JPH07242668A - 新規なアゼチジン誘導体 - Google Patents

新規なアゼチジン誘導体

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JPH07242668A
JPH07242668A JP6062209A JP6220994A JPH07242668A JP H07242668 A JPH07242668 A JP H07242668A JP 6062209 A JP6062209 A JP 6062209A JP 6220994 A JP6220994 A JP 6220994A JP H07242668 A JPH07242668 A JP H07242668A
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JP
Japan
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compound represented
formula
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Application number
JP6062209A
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English (en)
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Takao Izawa
孝夫 伊沢
Kunimoto Kato
國基 加藤
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は一般式（１） 【化１】 〔式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ1 及びＲ2 それぞ
れ独立に水素原子または水酸基の保護基を示す〕で表さ
れる新規アゼチジン誘導体及びこれらの化合物の生理学
的に許容される塩に関する。 【目的】本発明化合物は例えば抗ウイルス剤、制癌剤等
の医薬として、又試薬として期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は例えば抗ウイルス剤、制
癌剤等の医薬として期待される新規核酸誘導に関する。
【０００２】
【従来の技術】核酸は生物の遺伝情報をつかさどり分
化、増殖と極めて密接な関係にある物質なので、その天
然由来又は非天然の核酸誘導体には生物（ウイルスも含
む）の増殖を制御するものが数多く知られている。実際
にそのいくつかは無秩序な増殖を繰り返す癌やヒト細胞
内でのみ増殖を行ない種々の疾病を引き起こすウイルス
感染症に有効な医薬として臨床に用いられている。また
抗ウイルス剤という立場から見れば、医薬品としては核
酸誘導体がほとんどである。例えば抗ウイルス剤として
はビダラビン、アシクロヴィル、アジドチミジン等が知
られている。また制癌剤としては５−フルオロウラシル
（５−ＦＵ）、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）等
が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし上記抗ウイルス
剤はウイルスに対する適応範囲が狭く、また溶解度、経
口吸収性、代謝等の要因により投与法が限られるなどの
難点を有している。さらに骨髄毒性等の副作用により投
与量、投与期間等に制限が生じてしまうものもある。一
方予後の極めて不良な後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、
ヒト成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）や伝染性の高い風邪症
候群など有効な医薬、ワクチンのないウイルス性疾患は
数多くある。よって今後新たな抗ウイルス剤の開発が強
く望まれている。また上記制癌剤についてもその効果、
副作用等の面で必ずしも十分でなく、新たな制癌剤の開
発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【化９】 〔式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ1 及び2 はそれぞ
れ独立に水素原子または水酸基の保護基を示す〕で表さ
れる新規アゼチジン誘導体及びこれらの化合物の塩に関
する。一般式（１）において、Ｂの核酸塩基誘導体とし
ては、例えばプリン系塩基やピリミジン系塩基及びこれ
らに保護基がついているものが挙げられる。プリン系塩
基としては例えば下式
【０００５】
【化１０】
【０００６】〔ここで、Ｙは水素原子、水酸基又はハロ
ゲン原子を示し、Ｒ3 は炭素数１から２０までのアルキ
ル基、置換基を有していてもよいベンジル基、アリール
基を示す〕で示される化合物が挙げられる。ピリミジン
塩基としては、例えば下式
【０００７】
【化１１】
【０００８】〔ここでＲ4 は水素原子、炭素数１から４
までの低級アルキル基、置換ビニル基、ハロゲン原子を
示す〕で示される化合物が挙げられる。
【０００９】上記ハロゲン原子としては例えば塩素、臭
素、フツ素、ヨウ素等が挙げられ、アルキル基としては
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基等が挙げら
れ、置換基を有していてもよいベンジル基としては、ベ
ンジル基、４−メトキシベンジル基等の（Ｃ１−Ｃ４ア
ルコキシ）ベンジル基等が挙げられ、アリール基として
はフェニル基、トリル基、キシリル基等が挙げられる。
置換ビニル基としては２−ヨードビニル基、２−ブロモ
ビニル基等の２−ハロゲン置換ビニル基や、メトキシカ
ルボニル基等のアルコキシカルボニル基で置換されたビ
ニル基等が挙げられる。
【００１０】一般式（１）〜（３）におけるＲ1 ，Ｒ2
で示される水酸基の保護基としては一般に保護基として
使用されるものならば特に制限はなく、エステル型保護
基、例えばアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、又
はエーテル型保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置
換シリル基、メトキシメチル基等の（Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、テトラヒドロピラニル基
等の環状アセタール基、又はベンジル基、４−メトキシ
ベンジル基、トリチル基等の置換又は無置換フェニル基
で一つ以上置換されたメチル基が挙げられる。
【００１１】また生理学的に許容される塩とは、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシュウム、マ
グネシュウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、置換アンモニウム塩、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸
塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１２】次に一般式（１）で示される化合物の具体
例を示す。なおここに示した化合物については存在する
全ての異性体、光学活性体、ラセミ体を含む。また塩に
ついてはここに示していない。
【００１３】１−１−１、９−〔２，３−ビスヒドロキ
シメチル−１−アゼチジニル〕アデニン １−１−２、９−〔２，３−ビスヒドロキシメチル−１
−アゼチジニル〕グアニン １−１−３、２，６−ジアミノ−９−〔２，３−ビスヒ
ドロキシメチル−１−アゼチジニル〕プリン １−１−４、９−〔２，３−ビスヒドロキシメチル−１
−アゼチジニル〕ヒポキサンチン １−１−５、２−アミノ−６−クロロ−９−〔２，３−
ビスヒドロキシメチル−１−アゼチジニル〕プリン １−１−６、６−クロロ−９−〔２，３−ビスヒドロキ
シメチル−１−アゼチジニル〕プリン
【００１４】１−２−１、１−〔２，３−ビスヒドロキ
シメチル−１−アゼチジニル〕シトシン １−２−２、１−〔２，３−ビスヒドロキシメチル−１
−アゼチジニル〕チミン
【００１５】１−２−３、１−〔２，３−ビスヒドロキ
シメチル−１−アゼチジニル〕ウラシル １−２−４、５−（２−ブロモビニル）−１−〔２，３
−ビスヒドロキシメチル−１−アゼチジニル〕ウラシル １−２−５、５−フルオロ−１−〔２，３−ビスヒドロ
キシメチル−１−アゼチジニル〕ウラシル １−２−６、５−ヨウド−１−〔２，３−ビスヒドロキ
シメチル−１−アゼチジニル〕ウラシル １−２−７、５−（２−メチルオキシカルボニルビニ
ル）−１−〔２，３−ビスヒドロキシメチル−１−アゼ
チジニル〕ウラシル
【００１６】本発明の一般式（１）で表されるプリン塩
基型化合物は、例えば一般式（２）
【００１７】
【化１２】
【００１８】〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素
原子または水酸基の保護基を示す〕で表される化合物を
製造原料として既知の方法（Ｍ．Ｒ．Ｈａｒｎｄｅｎ
ｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１８７−１
９６（１９９０））に従い、例えば以下のスキーム１又
はスキーム２で示される反応経路により得ることが出来
る。
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【化１４】
【００２１】更に、本発明の一般式（１）で表わされる
ピリミジン塩基型化合物は一般式（２）
【００２２】
【化１５】
【００２３】〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素
原子または水酸基の保護基を示す〕で表される化合物を
製造原料として既知の方法（Ｋ．Ｔａｄａｎｏ ｅｔ
ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ．，５１，８
９７−９００（１９７８））に従い、例えば以下のスキ
ーム３又はスキーム４で示される反応経路により得るこ
とが出来る。
【００２４】
【化１６】
【００２５】
【化１７】
【００２６】またスキーム１〜４の製造原料となる一般
式（２）で表される化合物は例えば以下のスキーム５で
示される反応経路によって一般式（３）で表わされる化
合物より製造することが出来る。
【００２７】
【化１８】
【００２８】即ち一般式（２）で表される化合物は一般
式（３）で表される化合物のニトロソ化反応により得ら
れる一般式（４）で表されるＮ−ニトロソ体を還元する
ことにより製造することが出来る。ニトロソ化反応はテ
トラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す），エーテル、ベ
ンゼン、トルエン等の溶媒中で亜硝酸イソアミルを１〜
１０等量を作用させるか、酢酸あるいは塩酸酸性下に亜
硝酸ナトリウム１〜３等量を作用させることにより容易
に得られる。反応時間は１〜３０時間。反応温度として
は−３０℃〜室温が望ましい。
【００２９】又、ニトロソ基のアミノ基への還元反応は
一般式（４）に使われている保護基に影響を与えない還
元剤、例えば酢酸あるいは塩酸酸性下金属亜鉛による還
元法およびアルミニュウムヒドリド、ホウ素化ヒドリド
等の金属ヒドリド還元剤、なら使用可能である。望まし
いのはＴＨＦ，エーテル、ベンゼン、トルエン等の溶媒
中水素化リチウムアルミニウムヒドリドを３〜５等量を
−３０℃〜室温で反応させる。反応時間は１〜３０時
間。
【００３０】又、一般式（３）で表される化合物は以下
のスキーム６で示される反応経路によって、一般式
（５）で表される化合物から合成することが出来る。
尚、一般式（５）においてＭｓとはメシル基を示す。即
ち、一般式（５）で表される化合物のアジド基をアミノ
基に還元する試薬を用いて反応を行えば、反応中に環化
反応が起こり一般式（３）で表される目的化合物を得
る。還元剤としてはＰｄ−Ｃ，Ｐｄ−ｂｌａｃｋ，Ｒａ
ｎｅｙ−Ｎｉ等の触媒を用いた接触還元法並びにアルミ
ニュウムヒドリド、ホウ素化ヒドリド等の金属ヒドリド
還元剤を用いる方法が可能である。
【００３１】用いる溶媒としては接触還元法の場合には
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等の低級アルコ
−ルを、金属ヒドリド還元法の場合にはジエチルエ−テ
ル、ＴＨＦ等のエ−テル系溶媒を用いる。反応温度とし
ては−３０℃〜５０℃で行う。反応時間は１〜５０時
間。望ましくは、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉを触媒にして水素ガ
ス雰囲気下エタノール中室温にて４０時間反応させる。
以下にスキーム６を示す。
【００３２】
【化１９】
【００３３】さらに、一般式（５）で表される化合物
は、例えば以下のスキーム７で示される反応経路により
一般式（７）及び（８）で表される化合物を経由して得
ることができる。
【００３４】
【化２０】
【００３５】即ち一般式（５）で表される化合物は、例
えば一般式（６）で表される化合物をビニル化剤によっ
て開環した後、アジ化、メシル（メタンスルホニル）化
工程を経て製造することができる。
【００３６】開環の方法としては、例えば臭化ビニルマ
グネシウム等のビニル化剤を用いて、ヨウ化銅の存在
下、エチルエーテル中で反応させる。これにより一般式
（７）で表される化合物が得られる。反応温度は−１５
℃〜５℃、反応時間は３〜５時間が望ましい。
【００３７】一般式（７）で表される化合物の水酸基を
アジド基とする方法としては、例えば、まず塩化メシル
及びトリエチルアシルを、望ましくは温度０℃で４時間
反応させる。次いで、アジ化ナトリウムを、ジメチルホ
ルムアミド中で、望ましくは温度９８℃〜１０５℃で１
〜３時間反応させる。これにより一般式（８）で表され
る化合物が得られる。
【００３８】又、ビニル基をメシル化する方法として
は、例えば、まず一般式（８）で表される化合物の炭素
−炭素間二重結合をオゾン分解し、次いでテトラヒドロ
ホウ酸ナトリウム等の還元剤を室温で一晩反応させる。
さらに、塩化メシル及びトリエチルアミンを温度０℃で
４時間反応させる。
【００３９】さらに、一般式（６）で示される化合物
は、既知の方法（Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．
９，１９８５）に従って、酒石酸を製造原料としてエポ
キシ化反応を行うことによって得ることができる。
【００４０】さらに一般式（１）で表される化合物の光
学活性体は例えば次のように製造できる。出発原料がラ
セミ体であるときは、ラセミ体である一般式（２）で表
される化合物と光学活性なカルボン酸等各種の酸と混合
することによりえられるジアステレオマー塩から、各々
のジアステレオマーをクロマトグラフィー法及び結晶化
等で単離する。これらのジアステレオマーは通常の方
法、例えば塩基を加えて塩を分解するか、又はイオン交
換樹脂等の方法で一般式（２）で表される光学活性な遊
離塩基に導くことが出来る。又は一般式（１）、
（２）、（３）で表されるラセミ体の化合物においてＲ
1 、Ｒ2 のいずれか少なくとも一箇所に光学活性な置換
基を導入してジアステレオマーとし、それらを分割する
ことにより光学活性な化合物に導くことが出来る。
【００４１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明化合物の製造につ
いて具体的に説明する。なおここに示す化合物は光学活
性体である。
【００４２】実施例１ １−〔２，３−ビス（ベンジル
オキシメチル）−アゼチジニル〕ウラシルの製造 （１）２, ３−ビス（ベンジルオキシメチル）アゼチジ
ンの製造 （２Ｓ, ３Ｒ）−１, ４−ビス（ベンジルオキシ）−３
−アジド−２−メシルオキシメチルブタン（４．４９
ｇ）をエタノ−ル（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｒａｎｅｙ
−Ｎｉ（Ｗ−２）（１ｇ）を加えて水素雰囲気化に激し
く２４時間撹拌する。反応終了後、触媒を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮する。得られた油状物をシリカゲルクロ
マト（シリカゲル １８ｇ、展開溶媒 クロロホルム／
メタノ−ル＝１０：１）により精製し、目的物を得る。
（無色油状 ２．２９ｇ、収率：９２％）
【００４３】〔α〕22D +25.0 °(c 0.63, CHCl3) υmax (film) 3340, 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, a
nd 1545 cm -1 1 H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.76, 1H, tq, J = 7.6, 5.9 Hz, 3-CH 3.43, 1H, t, J = 7.6 Hz, 4-CHH 3.53, 1H, t, J = 7.6 Hz, 4-CHH 3.57, 4H, d, J = 5.9 Hz, CH2 x 2 3.91, 1H, q, J = 5.9 Hz, 1-CH 4.51, 2H, s, Ph-CH2 4.56, 2H, s, Ph-CH2 7.30-7.35, 10H, complex, Ph x 213 C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 37.3, 47.0, 60.8, 71.7, 73.2, 73.4, 74.0, 127.7
x 4, 127.8 x 2, 128.5x 4, 138.4 x 2
【００４４】（２）１−ニトロソ−２, ３−ビス（ベン
ジルオキシメチル）アゼチジンの製造 （２Ｓ，３Ｓ）−２, ３−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）アゼチジン（８．１ｍｇ）を無水ＴＨＦ（０．２ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下に亜硝酸イソアミル（０．０４ｍ
ｌ）を加え１６時間室温にて撹拌する。反応終了後、減
圧下に濃縮して得られる残渣を分取用薄層クロマト（シ
リカゲル ０．５ｍｍ、展開溶媒 ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝３：１）にて精製し目的物を得る。（淡黄色油
状 ８．９ｍｇ、収率９８％） 〔α〕19D -29.6 °(c 1.10, CHCl3) υmax (film) 3035, 2930, 2855, and 1490 cm -1
【００４５】（３）１−アミノ−２, ３−ビス（ベンジ
ルオキシメチル）アゼチジンの製造 １Ｎ−ニトロソ−（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ベンジルオキ
シメチル）アゼチジン（８４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）
溶液を−２０℃に冷却し、その中に水素化リチウムアル
ミニウムヒドリド（６７ｍｇ）を加えて−１４℃〜−１
０℃で４時間撹拌する。反応終了後、過剰の試薬をエタ
ノールで分解した後、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１５ｍ
ｌ）を加え、反応混合物をメチレンクロリド（２０ｍｌ
ｘ３回）で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリュウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去して目的物を得る。（６７ｍｇ）本物質は不安定の
ため精製することなく次の反応に使用する。 υmax (film) 3340, 3090, 3060, 3030, 2930, 2850, 1
600, and 1495 cm-1
【００４６】（４）１−〔２, ３−ビス（ベンジルオキ
シメチル）−アゼチジニル〕ウラシルの製造 未精製の１−アミノ−（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ベンジル
オキシメチル）アゼチジン（２０６ｍｇ）の無水ＤＭＦ
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（３ｍｌ）溶液を−
２０℃に冷却し、その中にｂ−エトキシアクリル酸イソ
シアナートのベンゼン溶液（ｂ−エトキシアクリル酸ク
ロリド（２５７ｍｇ）および銀シアナート（１．１９
ｇ）、ベンゼン（７ｍｌ）から調製）を加え、室温にて
１６時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して
得られる残渣を分取用薄層クロマト（シリカゲル、展開
溶媒 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）で分離精製
し、１−〔Ｎ’−（３−エトキシアクリロイル）−ウレ
イド〕−２, ３−ビス（ベンジルオキシメチル）アゼチ
ジンを得る。（２５８ｍｇ、収率６４％）。次に、この
物質（４６ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）と７％アンモ
ニア水（３ｍｌ）に溶解し封管中、８０℃で７．５時間
撹拌した。室温に放置冷却し、溶媒と過剰な試薬を、減
圧留去し、残渣は、分取用薄層クロマト（シリカゲル、
展開溶媒 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）で分離
精製し、目的物を得る。（３８ｍｇ、収率９２％）
【００４７】1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.47, 1H, sex, J = 7.0 Hz, 3'-CH 3.56, 2H, d, J = 5.3 Hz, 5'-CH2 3.71, 2H, d, J = 7.0 Hz, 6'-CH2 3.76, 1H, t, J = 7.0 Hz, 4'-CHH 4.39, 1H, t, J = 7.0 Hz, 4'-CHH 4.50, 4H, s, CH2-Ph x 2 4.76, 1H, dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 2'-CH 5.47, 1H, d, J = 7.9 Hz, 5-CH 7.29, 1H, d, J = 7.9 Hz, 6-CH 7.26-7.33, 10H, complex, Ph x 2 9.34, 1H, br, NHD2O exchangeable
【００４８】実施例２ １−〔２, ３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−アゼチジニル〕ウラシル（化合物番号１−
２−３）の製造 １−〔２，３−ビス（ベンジルオキシメチル）−アゼチ
ジニル〕−ウラシル（９．０ｍｇ）のエタノール（０．
６０ｍｌ）溶液に、触媒量の水酸化パラジウム及び、シ
クロヘキセン（０．３０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流
した。反応混合物は、室温に冷却した後、触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。得られた残渣を分取用薄層ク
ロマト（シリカゲル、展開溶媒 クロロホルム／メタノ
ール＝４：１）で分離精製し、目的物を得る。（３．２
ｍｇ、収率６４％）
【００４９】〔α〕22D -35.7 °(c 0.69, MeOH) λmax 263 nm (e 8943, MeOH) υmax (film) 3440, 1685, 1650, 1590, and 1575 cm
-1 1 H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 2.45, 1H, sex, J = 7.1 Hz, 3'-CH 3.59, 1H, dd, J = 5.6, 11.9 Hz, 5'-CHH 3.67, 1H, dd, J = 3.6, 11.9 Hz, 5'-CHH 3.74, 1H, t, J = 7.1 Hz, 4'-CHH 3.80, 2H, d, J = 7.1 Hz, 6'-CH2 4.29, 1H, t, J = 7.1 Hz, 4'-CHH 4.59, 1H, ddd, J = 3.6, 5.6, 7.1 Hz, 2'-CH 5.55, 1H, d, J = 8.1 Hz, 5-CH 7.69, 1H, d, J = 8.1 Hz, 6-CH13 C NMR (67.8 MHz, CD3OD) δ 34.1, 56.2, 64.4, 64.8, 72.3, 101.2, 149.6, 15
2.0, and 166.3 HRMS, m/z 227.0905 calcd for C9H13O4N3(M+ ) found
227.0886
【００５０】参考例１ （２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス
（ベンジルオキシ）−３−アジド−２−メシルオキシメ
チルブタンの製造
【００５１】（１）（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ビス（ベ
ンジルオキシ）−３−ビニル−２−ブタノールの製造 臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２６．６
ｍｌ）を、ヨウ化銅（２．６１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）
の無水ジエチルエーテル（６０ｍｌ）の懸濁液に氷冷下
加え、３０分間攪拌する。１，４−ビス（ベンジルオキ
シ）−２，３−エポキシド（１．９１ｇ、６．７３ｍｍ
ｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）を加
え、氷冷下で３．５時間攪拌する。
【００５２】反応終了後、水層をジエチルエーテル（１
５０ｍｌｘ４回）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄
し、有機層は合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、
次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル ６０ｇ、
溶出溶媒 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精
製し、目的物を得る。（無色油状１．９７ｇ、収率９４
％）
【００５３】〔α〕23D -27.4 °(c 1.04, CHCl3) υmax (film) 3480, 3075, 3040, 2900, 2860, 1640, a
nd 1500 cm -1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57, 1H, dddd, J = 5.4, 6.2, 7.5, 8.6 Hz, 3-CH 3.04, 1H, brs, D2O exchangeable, OH 3.46, 1H, dd, J = 7.0, 10.0 Hz, 4-CHH 3.55, 1H, dd, J = 3.5, 10.0 Hz, 4-CHH 3.63, 1H, dd, J = 6.2, 9.5 Hz, 1-CHH 3.67, 1H, dd, J = 5.4, 9.5 Hz, 1-CHH 3.90, 1H, ddd, J = 3.5, 7.0, 7.5 Hz, 3-CH 4.47 - 4.60, 4H, complex, Ph-CH2 x 2 5.11, 1H, dd, J = 1.6, 10.3 Hz, CH=CHH 5.14, 1H, dd, J = 1.6, 17.1 Hz, CH=CHH 5.75, 1H, ddd, J = 8.6, 10.3, 17.1 Hz, CH =CH2 7.22 - 7.42, 10H, complex, Ph x 2
【００５４】（２）（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ビス（ベ
ンジルオキシ）−３−ビニル−２−メシルオキシブタン
の製造 上記（１）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ビス
（ベンジルオキシ）−３−ビニル−２−ブタノール（１
１．９５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（１０ｍｌ、７１．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン
（１００ｍｌ）の混合溶液に、塩化メシル（４．０ｍ
ｌ、５１．７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、４時間攪拌し、
次いで０．５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）にて酸性とし、酢酸エ
チル（１００ｍｌｘ３回）で抽出する。
【００５５】有機層は飽和炭酸水素ナトリウム（２００
ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。カラム
クロマトグラフィーにて精製し、目的物を得る。
【００５６】（３）（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（ベ
ンジルオキシ）−３−アジド−２−ビニルブタンの製造 アジ化ナトリウム（６．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及
び上記（２）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ビス
（ベンジルオキシ）−３−ビニル−２−メシルオキシブ
タン（１３．３３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド溶液を９８〜１０５℃で２．５時間攪拌す
る。室温に冷却後、水（１００ｍｌ）で洗浄、酢酸エチ
ル（２００ｍｌｘ２回）で抽出する。
【００５７】有機層は合わせて、飽和塩化アンモニウム
（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル ６２０ｇ、溶出溶
媒 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）にて精製
し、目的物を得る。（淡黄色油状 １０．３４ｇ、３
０．６ｍｍｏｌ、収率９０％）
【００５８】〔α〕23D -23.9 °(c 0.98, CHCl3) υmax (film) 3080, 3040, 2865, 2100, 1640, and 149
5 cm -1 1 H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.57, 1H, ddd, J = 4.4, 5.3, 9.2 Hz, 2-CH 3.41, 1H, dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 4-CHH 3.53, 1H, dd, J = 8.1, 9.4 Hz, 4-CHH 3.54, 2H, d, J = 5.3 Hz, 1-CH2 4.00, 1H, ddd, J = 4.4, 5.4, 8.1 Hz, 3-CH 4.49, 2H, s, Ph-CH2 4.49, 1H, d, J = 11.9 Hz, Ph-CHH 4.55, 1H, d, J = 11.9 Hz, Ph-CHH 5.10, 1H, dd, J = 2.1, 10.6 Hz, CH=CHH 5.11, 1H, dd, J = 2.1, 16.8 Hz, CH=CHH 5.66, 1H, ddd, J = 9.2, 10.6, 16.8 Hz, CH =CH2 7.24 - 7.38, 10H, complex, Ph x 2
【００５９】（４）（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ビス（ベ
ンジルオキシ）−３−アジド−２−ヒドロキシメチルブ
タンの製造 上記（３）で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス
（ベンジルオキシ）−３−アジド−２−ビニルブタン
（１０．３４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１
００ｍｌ）溶液に、オゾンガス（酸素流速１５ｍｌ／
分）の気泡を通す（温度７５℃）。３時間の反応終了
後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（８．１７ｇ、２１
６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩反応させる。減圧下
に濃縮し（約１０ｍｌ）、得られる残渣を酢酸エチル
（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で分離する。
【００６０】水層は酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で
抽出し、有機層は合わせて飽和食塩水（１００ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル ５３０
ｇ、溶出溶媒 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１→
６：１→８：１）で精製し、目的物を得る。（淡黄色油
状８．０５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、収率７７％）
【００６１】〔α〕22D -37.1 °(c 0.883, CHCl3) υmax (film) 3450, 3075, 3040, 2900, 2865, 2100, a
nd 1500 cm -1 1 H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.95, 1H, tt, J = 2.3, 3.5, Hz, 2-CH 3.49, 1H, dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1-CHH 3.56, 1H, dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1-CHH 3.60, 1H, dd, J = 6.6, 10.1 Hz, 4-CHH 3.67, 1H, dd, J = 3.3, 10.1 Hz, 4-CHH 3.70, 2H, d, J = 3.5 Hz, CH2 OH 3.88, 1H, dt, J = 3.3, 6.6 Hz, 3-CH 4.41, 1H, d, J = 12.0 Hz, Ph-CHH 4.47, 1H, d, J = 12.0 Hz, Ph-CHH 4.49, 1H, d, J = 12.7 Hz, Ph-CHH 4.54, 1H, d, J = 12.7 Hz, Ph-CHH 7.21 - 7.39, 10H, complex, Ph x 2
【００６２】（５）（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（ベ
ンジルオキシ）−３−アジド−２−メシルオキシメチル
ブタンの製造 上記（４）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ビス
（ベンジルオキシ）−３−アジド−２−ヒドロキシメチ
ルブタン（８．３９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（６．５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）の無水クロロ
メタン（８０ｍｌ）の溶液に、塩化メシル（３．０ｍ
ｌ、３８．８ｍｍｏｌ）を温度０℃にて加える。反応液
を室温にて４時間攪拌し、次いで０．５Ｍ塩酸（３０ｍ
ｌ）で酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３回）で抽
出する。
【００６３】有機層を、飽和炭酸ナトリウム（１５０ｍ
ｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮し、カラムクロマ
トグライー（シリカゲル ４００ｇ、溶出溶媒ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物を得る。
（１０．１２ｇ、収率９８％）
【００６４】〔α〕21D -28.4 °(c 1.15, CHCl3) υmax (film) 3050, 2940, 2880, 2105, and 1500 cm
-1 1 H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.25, 1H, dddt, J = 5.0, 5.4, 5.6, 6.6 Hz, 2-CH 2.93, 3H, s, SO2CH3 3.47, 1H, dd, J = 5.6, 9.5 Hz, 1-CHH 3.52, 1H, dd, J = 5.4, 9.5 Hz, 1-CHH 3.61, 1H, dd, J = 6.6, 10.2 Hz, 4-CHH 3.70, 1H, dd, J = 3.3, 10.2 Hz, 4-CHH 3.79, 1H, dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 3-CH 4.29, 1H, dd, J = 6.6, 9.9 Hz, CHH OSO2 4.38, 1H, dd, J = 5.0, 9.9 Hz, CHH OSO2 4.45, 1H, d, J = 12.0 Hz, Ph-CHH 4.49, 1H, d, J = 12.0 Hz, Ph-CHH 4.52, 1H, d, J = 11.9 Hz, Ph-CHH 4.57, 1H, d, J = 11.9 Hz, Ph-CHH 7.22 - 7.45, 10H, complex, Ph x 2
【００６５】
【発明の効果】本発明により、抗ウイルス剤、制癌剤、
試薬として期待される新規アゼチジン誘導体が得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/40 487/04 １４４ 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＤＹ 31/53 ＡＤＵ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ1 及びＲ2 はそれ
    ぞれ独立に水素原子または水酸基の保護基を示す〕で表
    される新規アゼチジン誘導体及びこれらの化合物の塩。
  2. 【請求項２】一般式（２） 【化２】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素原子または水
    酸基の保護基を示す〕で表される新規アゼチジン誘導体
    及びこれらの化合物の塩。
  3. 【請求項３】一般式（３） 【化３】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素原子または水
    酸基の保護基を示す〕で表される新規アゼチジン誘導体
    及びこれらの化合物の塩。
  4. 【請求項４】一般式（３） 【化４】 で表される化合物のニトロソ化反応によって得られる一
    般式（４） 【化５】 で表されるＮ−ニトロソ体を還元することによる一般式
    （２） 【化６】 で表される化合物の製造法。
  5. 【請求項５】一般式（５） 【化７】 で表される化合物を還元することによる一般式（３） 【化８】 で表される化合物の製造法。
  6. 【請求項６】接触還元法又は金属ヒドリド還元剤を用い
    る方法により還元する請求項５の製造法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006501239A (ja) * 2002-08-21 2006-01-12 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ ヌクレオシドホスホリラーゼおよびヌクレオシダーゼの阻害剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2006501239A (ja) * 2002-08-21 2006-01-12 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ ヌクレオシドホスホリラーゼおよびヌクレオシダーゼの阻害剤

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