り、かつ加水分解上安全でなければならない。大抵の炭
酸飲料は、pH約2.5〜約4.8を有する。それ故、このよう
な飲料中で有用な甘味剤は、酸触媒作用破壊に対して比
較的抵抗性でなければならない。さもなければ、飲料
は、迅速にその甘味を失うか多分付与される望ましくな
い悪い風味を有する。甘味度の場合のように、所定の甘
味剤が特に酸性環境において加水分解上安定でるかどう
かを予測することは、困難であることがある。
他の因子も、有用な代替甘味剤を与える際に重要であ
る。食品または飲料用途用の許可を得るためには、代替
甘味剤は、急性毒性並びに継続使用からの長期の高価の
点から安全でなければならないい。代替甘味剤は、望ま
しくは甘味品質の点からもスクロースに近づき、並びに
甘味の比較的迅速な開始および短い持続時間（duratio
n）を有しているべきである。最後に、非カロリー甘味
剤と分類されるためには、代替甘味剤（またはその代謝
生成物）は、常用量において最小または無カロリー値を
与えるべきである。
現在最も広く使用されている代替甘味剤は、サッカリ
ン、特にそのナトリウム塩である。サッカリンは、比較
的高い甘味度（スクロースの甘味度の約300倍）を有
し、そして炭酸飲料中でスクロース等価甘味を与える際
に比較的安価である。しかしながら、サッカリンも、望
ましくない長びく苦い後あじを与える。
サッカリンの他、多数のL-アスパラギン酸誘導アミド
が、好適な代替甘味剤として提案されている。最も顕著
な例は、α‐L-アスパルチル‐L-フェニルアラニン低級
アルキルエステル、特にアスパルタームとして既知のメ
チルエステルである。アスパルタームは、乾燥食品およ
び飲料における用途用に許可されており、そして最近炭
酸飲料などの水性飲料系での用途用に許可されている。
アスパルタームの甘味度は、スクロースの甘味度の約15
0〜200倍であり、甘味品質はスクロースの甘味品質に近
い。アスパルタームのカロリー値も、常用量で比較的最
小である。しかしながら、アスパルタームは、大抵の炭
酸飲料中で加水分解上不安定である。多分、飲料工業で
更に重要なことに、アスパルタームは、与えられるスク
ロース等価甘味の点から極めて高価である。
それ故、（１）スクロース等価甘味の点から安価であ
り、（２）炭酸飲料系内で加水分解上安定であり、
（３）安全であり、（４）満足な味品質を有し、そして
（５）最小カロリー値を与える代替甘味剤の深索が、続
いている。
背景技術 A.L-アスパルチン‐L-フェニルグリシンエステル 米国特許第3,972,860号明細書は、L-アスパルチン‐L-
フェニルグリシン低級アルキルエステル甘味剤を開示し
ている。好ましいメチルエステルは、スクロースの甘味
度の100〜1000倍の甘味度を有すると開示されている。L
-アスパルチル‐L-フェニルグリシンのメチルエステル
が「全く甘い」ことを開示しているグッドマン等、「ペ
プチド甘味剤：ペプチドおよび味受容体相互作用のモデ
ル」、Proc.15th Eur.Pep.Symp.,（1974）,pp.271-78も
参照。
B.D-フェニルグリシンを含有するペプチド 米国特許第4,183,909号明細書は、静脈内投与したとき
に胃酸分泌を大幅に増大するフェニルグリシン含有ペプ
チドを開示している。これらのペプチドの前駆物質の１
つは、塩酸L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンのβ‐
tert-ブチルエステルである（例１の工程４）。
C.L-アスパルチン‐D-アラニンアミド 米国特許第4,411,925号明細書は、L-アスパルチル‐D-
アラニンアミド甘味剤を開示している。これらのアミド
は、式 〔式中、Ｒは分枝ヒドロカルビル基、例えばフェンチル
である〕 を有する（スクロースの320倍甘い）。最高強度甘味剤
は、Ｒが2,5-ジメチルシクロペンチルであるもの（スク
ロースの甘味度の520倍）、2,6-ジメチルシクロヘキシ
ルであるもの（スクロースの甘味度の600倍）、ジシク
ロプロピルカルビニルであるもの（スクロースの甘味度
の1200倍）、2,2,4,4-テトラメチルチエタン‐3-イルで
あるもの（スクロースの甘味度の2000倍）、または2,2,
4,4-テトラメチル‐1,1-ジオキソチエタン‐3-イルであ
るもの（スクロースの甘味度の1000倍）を包含する。Ｒ
がC2〜C4アルキルまたはシクロヘキシルであるL-アスパ
ルチル‐D-アラニンアミド甘味剤（スクロースの甘味度
の10〜125倍）を開示しているスケヒロ等「アスパルチ
ルペプチド甘味剤の構造‐味の関係についての研究:L-
アスパルチン‐D-アラニンアミドの合成および性質」、
Science of Human Life,VOL.11,（1977）,pp9-16も参
照。
D.L-アスパルチル‐アミノマロン酸ジエステル 米国特許第3,907,766号明細書は、L-アスパルチル‐ア
ミノマロン酸ジエステル甘味剤を開示している。これら
のジエステルは、式 〔式中、Ｒ′はフェンチルであり、そしてＲはメチル
（スクロースの甘味度の22,200〜33,200倍）またはエチ
ル（スクロースの甘味度の4200〜5400倍）である〕 を有する。フジノ等、「L-アスパルチル‐アミノマロン
酸ジエステルの構造‐味の関係」、Chem.Pharm.Bull.vo
ll.24（1976）,pp.2112-17は、L-アスパルチル‐L-アミ
ノマロン酸ジエステルが甘いものであることを示唆して
いる。第2116頁参照。分枝または環式アルキルエステル
基を含有する他のL-アスパルチル‐アミノマロン酸ジエ
ステルを開示している米国特許第3,801,563号明細書も
参照。
E.L-アスパルチル‐D-アミノ酸エステル マズール等、「合成甘味剤:L-およびD-アルキルグリシ
ンからのアスパルチルジペプチドエステル」、J.Med.ch
em.,vol.16,（1973）,pp.1284-87は、L-アスパルチル‐
D-アミノ酸のイソプロピルエステルの甘味度試験を開示
している。これらのエステルは、式 〔式中、R2はイソプロピルであり、そしてR1はC1〜C4ア
ルキル基である〕 を有する。特定のエステルの甘味度は、スクロースの甘
味度の０〜170倍の範囲である。
アリヨシ等、「L-アスパルギン酸およびβ‐ヒドロキシ
アミノ酸からなるジペプチドエステルの構造‐味の関
係」、Bull.Chem.Soc.Jap.,vol.47,（1974）,pp,326-30
は、L-アスパルチル‐D-アミノ酸のC1〜C4アルキルまた
はシクロヘキシルエステルの甘味度試験を開示してい
る。これらのエステルは、式 〔式中、R2はC1〜C4アルキルまたはシクロヘキシル基で
あり、そしてR1はC1〜C2アルキルまたはヒドロキシアル
キル基である〕 を有する。使用されるD-アミノ酸は、D-セリン（R1＝ヒ
ドロキシメチル）、D-トレオニン（R1＝ヒドロキシエチ
ル）、D-アロトレオニン（R1＝α‐ヒドロキシエチ
ル）、およびD-2-アミン酪酸（R1＝エチル）を包含す
る。特定のエステルの甘味度は、スクロースの甘味度の
６〜320倍の範囲であることができる。
アリヨシ、「アスパルチルジペプチドエステルの構造‐
味の関係」、Agr.Biol.Chem.vol.40,（1976）,pp.983-9
2は、L-アスパルチル‐D-アミノ酸のC1〜C3アルキルま
たはシクロヘキシルエステルの甘味度試験を開示してい
る。これらのエステルは、式 〔式中、ＲはC1〜C3アルキルまたはシクロヘキシル基で
あり、そしてR1はC1〜C3アルキルまたはヒドロキシアル
キル、またはベンジル基である〕 を有する。L-アルパルチル‐D-フェニルアラニンのメチ
ルエステルは、苦いことが開示されている。
L-アスパルチル‐D-フェニルアラニンエステルが甘くな
いことを述べている米国特許第3,492,131号明細書も参
照。
発明の開示 本発明は、甘味剤として有用な或るα‐L-アルパルチル
‐D-アェニルグリシンエステルに関する。これらのエス
テルは無毒性塩を包含し、Ｌ、Ｄ立体異性体（stereoch
emical isomer）であり、そして式 〔式中、X1はＯであり、そしてＲは 式 （式中、Ａ、B.C.DおよびＥはＨである）を有するフェ
ニル基であり；そしてＲ′は式（ａ）、 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5はＨ、またはC1〜C4アル
キルであり；但しR2、R3、R4およびR5の少なくとも１つは
C1〜C4アルキル、であり；X2はＯであり;pおよびｑは０
であり;xは２である）；を有する二環式基である〕。
を有する。
これらのα‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエス
テルは、炭酸飲料中でアスパルタームよりも加水分解上
安定である。また、これらのエステルの或るものは、ス
クロース等価甘味の点から比較的安価であるのに十分な
程高い甘味度を有する。所期の代謝物質の入手可能なデ
ータに基づいて、これらのエステルは、食品および飲料
系で使用するのに安全であり、そして常用量で最小カロ
リー値を与えるのであろうと信じられる。これらの甘味
剤の味品質は、満足である。
A.α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエステル 本発明のエステルは、式 を有する。Ｌ、Ｄ立体異性体は、甘味特性をこれらのエ
ステルに付与することが測定されている。しかしなが
ら、微量のDL、LLおよびDD立体異性体が、Ｌ、Ｄ立体異
性体の味品質に悪影響を及ぼさずに許容できる。このよ
うなジアステレオマー混合物は、典型的には、Ｌ、Ｄ立
体異性体少なくとも約50％、好ましくはＬ、Ｄ立体異性
体少なくとも約70％、最も好ましくはＬ、Ｄ立体異性体
少なくとも約95％を含有する。
本発明のエステルは、無毒性塩の形態であることができ
る。ここで使用する「無毒性塩」は、摂取に生理上許容
可能な本エステルの塩類を意味する。このような塩類
は、これらのエステルの陽イオン塩および酸付加塩の両
方を包含する。「陽イオン塩」とは生理上許容可能な金
属、アンモニアおよびアミンの塩基による本エステルの
遊離カルボン酸基の中和によって生成される塩類を意味
する。このような金属の例は、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウムである。このようなアミ
ンの例は、n-メチル‐グルカミンおよびエタノールアミ
ンである。「酸付加塩」とは、本エステルの遊離アミノ
基と生理上許容可能な酸との間で生成される塩類を意味
する。このような酸の例は、酢酸、安息香酸、臭化水素
酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、硫酸、スルホン酸、硝酸、リン
酸、サッカリン酸、コハク酸および酒石酸である。
エステルは、許容可能な加水分解安定性を有し、特にア
スパルタームの加水分解安定性よりも大きい加水分解安
定性を有する。また、甘味度の点から、エステルは、よ
り大きい甘味度を有する傾向がある。
本発明のエステルのフェニル基Ｒは、式 〔式中A,B,C,D,Eはいずれも水素原子〕を有する。
末端基Ｒ′は次の式（ａ）を有する。
式中、R1、R2、R3、R4およびR5はＨ、またはC1〜C4アルキ
ルであり；但しR2、R3、R4およびR5の少なくとも１つはC1
〜C4アルキル、であり；X2はＯであり;pおよびｑは０で
あり;xは２である。式（ａ）の特に好ましい基は、α‐
7-オキサ‐フェンチル、およびβ‐7-オキサ‐フェンチ
ルである。
B.α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエステルの
甘味度 スクロースに比較しての本発明エステルの甘味度は、以
下の方法に従って測定され得る。
男性の被検者が、証明された食味検査鋭敏さに基づいて
予め選択された人、即ち４種の基本の味（甘味、酸味、
苦味、かん味）を容易に認識でき、かつ自己の生理的応
答を数的に定量化するのに熟練した人約20人の群からラ
ンダムに選択される。被検者は、エステルが溶解された
試験試料（約22℃の温度）約10mlを食味しかつ吐き出す
ように求められる。次いで、被検者は、試験試料の甘味
を増大量のスクロースを含有する５種の標準試料と比較
するように求められる。標準試料は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄお
よびＥと文字コード化され、そして閉等分目盛（closed
linear scale）によってバロット（ballot）上に示さ
れる。試験試料の甘味度は、標準試料のうちの甘味と等
しいと考える点における等分目盛上にマークをつけて被
検者によって記録される。標準間の補間が行われる。パ
ネルの完了後、５点数値目盛が、等分目盛上に重ねられ
て数値データを得る。データは平均化され、そして最も
近い（nearest）0.25単位に記録される。等価スクロー
ス甘味は、標準試料中の記録される。等価スクロース甘
味は、標準試料中のスクロース濃度（w/v）vs数値等分
目盛のグラフを参照することによって求められる。
甘味度は、知覚された甘味の濃度（w/v）を甘味を生ず
るのに必要なエステルの濃度（w/v）で割ることによっ
て計算される。スクロース1.37％（0.040M）〜11.97％
（0.35M）の範囲の標準試料の場合の５点目盛が、甘味
度試験の場合に使用される。試験試料は、スクロース約
８〜10％に等しいであろう濃度で調製される。
本発明のエステルの甘味度は、以下の表に示される。
C.α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエステルの
合成 本発明のα‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエス
テルは、以下の４工程反応法に従って合成され得る。
第一工程において、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）／ジメチルアミノピリジン（DMAP）を使用し
て、カルボベンジルオキシ（Ｚ）保護Ｄ−フェニルグリ
シン（１）をアルコールＲ′OHと結合させる。第二工程
において、工程１で生成されたエステルをパラジウム上
で水素添加して保護基を除去してフェニルグリシンエス
テル（２）を生成する。第三工程において、エステル
（２）を保護された活性Ｌ−アスパラギン酸（３）に結
合させて保護Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシン
エステル（４）を生成する。第四工程において、保護基
をパラジウム上でのエステル（４）の水素添加によって
除去して甘味剤（５）を生成する。
この合成法で使用されるアルコールＲ′OHは、ジョーン
・エム・ガードリックの米国特許出願に開示の方法に従
って生成される。この方法は、以下の４工程反応法を包
含する。
第一工程において、アルコール（６）を、NaH、二硫化
炭素およびヨウ素メチルを使用することによってキサン
トゲン酸エステル（７）に転化する。第二工程におい
て、キサントゲン酸エステル（７）をメチル置換二環式
化合物（８）に熱分解する。第三工程において、二環式
化合物（８）を、オゾン、KIおよび酢酸を使用すること
によってケトン（ａ）に転化する。第四工程において、
ケトン（９）をアルコール（10）に還元する。
特定のα‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエステ
ルの合成法は、次の通りである。
例1:α‐7-オキサ‐フェンチルエステル 工程1:N-カルボベンジルオキシ‐D-フェニルグリシン‐
（±）‐α‐7-オキサ‐α‐フェンチルエステル a.N-カルボベンジルオキシ‐D-フェニルグリシン D-フェニルグリシン（50g、0.33モル、アルドリッチ
製）に4N NaOH82mlを添加する。混合物を０℃に冷却
し、そして塩化カルボベンゾオキシ（51ml、0.36モル）
を滴下する。追加のNaOHを必要に応じて添加して反応混
合物を塩基性に保つ。10分間攪拌後、 H2O200mlを添加する。更に10分後、溶液を濾過する。透
明な濾液をエーテルで２回抽出し、次いで5N HClでpH3
に調整する。得られた沈殿を濾過し、H2Oで２回洗浄
し、次いで乾燥する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、
次いで濾過する。濾液を蒸発し、そして得られた固体を
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する。
b.（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチョール （±）‐α‐7-オキサ‐フェンチョールを例２の工程1b
の方法に従って生成する。
c.N-カルボベンジルオキシ‐D-フェニルグリシン‐
（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチルエステル 工程1aからのN-カルボベンジルオキシ‐D-フェニルグリ
シン（20g、0.07モル）を乾燥塩化メチレン約150mlに溶
解する。次いで、溶液を０℃に冷却した後、工程1bから
の（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチョール（10.9g、0.0
7モル）およびN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
（17.3g、0.083モル）を添加する。混合物は、増粘す
る。追加の塩化メチレン（約150ml）を添加する。混合
物が更に均一になるとき、混合物を−65℃に冷却する。
次いで、4-ジメチルアミノピリジンを添加し、そして混
合物を−60℃〜−65℃で１時間攪拌する。次いで、冷却
浴を四塩化炭素／ドライアイスに変えて混合物を−23℃
に３時間維持した。沈殿N,N′‐ジシクロヘキシル尿素
を濾別する。濾液を順次冷水、0.1N HCl、 ２％NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄する。濾液をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、次いで蒸発する。
工程2:D-フェニルグリシン‐（±）‐α‐7-フェンチル
エステル パール（Parr）フラスコに木炭上の５％パラジウム（20
0mg）を添加する。次いで、メタノール約200ml中の工程
1Cからの粗エステル（28.8g）を添加する。フラスコの
内容物を５時間水素添加する。追加の木炭上の５％パラ
ジウム（200mg）および木炭上の10％パラジウム（100m
g）をフラスコに添加し、そして水素添加を一夜続け
る。次いで、フラスコの内容物を濾過し、そして蒸発し
て粗生成物を生成する。この粗生成物を0.1N HClに溶解
し、そしてエーテルで２回抽出して非塩基性不純物を除
去する。水層をNaOHでpH9〜10に調整し、次いでエーテ
ルで３回抽出した。合流された抽出物を順次H2O、ブラ
インで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥する。乾燥抽出物
を濾過し、次いで蒸発して目的エステルを与える。
工程3:β‐ベンジル‐N-カルボベンジルオキシ‐L-アス
パルチル‐D-フェニルグリシン‐（±）‐α‐7-オキサ
‐フェンチルエステル a.α‐ベンジル‐N-カルボベンジルオキシ‐L-アスパル
チル‐p-ニトロフェニルエステル 1000mlの３口フラスコにβ‐ベンジル‐N-カルボベンジ
ルオキシ‐L-アスパラギン酸（50g、0.14モル、バチェ
ム・インコーポレーテッド製）、p-ニトロフェノール
（23.5g、0.17モル）および酢酸エチル約350mlを添加す
る。この混合物を攪拌し、次いで4-ジメチルアミノピリ
ジン（1.0g）およびN,N′‐ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（28.5g、0.14モル）を添加する。溶液は、温か
くなる。４時間後、反応は、薄層クロマトグラフィーに
よって測定したときに完了する。次いで、溶液を濾過し
て沈殿N,N′‐ジシクロヘキシル尿素を除去し、次いで
飽和Na2CO3溶液で９回、次いで飽和NaCl溶液で２回抽出
する。抽出液をNa2SO4上で乾燥し、次いで濃縮して粗エ
ステルを生成する。この濃厚液を熱エタノールに溶解
し、次いで結晶種を入れる。濃厚液を室温で充分に結晶
化させ、次いで氷で冷却する。結晶を濾過し、次いで冷
エタノールで洗浄する。
b.β‐ベンジル‐N-カルボベンジルオキシ‐L-ウスパル
チル‐D-フェニルグリシン（±）‐α‐7-オキサ‐フェ
ンチルエステル 工程3aからのp-ニトロフェニルエステル（19.6g、0.051
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）100mlに溶解
し、そして０℃に冷却する。工程２からの7-オキサ‐フ
ェンチルエステル（11.8g、0.041モル）を添加し、次い
で反応混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物を室
温で一夜攪拌し、次いでTHFを蒸発する。残渣を酢酸エ
チルとH2Oとの間に分配する。有機層を順次冷10％Na2CO
3、H2O、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥する。
乾燥溶液を濾過し、次いで蒸発して粗生成物を与える。
この粗生成物を、先ず２％アセトン／クロロホルム溶
媒、次いで25％酢酸エチル／ヘキサン溶媒を使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
工程4:α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシン‐
（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチルエステル 工程3bからの精製エステル（7g、0.011モル）をメタノ
ール150mlに溶解し、次いで木炭上の５％パラジウム（3
00mg）上で22時間水素添加する。工程3bからの精製エス
テルの第二部分（8g、0.013モル）を木炭上の10％パラ
ジウム（300mg）上で５時間水素添加する。結晶を濾別
し、そして溶媒を目的甘味剤の合流収量10.5gのため蒸
発する。
或る場合には、カルボベンジルオキシ保護D-フェニルグ
リシンの使用は、エステル（２）の生成時にフェニルグ
リシン部分の不斉炭素において部分ラセミ化を生ずるこ
とがある。ラセミ化は、o-ニトロフェニルスルフェニル
（o-Nps）保護D-フェニルグリシンを使用して次の反応
に従ってエステル（２）を生成することによって最小限
にされ得る。
エステル（２）は、前記方法によって目的エステル
（５）に転化され得る。
o-ニトロフェニルスルフエニル保護D-フェニルグリシン
を使用しての特定のエステル（５）の合成法は、次の通
りである。
例2:α‐7-オキサ‐フェンチルエステル 工程1:o-ニトロフェニルスルフェニル‐D-フェニルグリ
シン‐（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチルエステル a.o-ニトロフェニルスルフェニル‐D-フェニルグリシン D-フェニルグリシン（51g、0.34モル、アルドリッチ
製）を2N NaOH180mlおよびジオキサン200mlに溶解し
た。次いで、2NNaOH180mlを同時に添加しながら、塩化o
-ニトロフェニルスルフェニル（64g、0.34モル）を少量
ずつ１時間にわたって添加した。反応混合物を２時間攪
拌し、次いでH2O500mlで希釈した。混合物を濾過し、そ
して固体をH2Oで洗浄した。濾液をH2SO4で酸性化し、次
いでエーテルで３回抽出した。合流抽出物を順次H2O、
ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次いで蒸発し
た。次いで、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶した。収量64.5g。精製生成物は、NMRによって確認さ
れた。
〔α〕Ｄ＝−179.5°（CO.4、メタノール）。
b.（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチョール （１）： （±）‐endo-1,3,3-トリメチル‐7-オキサビシクロ
［2,2,1］ヘプタン‐2-メタノール ヤマダ等、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,（1976）、対997頁
に記載の方法に従って過塩素酸タリウム（IV）を使用し
てゲラニオールを（±）‐endo-1,3,3-トリメチル‐7-
オキサビシクロ［2,2,1］ヘプタン‐2-メタノールに転
化した。
（２）：（±）‐endo-1,3,3-トリメチル‐7-オキサビ
シクロ［2,2,1］ヘプタン‐2-メタノールのS-メチルキ
サンテートエステル 工程（１）からの（±）‐endo-1,3,3-トリメチル‐7-
オキサビシクロ［2,2,1］ヘプタン‐2-メタノール（2,1
g、0.013モル）をアルゴン下で０℃のTHF100ml中のNaH
（0.90g、0.038モル）の懸濁液にゆっくりと添加した。
０℃で５分間攪拌後、反応混合物を２時間還流した。二
硫化炭素（2.9g、0.038モル）を滴下し、そして反応混
合物を１時間還流した。次いで、ヨウ化メチル（5.35
g、0.037モル）を滴下し、そして反応混合物を更に２時
間還流した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、
２相が形成するまでH2Oをゆっくりと添加し、層を分離
し、そして水層をエーテルで抽出した。有機層を合流
し、順次H2O、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥
した。溶媒の蒸発および残渣の減圧蒸留は、コハク色の
油としてキサントゲン酸エステルを与えた。収量2.78
g、蒸留生成物は、NMRによって確認された。
（３）： （±）‐1,3,3-トリメチル‐2-メチリジン‐7-オキサビ
シクロ［2,2,1］ヘプタン 円柱状炉によって加熱されたカラスビーズが充填された
ガラス管を使用して、工程（２）からのキサントゲン酸
エステル（2.78g、0.11モル）を気相中で450℃において
0.1mm圧力で熱分解した。直列に連結され、両方とも−7
8℃に冷却された２つのトラップを使用して、生成物を
捕集した。収量1.27g。粗生成物は、NMRによって確認さ
れた。
（４）：（±）‐1,3,,3-トリメチル‐7-オキサビシク
ロ［2,2,1］ヘプタン‐2-オン 溶液が淡い青色（オゾン飽和）になるまで、酸素中の３
〜５％オゾン流を−78℃のメタノール35ml中の工程
（３）からの（±）‐1,3,3-トリメチル‐2-メチリジン
‐7-オキサビシクロ［2,2,1］ヘプタン（1.20g、0.007
モル）の溶液に通過させた。冷反応混合物を酸素で15分
間パーシすることによって、過剰のオゾンを除去した。
次いで、冷反応混合物をメタノール15ml、氷酢酸4mlお
よびヨウ化ナトリウム8gの攪拌溶液に注ぎ、そして30分
間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液（0.1N）を添加し
て遊離ヨウ素を分解した。次いで、混合物がわずかに塩
基性（pH7.5）になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を
添加した。水性混合物をエーテルで抽出し、抽出物をブ
ラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。溶媒の蒸
発は、生成物を与えた。この生成物は、NMRによって確
認された。収量1.12g。
（５）：（±）‐endo-2-ヒドロキシ‐1,3,3-トリメチ
ル‐7-オキサビシクロ［2,2,1］ヘプタン（（±）‐α
‐7-オキサ‐フェンチョール） エーテル中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液（15
ml、0.015モル）を０℃のTHF50ml中の工程（４）からの
（±）‐1,3,3-トリメチル‐7-オキサビシクロ［2,2,
1］ヘプタン‐2-オン（1.10g、0.006モル）の溶液に滴
下した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで飽和Na2SO4
溶液の注意深い添加によって急冷した。得られた白色沈
殿を真空濾過によって除去し、そしてエーテルで洗浄し
た。濾液を蒸発して無色の油として生成物を与えた。生
成物は、NMRによって確認された。収量0.82g。
c:o-ニトロフェニルスルフェニル‐D-フェニルグリシン
‐（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチルエステル 工程1aからの精製o-Nps-D-フェニルグリシン（1.44g、
0.005モル）および工程1bからの（±）‐α‐7-オキサ
‐フェンチョール（0.74g、0.005モル）をCH2Cl250mlに
溶解し、そして−65℃に冷却した。N,N′‐ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（1.00g、0.005モル）を添加し、
次いで混合物を20分間攪拌した。触媒量の4-ジメチルア
ミノピリジン（33mg）を添加し、次いでこの反応混合物
を−65℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を−23
℃に徐々に加温し（四塩化炭素／氷浴）そして３時間攪
拌した。次いで、混合物を濾過しそして濾液を順次H
2O、２％Na2CO3、H2O、ブラインで洗浄した。洗浄された
濾液をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して粗生成
物を与えた。粗生成物を、溶離溶媒として25％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。精製生成物は、NM
Rによって確認された。収量1.18g。
工程2:D-フェニルグリシン‐（±）‐α‐7-オキサ‐フ
ェンチルエステル 工程（1b）からの精製o-Nps-D-フェニルグリシン‐
（±）‐α‐7-オキサ‐フェンチルエステル（1.1g、0.
025モル）をアセトン50mlに溶解し、そして5N HCl（0.5
ml）を添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでア
セトンを蒸発した。残渣を0.1N HClに溶解し、エーテル
で抽出して非塩基性不純物を除去し、次いでNaOHでpH10
に調整した。アルカリ性溶液を酢酸エチルで３回抽出し
た。合流抽出物を順次H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、次いで蒸発して目的エステルを与えた。この
エステルは、NMRによって確認された。収量0.55g。
工程3:β‐ベンジル‐N-カルボベンジルオキシ‐L-アス
パルチル‐D-フェニルグリシン‐（±）‐α‐7-オキサ
‐フェンチルエステル 例１の工程３の方法に類似の方法によって、工程２から
のエステルを２箇所保護（diprotected）L-アスパルチ
ル‐D-フェニルグリシン‐（±）‐α‐7-オキサ‐フェ
ンチルエステルに転化した。収量0.91g。
工程4:α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシン‐
（−）‐α‐7-オキサ‐フェンチルエステル 例１の工程４の方法に類似の方法によって、工程３から
の２箇所保護エステルをジアステレオマーの混合物に転
化した。この混合物から目的甘味剤（（±）または
（−）オキサ−フェンチルエステル）を半分取高性能液
体クロマトグラフィーによって単離した〔ワットマン・
マグナム（Whatman Magnum.）9 ODS−３カラムおよびメ
タノール／水（50/50）中の0.01M酢酸アンモニウムを使
用し、溶離溶媒としての酢酸でpHを5.4に調整〕。甘味
剤の同一性は、NMRによって確認された。甘味度：非公
式パネル試験に基づいて約1000培。
本発明のα‐L-アスパルチル‐D-p-ヒドロキシフエニル
グリシンエステルは、ジョーン・エム・ジャヌツの米国
特許出願の例13に従って合成され得る。
D.α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンエステルの
用途 本発明のエステルは、各種の食用物質を甘くするのに使
用され得る。また、これらのエステルの他の甘味剤との
混合物、特にこれらのエステルとサッカリンまたはその
無毒性塩との混合物が使用され得る。ここで使用する
「サッカリンの無毒性塩」は、サッカリンと生理上許容
可能な陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムまたはアンモニウムとの塩類を意味する。本エステ
ルとサッカリンとの混合物は、比率（甘味当量基準）約
2:1から約1:9、好ましくは約1:1から約1:4であることが
できる。本エステルとサッカリン以外の甘味剤との混合
物も、使用できる。このような甘味剤の例は、アセスル
ファム（Acesulfam）、米国特許第3,492,131号明細書に
開示のα‐L-アスパルチル‐L-フェニルアラニン低級ア
ルキルエステル、特にアスパルタームとして既知のメチ
ルエステル、米国特許第4,338,346号明細書に開示のα
‐L-アスパルチル‐L-1-ヒドロキシメチルアルキルアミ
ド。米国特許第4,423,029号明細書に開示のα‐L-アス
パルチル‐L-1-ヒドロキシエチルアルキルアミド、米国
特許第4,411,925号明細書に開示のα‐L-アスパルチル
‐D-アラニンアミド、および米国特許第4,399,263号明
細書に開示のα‐L-アスパルチル‐D-セリンアミドを包
含する。本発明のエステルおよびスクロースを含有する
低カロリー混合物も、処方できる。
他の甘味剤との混合物を包含する本発明のエステルは、
各種の食品、例えば果物、植物、ジュース、穀物、肉製
品、例えばハムまたはベーコン、甘味剤入り乳製品、卵
製品、サラダドレッシング、アイスクリームおよびシャ
ーベット、ゼラチン、アイシング、シロップ、ケーキミ
ックスおよび糖衣を甘くするのに有用である。特に、こ
れらの甘味剤は、各種の飲料、例えばレモネード、コー
ヒー、紅茶、特に炭酸飲料を甘くするのに有用である。
本発明の甘味剤は、歯みがき、洗口料、およびチューイ
ングガム、並びに薬物、例えば液体せき止め薬剤および
冷治療薬を甘くするのにも使用され得る。本発明のエス
テルの前記食用物質への直接添加の代わりに、甘味剤濃
厚物が、これらのエステルを例えば粒状または液体の形
態で使用して調製され得る。次いで、これらの濃厚物
は、通常、使用者によって所望されるように食品、飲料
などに計量供給され得る。
本発明のエステルは、各種の物理的形態、例えば粉末、
粒状物、錠剤、シロップ、ペースト、溶液などで使用で
きる安定な物質である。液体または固体摂取性キャリヤ
ー、例えば水、グリセロール、デンプン、ソルビトー
ル、塩類、クエン酸、セルロース、および他の好適な無
毒性物質も、使用できる。これらの甘味剤は、甘味を付
与するために製薬組成物で容易に使用され得る。
本発明のエステル甘味剤は、経口摂取製品に所望の強度
の甘味を与えるのに十分な量で使用される。甘味剤の添
加量は、一般に、商業的ニーズ並びに個々の甘味感度に
依存するのであろう。
α‐L-アスパルチル‐D-フェニルグリシンを含有する経
口製品の特定の具体例 A.飲料 例２のα‐7-オキサ‐フェンチルエステル甘味剤と他の
甘味剤との混合物をコーラ飲料で使用する。これらを次
の通り処方する。
成 分 具体例１ 具体例２ （％） （％） H3PO4 0.06 0.06 カラメルカラー 0.25 0.25 フレーバー 0.0032 0.0032 サッカリン 0.020 0.011 アスパルターム 0.005 0.015 フェンチルエステル 0.0005 0.0036 CO2 3.5 3.5 （容量） （容量） B.練り歯みがき 以下の練り歯みがき処方物は、本発明の範囲内である。 成 分 Wt.％ ピロリン酸カルシウム 40.00 ソルビトール（70％水溶液） 20.40 グリセリン 10.20 ココナッツモノグリセリドスルホン酸 0.80 ナトリウム カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.20 ココナッツアルキル硫酸ナトリウム 2.30 （20％活性） フッ化ナトリウム 0.22 甘味剤（例２） 0.016 フレーバー 0.90 赤色尿素ホルムアルデヒドアグロメレート 0.65 水および微量成分 残部 C.洗口料 本発明に係る洗口料を、以下の成分を共溶解することに
よって調製する。 成 分 重量％ グリセリン 10.00 エチルアルコール 17.00 塩化セチルピリジニウム 0.05 ソルビタンモノオレエートポリオキシエチレン 0.13 フレーバー（ウィンターグリーン油） 0.09 甘味剤＊ 0.02 水および微量成分 残部 ＊ 例２の甘味剤（塩酸塩） D.歯みがき 以下の処方を有するゲル歯みがきを常法によって調製す
る。 成 分 重量％ シリカキセロゲル 12.00 シリカエーロゲル 5.00 ヒドロキシエチルセルロース 1.50 グリセリン 34.76 フッ化第一スズ 0.41 フレーバー（ウィンターグリーン油） 0.95 着色剤（FD＆Ｃブルー＃１） 0.03 ラウリル硫酸ナトリウム21％‐グリセリン 79％混合物 6.00 甘味剤＊ 0.012 水および微量成分 残部 ＊ 例２（カルシウム塩） 前記成分を標準法でブレンドし、そして脱気することに
よって、前記組成物を調製する。
E.チューインガム チューインガムに通常添加されるスクロースの代わりに
本発明の甘味剤を使用することによって、チューインガ
ムを調製する。ガムベースを次の成分から調製する。 成 分 重量％ 60％ラテックス 18 水素添加ロジンエステル 44 パラクマリン樹脂 7.5 カンデリラロウ 6 グリセリルトリステアレート 2.5 エチルセルロース 2 炭酸カルシウム 20 ガムベースを本発明の甘味剤とともに使用して、大幅に
減少された糖含量を有するチューインガムを調製する。 成 分 重量％ ガムベース 68 甘味剤＊ 0.6 コーンシロップ 16 フレーバー 1 ＊ 例２ チューインガムは、本発明の他の甘味剤を使用しても調
製され得る。
F.粉末状甘味剤濃厚物 例１の甘味剤（塩酸塩） 6.4mg デキストロース 840mg 前記成分を含有する１つのパケットは、茶さじ２杯の砂
糖と大体等しいものであろう。
H.液体甘味剤濃厚物 Gm.％ 例２の甘味剤（塩酸塩） 0.12 安息香酸 0.1 メチルパラベン 0.05 水 残 部 10滴は、茶さじ１杯の砂糖と大体等しい甘味力を与え
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、X1はＯであり、そしてＲは 式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはＨである）を有する
    フェニル基であり；そしてＲ′は式（ａ）、 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5はＨ、またはC1〜C4アル
    キルであり；但しR2、R3、R4およびR5の少なくとも１つは
    C1〜C4アルキル、であり；X2はＯであり;pおよびｑは０
    であり;xは２である）；を有する二環式基である〕のエ
    ステル（エステルはL.D立体異性体である）およびそれ
    らの無毒性塩。
  2. 【請求項２】Ｒ′が、α‐7-オキサ‐フェンチルまたは
    β‐7-オキサ‐フェンチルである特許請求の範囲第１項
    に記載のエステル。
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