JPH07242560A

JPH07242560A - 抗菌剤

Info

Publication number: JPH07242560A
Application number: JP6052574A
Authority: JP
Inventors: Tatsu Sakai; 達酒井; Shigenori Yamada; 茂則山田; Shigemitsu Osawa; 重光大沢
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-02-28
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1995-09-19
Anticipated expiration: 2019-11-24
Also published as: JP3593357B2

Abstract

(57)【要約】【目的】微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であるヘリ
コバクター・ピロリに起因する疾患、特に再発性消化性
潰瘍および胃炎を予防・改善・治療する抗菌剤を提供す
る。【構成】従来、数多くの成分が胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、胃炎等の予防・治療・改善剤として利用されてお
り、最近では中でもヒスタミン H₂-受容体拮抗剤が中心
に使われている。しかし従来の抗潰瘍剤によるこれらの
疾患の治療においては、治癒して薬物治療を止めた後に
高率で再発する問題があり、有効な予防・治療法がなか
った。一方、消化性潰瘍患者の胃粘膜内に、微好気性グ
ラム陰性螺旋状短桿菌である H.pylori が存在し、細菌
が胃炎や胃潰瘍と密接な関連を持つことが明らかにな
り、胃炎・潰瘍の治療には H.pylori の除菌が必要とな
った。ところが意外にも、生薬粉末または生薬抽出物
は、優れた H.pylori 除菌作用を有し、かつ長期間投与
した際も安全性が高いという要件も備えており、H.pylo
ri に起因する再発性消化性潰瘍あるいは胃炎を確実、
かつ長期間安全に予防・治療・改善できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、微好気性グラム陰性螺
旋状短桿菌であるヘリコバクター・ピロリ(Helicobacte
r pylori、以下 H.pylori)に起因する疾患、特に再発性
消化性潰瘍および胃炎を予防・改善・治療する抗菌剤に
関する。

【０００２】

【発明の背景】従来、数多くの成分が胃潰瘍、十二指腸
潰瘍等の消化性潰瘍を予防・改善・治療する抗潰瘍剤と
して利用されており、最近ではそれらの中でもヒスタミ
ン H₂-受容体拮抗剤が中心的に使われている。ヒスタミ
ン H₂-受容体拮抗剤の登場により消化性潰瘍および胃炎
の、それも特に自覚症状の速やかな改善・治療が可能と
なった。しかしヒスタミン H₂-受容体拮抗剤を含む従来
の抗潰瘍剤による消化性潰瘍治療または胃炎の治療にお
いては、治癒して薬物治療を止めた後に高率で再発する
問題があり、長らくその原因が不明であったため、有効
な予防・治療法が確立されていなかった。

【０００３】一方1979年以降になって、消化性潰瘍患者
の胃粘膜内に、微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌である
H.pylori が存在し、細菌が胃炎や胃潰瘍と密接な関連
を持つことが示された。なお H.pylori は、1989年以前
にはキャンピロバクター・ピロリ(Campylobacter pylor
i)と呼ばれていたが、細菌分類学上の再考察から、同年
以降は H.pyloriと改名されており、中には C.pylori
と表記する文献もあるが、両者は基本的に同一のもので
ある。

【０００４】例えば、メディカル・ジャーナル・オブ・
オーストラリア(Med.J.Aust.) 第142巻,436-439頁,1985
年およびアメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエン
テロロジー(Am.J.Gastroentel.) 第82巻,192-199頁,198
7年には、健常人ボランティアに H.pylori を経口投与
すると、急性胃炎が発症したとの報告がなされている。

【０００５】またガストロエンテロロジー(Gastroente
l.)第94巻,33-40頁,1988年には、消化性潰瘍患者に抗生
物質を投与して H.pylori を除菌すると、胃組織像の改
善が認められたことも報告されており、 H.pylori と胃
炎や消化性潰瘍との関連性が注目されている。

【０００６】さらにランセット(Lancet),1437-1442頁,1
988年には、 H.pylori 陽性の消化性潰瘍患者は、陰性
の患者と比較して消化性潰瘍の再発率が高いことが報告
され、再発性消化性潰瘍を予防・治療するには、H.pylo
ri の除菌が必須であることが明らかになった。

【０００７】

【従来技術】H.pylori を除菌することが可能な薬剤と
しては、ペニシリン系やセファロスポリン系、テトラサ
イクリン系、ニューキノロン系、マクロライド系などの
抗生物質、あるいはプラウトノールやソファルコン、塩
酸ベネキサート、ビスマス製剤、オメプラゾールランソ
プラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物などの抗
潰瘍剤がある。

【０００８】

【本発明が解決しようとする問題点】従来の H.pylori
を除菌することが可能な薬剤の中でも、ベンズイミダゾ
ール系化合物以外の上記抗潰瘍剤に属する薬剤は除菌作
用が非常に弱く、常用量では十分な除菌が期待できない
問題があった。一方抗生物質に属する薬剤は、除菌作用
は非常に強力ではあるが、過敏症や下痢等の副作用が多
く、また長期間使用すると臓器・血液障害等の非回復性
の重篤な副作用や耐性菌が出現するなどの問題が多く、
臨床上、 H.pylori に起因する再発性消化性潰瘍および
胃炎を確実かつ長期間安全に予防・治療できる薬剤が望
まれていた。

【０００９】このような背景のもとに、常用量で十分な
H.pylori 除菌作用を有し、かつ長期間使用しても安全
性の高い薬剤の開発が続けられてきた。

【００１０】例えば特開平2-209809号公報には、胃酸分
泌抑制作用を有する抗潰瘍剤である５−メトキシ−２−
（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イ
ル）メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（一般名、オメプラゾール）またはその塩が、 H.pylor
i の臨床分離株の１つであるH.pylori8005に対して抗菌
作用を有することが記載されている。

【００１１】また特開平3-173817号公報にはランソプラ
ゾールを始めとするベンズイミダゾール系化合物が、
H.pylori の標準菌株であるH.pylori NCTC-11916,NCTC-
11637および臨床分離株であるH.pylori PCL-56,CPY-001
1-1,KS-13,CLO-1,CLO-6に対して抗菌作用を有すること
が記載されている。

【００１２】臨床において、抗生物質と同等の H.pylor
i 除菌作用を発揮するためには、 H.pylori 標準菌株お
よび臨床分離株に対して幅広い抗菌作用を有することが
必要である。前記の H.pylori に有効な抗生物質の抗菌
活性は、最小発育阻止濃度（以下、MIC)が高くても約 1
μg/ml以下であり、同等の作用を期待するにはこの数値
以下の抗菌活性を有することが、再発性潰瘍に対する臨
床的有用性を判断する基準となる。

【００１３】かかる観点から前記の発明化合物群を評価
すると、特開平2-209809号公報および特開平3-173817号
公報に記載されているオメプラゾールは十分な抗菌活性
を有しているとは言えず、また特開平3-173817号公報に
記載されているオメプラゾール以外の発明化合物群にお
いても、すべての試験菌株に対して比較的抗生物質に近
い抗菌活性を有しているものは、14化合物中３化合物の
みであった。

【００１４】そこで本発明者らは、優れた H.pylori 除
菌作用を有し、かつ長期間投与した際も安全性が高いと
いう要件を備えている薬剤について鋭意研究を行ってき
た。その結果、生薬粉末または生薬抽出物が抗菌剤とし
て所期の目的を達することを見い出し本発明を完成し
た。したがって、本発明の目的は臨床的有用性の高い抗
菌剤、ヘリコバクター・ピロリ除菌剤、胃炎または胃潰
瘍予防・治療・改善剤を提供することにある。

【００１５】本発明にかかる生薬粉末または生薬抽出物
は、日本薬局方に収載されている健胃・止瀉・鎮痛・鎮
痙作用等を有している成分であるが、本発明者らはその
後の研究により、意外にも抗生物質と同等の H.pylori
除菌作用を有していることを見い出し、本発明を完成し
たものである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明にかかる生薬粉末
または生薬抽出物は、オウバク（黄柏）、コウボク（和
厚朴）、ケイヒ（桂皮）、チョウジ（丁子）、ハッカ
（薄荷）、ウイキョウ（茴香）またはショウキョウ（生
姜）から選ばれた１種以上であり、すべて医薬原料等と
して入手できるものである。本発明はこれらの生薬成分
を有効成分とする抗菌剤であり、 H.pylori 除菌剤であ
り、胃炎または胃潰瘍予防・治療・改善剤である。

【００１７】したがって本発明の目的は、抗生物質と同
等の H.pylori 除菌作用を有し、かつ長期間投与した際
にも安全性が高く、特に胃炎または潰瘍に対して優れた
臨床的有用性を有する抗菌剤、 H.pylori 除菌剤を提供
することにある。

【００１８】なお本発明にかかる生薬抽出物は、水ある
いはアルコール・アセトン等の有機溶媒で抽出した成分
であれば限定されない。

【００１９】次に本発明の効果を示すため、抗菌力試験
例を掲げる。

【発明の効果】抗菌力試験（方法）H.pylori、細菌、酵母、カビは、標準株を用い
た。また H.pylori は日本化学療法学会標準法のペーパ
ー・ディスク法に、細菌、酵母、カビは同じく寒天平板
希釈法に、それぞれ準じて下記生薬抽出物の in vitro
抗菌力を測定した。

【００２０】(1) オウバク（黄柏）水抽出エキス (2) コウボク（和厚朴）水抽出エキス (3) ケイヒ（桂皮）油 (4) チョウジ（丁子）油 (5) ハッカ（薄荷）油 (6) ウイキョウ（茴香）油 (7) ショウキョウ（生姜）油

【００２１】なお寒天平板法においては、各被験物質を
2%、1%、0.5%となるように培地に加え、最小発育阻止濃度
(%)を求めた。またペーパー・ディスク法においては、
各被験物質の2%、1%、0.5%溶液を調製した後、紙にしみこ
ませ、この紙を培地の上に乗せて最小発育阻止濃度(%)
を求めた。また、 H.pylori 以外の細菌は、トリプチケ
ースソイアガー(ベクター・ディクソン・アンド・カン
パニー社製）を用い、37℃で、３日間培養した。酵母・
カビはグルコース・ペプトンアガー(ベクター・ディク
ソン・アンド・カンパニー社製）を用い、25℃で、５日
間培養した。

【００２２】試験平板培地には、Brucella agar(ベクタ
ー・ディクソン・アンド・カンパニー社製、商品名: BB
L Microbiology Systems）に馬脱繊維血液を7%添加した
ものを用いた。37℃、pH7.0にて３日間、微好気的条件
下に（ベクター・ディクソン・アンド・カンパニー社
製、商品名: キャンピパック）培養し、最小発育阻止濃
度（以下MIC、単位[%］）を求めた。

【００２３】（結果）結果を表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】上記の表１から、本発明にかかる生薬粉末
または生薬抽出物は、優れた H.pylori除菌作用を有す
ることが明らかである。また本発明化合物は抗生物質で
はないので、耐性菌に対する有効性も期待できる。なお
本発明にかかる生薬成分は、生薬として安全性は広く認
められているところであり、長期間の投与も可能であ
る。さらに他のグラム陽性菌およびグラム陰性菌や酵
母、カビに対しては発育を阻止せず、 H.pylori に選択
的な除菌作用を示した。したがって抗生物質投与時に起
きる、腸内細菌叢の交代などの、臨床上の問題も生じな
い。

【００２６】上記の実験例から明らかなように、本発明
にかかる生薬成分は抗生物質と同等の優れたH.pylori除
菌作用を有し、従って H.pylori に起因する胃炎または
胃潰瘍を予防・改善・治療する抗菌剤として有用であ
る。

【００２７】具体的には、健胃・止瀉・鎮痛・鎮痙作用
等を有しつつ、胃炎または胃潰瘍を予防・改善・治療
し、かつ H.pylori に起因する再発性潰瘍・胃炎をも予
防・改善・治療できる安全性の高い抗菌剤として、抗生
剤を併用することなく長期間投与することが可能であ
る。

【００２８】本発明化合物を、抗菌剤として患者に投与
する際の投与経路、投与量は、患者の症状、潰瘍・胃炎
の種類・程度、年齢、心・肝・腎機能などにより異なり
限定されないが、通常成人では、 1日 0.1〜1500mgを、
好ましくは 1〜1000mgを、より好ましくは 10〜750mg
を、さらに好ましくは 50〜500mgを経口投与する。

【００２９】投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などが挙げられる。製
剤化の際は、通常の製剤担体を用いて常法により製造す
ることができる。

【００３０】常法により経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等と
する。

【００３１】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エ
チルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱
粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カル
シウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、その他必要
により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。

【００３２】また液剤を調製する場合にも、通常の製剤
担体を用いて常法により製造することができる。

【００３３】次に本発明にかかる抗菌剤の製剤例の代表
例として、ケイヒの製剤例を実施例として示す。下記の
処方例によりそれぞれの製剤とするが、本発明の実施例
がこれらに限定されないことは言うまでもない。

【００３４】

【実施例】実施例１ケイヒ倍散の調製下記処方に従い、常法によりケイヒ倍散を得た。

【００３５】

【表２】

【００３６】実施例２ケイヒの散剤下記処方に従い、常法によりケイヒの散剤を得た。

【００３７】

【表３】

【００３８】実施例３ケイヒの顆粒剤下記処方に従い、常法によりケイヒの顆粒剤を得た。

【００３９】

【表４】

【００４０】実施例４ケイヒの錠剤下記処方に従い、湿式によりケイヒの錠剤を得た。

【００４１】

【表５】

【００４２】実施例５ケイヒのドリンク剤下記処方に従い、以下の方法によりケイヒのドリンク剤
を得た。ケイヒ油、プロピルパラベン、香料をアルコールに溶解
した−(1) 別に、その他の成分を精製水約70mlに溶解し、(1)を少
しづつ加えて均一にした後、100mlにメスアップした。
通常の濾過(0.45mm)した後、容器に充填し、必要により
殺菌した。

【００４３】

【表６】

【００４４】なお、ケイヒ以外のオウバク、コウボク、
チョウジ、ハッカ、ウイキョウ、ショウキョウ等の製剤
についても、同様にして製造することができる。また、
２種類以上の生薬成分を配合してもよい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生薬粉末または生薬抽出物を有効成分と
する抗菌剤。
【請求項２】ヘリコバクター・ピロリ除菌剤である請
求項１記載の抗菌剤。
【請求項３】胃炎または胃潰瘍予防・治療・改善剤で
ある請求項１ないし２記載の抗菌剤。
【請求項４】生薬がオウバク、コウボク、ケイヒ、チ
ョウジ、ハッカ、ウイキョウまたはショウキョウから選
ばれた１種以上である請求項１ないし３記載の抗菌剤。