JPH07242687A - メラニン生成阻害活性化合物 - Google Patents
メラニン生成阻害活性化合物Info
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- JPH07242687A JPH07242687A JP6054569A JP5456994A JPH07242687A JP H07242687 A JPH07242687 A JP H07242687A JP 6054569 A JP6054569 A JP 6054569A JP 5456994 A JP5456994 A JP 5456994A JP H07242687 A JPH07242687 A JP H07242687A
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- melanin
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）属
に属する１菌株が産生しうるイソニトリル系化合物およ
びそれを含んでなる美白剤。 【効果】 前記化合物は、優れた、メラニン生成放線菌
のメラニン生成阻害活性、マッシュルームチロシナーゼ
阻害活性およびＢ１６メラノーマ培養細胞のメラニン生
成阻害活性を有し、化粧料、農薬、医薬の分野で有用で
ある。
に属する１菌株が産生しうるイソニトリル系化合物およ
びそれを含んでなる美白剤。 【効果】 前記化合物は、優れた、メラニン生成放線菌
のメラニン生成阻害活性、マッシュルームチロシナーゼ
阻害活性およびＢ１６メラノーマ培養細胞のメラニン生
成阻害活性を有し、化粧料、農薬、医薬の分野で有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メラニン生成阻害活性
化合物およびその美白剤、農薬、殺虫剤およびメラノー
マ治療剤としての用途に関する。より具体的には、この
化合物は、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）７
４Ｎ７株を栄養培地で培養することによって得ることが
できる。
化合物およびその美白剤、農薬、殺虫剤およびメラノー
マ治療剤としての用途に関する。より具体的には、この
化合物は、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）７
４Ｎ７株を栄養培地で培養することによって得ることが
できる。
【０００２】
【発明の背景】特開平２−１４５１８９号公報は、トリ
コデルマ・ハルチアヌム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｈ
ａｒｚｉａｎｕｍ）３４２２株がマッシュルームのチロ
シナーゼに対して阻害活性を示す物質を産生することを
公表する。そしてこの物質は、数種の細菌に対して実質
的に抗菌活性を示さず、特に、化粧品の美白剤として有
効であることが明らかにされている。
コデルマ・ハルチアヌム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｈ
ａｒｚｉａｎｕｍ）３４２２株がマッシュルームのチロ
シナーゼに対して阻害活性を示す物質を産生することを
公表する。そしてこの物質は、数種の細菌に対して実質
的に抗菌活性を示さず、特に、化粧品の美白剤として有
効であることが明らかにされている。
【０００３】しかしながら、その公報にも記載されるよ
うに、美白剤としての作用効果を特定物質が奏するに
は、ヒトの皮膚の着色原因となるメラニン色素の生成阻
害又は脱色作用をイン・ビボで効果的に発揮する必要が
ある。かかるメラニン色素の生成過程に関与する多様な
生化学的反応機序を考慮すると、強力なチロシナーゼ阻
害活性を有する化合物の提供は無論のこと、さらに多様
な生化学的作用を示す可能性のある化合物の提供も望ま
れるであろう。
うに、美白剤としての作用効果を特定物質が奏するに
は、ヒトの皮膚の着色原因となるメラニン色素の生成阻
害又は脱色作用をイン・ビボで効果的に発揮する必要が
ある。かかるメラニン色素の生成過程に関与する多様な
生化学的反応機序を考慮すると、強力なチロシナーゼ阻
害活性を有する化合物の提供は無論のこと、さらに多様
な生化学的作用を示す可能性のある化合物の提供も望ま
れるであろう。
【０００４】したがって、本発明の目的は前記公報に記
載ものとは異なる種類のチロシナーゼ阻害活性を示し、
メラニンの生成を阻害する化合物を提供することにあ
る。
載ものとは異なる種類のチロシナーゼ阻害活性を示し、
メラニンの生成を阻害する化合物を提供することにあ
る。
【０００５】
【発明の構成】本発明者らは、メラニン産生放線菌であ
るストレプトマイセス・ビキニエンシス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓ）ＮＲＲＬ Ｂ
−１０４９を用いたメラニン生成阻害剤のスクリーニン
グ法（Ｋ．Ｔｏｍｉｔａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ、４３、１２、１６０１−１６０５、１９９０参照）
によれば、特開平２-１４５１８９号公報と異なる化合
物が入手できる可能性があるとの観点から、各種の土壌
菌についてスクリーニングしてきた。
るストレプトマイセス・ビキニエンシス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓ）ＮＲＲＬ Ｂ
−１０４９を用いたメラニン生成阻害剤のスクリーニン
グ法（Ｋ．Ｔｏｍｉｔａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ、４３、１２、１６０１−１６０５、１９９０参照）
によれば、特開平２-１４５１８９号公報と異なる化合
物が入手できる可能性があるとの観点から、各種の土壌
菌についてスクリーニングしてきた。
【０００６】その結果、トリコデルマ属に属する一菌株
が強いメラニン生成阻害活性と共に強いチロシナーゼ阻
害活性をも有する化合物を産生することを見い出し本発
明に到った。
が強いメラニン生成阻害活性と共に強いチロシナーゼ阻
害活性をも有する化合物を産生することを見い出し本発
明に到った。
【０００７】したがって、前記目的は、本発明による、
トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）７４Ｎ７株が
産生しうるメラニン生成阻害活性化合物であって、
（Ａ）ＩＲ分光法による主要な吸収帯（ｃｍ-1）が、約
３４２７、２９２６、２１１４.４、１７３６.７、１６
３１.１、１４５２.８、１３８０.６、１３１４.１、１
１２２.４、１０６６.７、１０２１.４、９６８.９、８
６７.２、６２０.４、４９３.２、４７２.１にあり、
（Ｂ）1Ｈ-ＮＭＲ法（溶媒Ｄ2Ｏ中、４００ＭＨｚ）に
よる主要な吸収帯（δ、ｐｐｍ、外部基準ＴＳＰ）が、
約１.３８（３Ｈ，ｄ）、１.５２（３Ｈ，ｄ）、２.９
８（１Ｈ，ｄ-ｔ）〜３.４３（１Ｈ，ｄ〜ｔ）、２.９
８（１Ｈ，ｄ〜ｔ）〜４.１７（１Ｈ，ｄ〜ｔ）、６.６
６（１Ｈ，ｔ）にあり、（Ｃ）ＵＶ分光法（３０％メタ
ノール）による極大吸収が、２０８ｎｍにあり、そして
（Ｄ）ＦＡＢ-ＭＳ法によるピーク（ｍ／ｚ）が（Ｍ＋
Ｈ）+について、４３９、６３０.７；（Ｍ−Ｈ）-につ
いて、３７５、４３７、５６７、７２１であり、（Ｅ）
薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ
254、メルク社製；展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル（１０／１））にてＲｆ値が０.３７である、化合物
を提供することによって達成される。
トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）７４Ｎ７株が
産生しうるメラニン生成阻害活性化合物であって、
（Ａ）ＩＲ分光法による主要な吸収帯（ｃｍ-1）が、約
３４２７、２９２６、２１１４.４、１７３６.７、１６
３１.１、１４５２.８、１３８０.６、１３１４.１、１
１２２.４、１０６６.７、１０２１.４、９６８.９、８
６７.２、６２０.４、４９３.２、４７２.１にあり、
（Ｂ）1Ｈ-ＮＭＲ法（溶媒Ｄ2Ｏ中、４００ＭＨｚ）に
よる主要な吸収帯（δ、ｐｐｍ、外部基準ＴＳＰ）が、
約１.３８（３Ｈ，ｄ）、１.５２（３Ｈ，ｄ）、２.９
８（１Ｈ，ｄ-ｔ）〜３.４３（１Ｈ，ｄ〜ｔ）、２.９
８（１Ｈ，ｄ〜ｔ）〜４.１７（１Ｈ，ｄ〜ｔ）、６.６
６（１Ｈ，ｔ）にあり、（Ｃ）ＵＶ分光法（３０％メタ
ノール）による極大吸収が、２０８ｎｍにあり、そして
（Ｄ）ＦＡＢ-ＭＳ法によるピーク（ｍ／ｚ）が（Ｍ＋
Ｈ）+について、４３９、６３０.７；（Ｍ−Ｈ）-につ
いて、３７５、４３７、５６７、７２１であり、（Ｅ）
薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ
254、メルク社製；展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル（１０／１））にてＲｆ値が０.３７である、化合物
を提供することによって達成される。
【０００８】また、本発明によれば、前記化合物を有効
成分として含んでなる美白剤も提供される。
成分として含んでなる美白剤も提供される。
【０００９】前記化合物は上述の各種スペクトルデータ
よりイソニトリル系（Ｒ−Ｎ≡Ｃ）の化合物であるもの
と思われ、既知のイソニトリル系の抗生物質（例えば、
特開昭５３−１５３４５号公報参照）の類縁体と推定さ
れる。
よりイソニトリル系（Ｒ−Ｎ≡Ｃ）の化合物であるもの
と思われ、既知のイソニトリル系の抗生物質（例えば、
特開昭５３−１５３４５号公報参照）の類縁体と推定さ
れる。
【００１０】前記化合物は、トリコデルマ属に属し、南
米ペルーのプカルパの半乾燥地帯の土壌から分離され、
本発明者らにより７４Ｎ７株と命名された菌株を栄養培
地で培養し、培養物から適当な分離・精製手段により単
離できる。
米ペルーのプカルパの半乾燥地帯の土壌から分離され、
本発明者らにより７４Ｎ７株と命名された菌株を栄養培
地で培養し、培養物から適当な分離・精製手段により単
離できる。
【００１１】この７４Ｎ７株は、後述するその菌学的性
質と、ＲｉｆａｉのＡ ＲＥＶＩＳＩＯＮ ＯＦ ＴＨ
Ｅ ＧＥＮＵＳ ＴＲＩＣＨＯＤＥＲＭＡ、１９６９な
どに記載の事項とを照合するとトリコデルマ属に属する
一菌株であるものと判断されるので、上述のようにトリ
コデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）７４Ｎ４と命名し
た。また、この菌株は平成６年１月１１日付で工業技術
院生命工学工業技術研究所に寄託され、ＦＥＲＭ Ｐ-
１４０５０で受託されている。
質と、ＲｉｆａｉのＡ ＲＥＶＩＳＩＯＮ ＯＦ ＴＨ
Ｅ ＧＥＮＵＳ ＴＲＩＣＨＯＤＥＲＭＡ、１９６９な
どに記載の事項とを照合するとトリコデルマ属に属する
一菌株であるものと判断されるので、上述のようにトリ
コデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）７４Ｎ４と命名し
た。また、この菌株は平成６年１月１１日付で工業技術
院生命工学工業技術研究所に寄託され、ＦＥＲＭ Ｐ-
１４０５０で受託されている。
【００１２】この寄託菌株の菌学的性質を以下に示す。
【００１３】１．形態的性質 （１）ポテトデキストロース寒天培地 ポテトデキストロース寒天培地（極東製薬工業製）上で
の発育は速い。コロニーは急速に成長し、はじめ表面は
白色を呈し、まばらな菌糸のマツトを形成する。すぐに
羊毛状菌糸が伸長しコロニー表面を覆い中心部に近づく
に従ってもり上がる。コロニー中心部から分生子群が形
成し、始めは薄緑色になる。その後明るい緑色となり、
最後には暗緑色となる。分生子柄は気菌糸から分岐し、
さらに多数の側分岐を産生し、樹木状を呈する。従っ
て、コロニーは車輪状の幾分疎な芝生様コロニーにみえ
る。分生子は球形または類球形、淡緑色でその径は４.
０〜５.０μｍ×４.５〜５.０μｍであり、分生子壁面
は滑らかである。
の発育は速い。コロニーは急速に成長し、はじめ表面は
白色を呈し、まばらな菌糸のマツトを形成する。すぐに
羊毛状菌糸が伸長しコロニー表面を覆い中心部に近づく
に従ってもり上がる。コロニー中心部から分生子群が形
成し、始めは薄緑色になる。その後明るい緑色となり、
最後には暗緑色となる。分生子柄は気菌糸から分岐し、
さらに多数の側分岐を産生し、樹木状を呈する。従っ
て、コロニーは車輪状の幾分疎な芝生様コロニーにみえ
る。分生子は球形または類球形、淡緑色でその径は４.
０〜５.０μｍ×４.５〜５.０μｍであり、分生子壁面
は滑らかである。
【００１４】コロニーの表面は白色で色素の産生はな
い。
い。
【００１５】（２）麦芽エキス寒天培地 麦芽エキス寒天培地上での発育は速い。
【００１６】気菌糸は長く８ｍｍ位伸び、培地前面を疎
に覆い、白色綿毛状コロニーを呈する。気菌糸から分生
子柄を生じ、胞子柄は車輪状に分岐する。その先端に短
い梗子を生じ、各梗子の先端から分生胞子を塊状に生じ
樹木状を呈する。分生胞子は球形または類球形、緑色で
その径は３.５〜４.５μｍ×４.５〜５.５μｍであり、
分生子壁面は滑らかである。
に覆い、白色綿毛状コロニーを呈する。気菌糸から分生
子柄を生じ、胞子柄は車輪状に分岐する。その先端に短
い梗子を生じ、各梗子の先端から分生胞子を塊状に生じ
樹木状を呈する。分生胞子は球形または類球形、緑色で
その径は３.５〜４.５μｍ×４.５〜５.５μｍであり、
分生子壁面は滑らかである。
【００１７】従って、分生胞子の着生が進むとコロニー
中心部にリング状に緑色の分生胞子群が帯状に生ずる。
中心部にリング状に緑色の分生胞子群が帯状に生ずる。
【００１８】コロニー裏面は白色で色素の産生はない。
【００１９】２．生育条件 ｐＨ：ｐＨ２〜ｐＨ９の広い範囲でよく生育する。特に
ｐＨ３〜ｐＨ６では非常によく生育し、酸性側を好む。
ｐＨ３〜ｐＨ６では非常によく生育し、酸性側を好む。
【００２０】温度：２０℃〜３０℃でよく発育する。１
５℃での発育は幾分良く、１０℃での発育は微弱であ
る。
５℃での発育は幾分良く、１０℃での発育は微弱であ
る。
【００２１】一方、３７℃でも発育は幾分良いが、４５
℃では全く発育しない。
℃では全く発育しない。
【００２２】上記菌株は、トリコデルマ属に属する菌株
を通常培養することができる栄養培地で培養することに
よって、本発明の化合物を培養物中に蓄積することがで
きる。栄養培地としては、キシロース、アラビノース、
グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトー
ス、スクロース、セロビオース、トレハロース、マルト
ース、ラクトース又はスターチなどの炭素源約２〜１０
％（重量％、以下同様）、硫酸アンモニウム、ポリペプ
トン、硝酸ナトリウム、パン酵母抽出物、ビール酵母抽
出物又はポテト抽出物などのチッ素源約０.１〜１％、
硫酸マグネシウムなどのマグネシウム源約０.０１〜０.
０５％、リン酸１水素カリウム、リン酸２水素カリウム
などのリンおよびカリウム源０.０１〜０.１％、その他
硫酸第二鉄、塩化第二鉄、塩化ナトリウムなどの無機塩
約０.００１〜０.００５％を含有する培地を使用するこ
とができる。
を通常培養することができる栄養培地で培養することに
よって、本発明の化合物を培養物中に蓄積することがで
きる。栄養培地としては、キシロース、アラビノース、
グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトー
ス、スクロース、セロビオース、トレハロース、マルト
ース、ラクトース又はスターチなどの炭素源約２〜１０
％（重量％、以下同様）、硫酸アンモニウム、ポリペプ
トン、硝酸ナトリウム、パン酵母抽出物、ビール酵母抽
出物又はポテト抽出物などのチッ素源約０.１〜１％、
硫酸マグネシウムなどのマグネシウム源約０.０１〜０.
０５％、リン酸１水素カリウム、リン酸２水素カリウム
などのリンおよびカリウム源０.０１〜０.１％、その他
硫酸第二鉄、塩化第二鉄、塩化ナトリウムなどの無機塩
約０.００１〜０.００５％を含有する培地を使用するこ
とができる。
【００２３】本発明においては、菌株を培地に接種し、
空気のような酸素含有ガスを通気などの手段により導入
した好気的条件下で行うのが好ましい。また、培養は１
０℃乃至４０℃、好ましくは２０℃乃至３５℃の温度で
２日乃至７日間行うのが適当である。
空気のような酸素含有ガスを通気などの手段により導入
した好気的条件下で行うのが好ましい。また、培養は１
０℃乃至４０℃、好ましくは２０℃乃至３５℃の温度で
２日乃至７日間行うのが適当である。
【００２４】こうして得られる培養物から目的の化合物
を採取するには、培養物を遠心または濾過処理して菌体
を除き、次いで培養上澄または濾液を水と非混和性の有
機溶媒、例えば酢酸n-ブチル等で抽出処理し、有機相か
ら溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル活性炭等の吸着
クロマトグラフィーにかけ、必要によりゲル濾過処理、
分取用高性能液体クロマトグラフィー処理等を行えばよ
い。
を採取するには、培養物を遠心または濾過処理して菌体
を除き、次いで培養上澄または濾液を水と非混和性の有
機溶媒、例えば酢酸n-ブチル等で抽出処理し、有機相か
ら溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル活性炭等の吸着
クロマトグラフィーにかけ、必要によりゲル濾過処理、
分取用高性能液体クロマトグラフィー処理等を行えばよ
い。
【００２５】こうして、単離された本発明の化合物は、
ストレプトマイセス・ビキニエンシスのメラニン生成を
強く阻害する活性を有すると同時に、マッシュルームの
産生するチロシナーゼも強く阻害する活性を有する。ま
た、この化合物を有効成分として含んでなる組成物は、
美白剤、その他農薬、殺虫剤およびメラノーマ治療剤と
して用いることができる。以下、美白剤を例にその製剤
について具体的に説明するが、当業者であれば他の剤の
組成についても、次の説明を参照することにより容易に
類推できるであろう。
ストレプトマイセス・ビキニエンシスのメラニン生成を
強く阻害する活性を有すると同時に、マッシュルームの
産生するチロシナーゼも強く阻害する活性を有する。ま
た、この化合物を有効成分として含んでなる組成物は、
美白剤、その他農薬、殺虫剤およびメラノーマ治療剤と
して用いることができる。以下、美白剤を例にその製剤
について具体的に説明するが、当業者であれば他の剤の
組成についても、次の説明を参照することにより容易に
類推できるであろう。
【００２６】本発明の美白剤は、その剤型により上記化
合物を所定量含める他に、化粧品、医薬品等に通常用い
られる各種成分を適宜含めることができる。これらの成
分としては、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化防止
剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘
剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロール、パントテ
ニールエチルエーテル、グリチルリチン酸塩）等が挙げ
られる。
合物を所定量含める他に、化粧品、医薬品等に通常用い
られる各種成分を適宜含めることができる。これらの成
分としては、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化防止
剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘
剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロール、パントテ
ニールエチルエーテル、グリチルリチン酸塩）等が挙げ
られる。
【００２７】本発明の剤型は任意であり、例えば化粧水
等の可溶化系、乳液またはクリーム等の乳化系、あるい
は軟膏または分散液などの剤型をとることができる。本
発明の美白剤には、上記化合物を総組成物重量基準で、
約０.０１〜１.０重量％、好ましくは０.０５〜０.１重
量％で含めることができる。こうして、所望の美白効
果、例えば顔などのしみの発生を防ぐことができ、また
既に生成しているしみの脱色に使用できる美白剤が提供
される。なお、本発明の化合物を農薬、殺虫剤またはメ
ラノーマ治療剤に使用する場合は、適宜用量を調節すれ
ばよい。
等の可溶化系、乳液またはクリーム等の乳化系、あるい
は軟膏または分散液などの剤型をとることができる。本
発明の美白剤には、上記化合物を総組成物重量基準で、
約０.０１〜１.０重量％、好ましくは０.０５〜０.１重
量％で含めることができる。こうして、所望の美白効
果、例えば顔などのしみの発生を防ぐことができ、また
既に生成しているしみの脱色に使用できる美白剤が提供
される。なお、本発明の化合物を農薬、殺虫剤またはメ
ラノーマ治療剤に使用する場合は、適宜用量を調節すれ
ばよい。
【００２８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の技術的範囲はこれらにより限定さ
れるものでない。
説明するが、本発明の技術的範囲はこれらにより限定さ
れるものでない。
【００２９】例１ （１）培養 ＰＤ寒天培地に保存したトリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄ
ｅｒｍａ）７４Ｎ７株（ＦＥＲＭ Ｐ-１４０５０）
を、１ｃｍ×１ｃｍの寒天のまま、ＣＤ培地（ツァペッ
クドックス培地、ｐＨ６.０）５００ｍＬを１０００ｍ
Ｌのバッフル付三角フラスコに入れて滅菌、冷却した培
地に接種し、２８℃、１２０〜１５０ｒｐｍで７日間培
養して種母培養物を得た。
ｅｒｍａ）７４Ｎ７株（ＦＥＲＭ Ｐ-１４０５０）
を、１ｃｍ×１ｃｍの寒天のまま、ＣＤ培地（ツァペッ
クドックス培地、ｐＨ６.０）５００ｍＬを１０００ｍ
Ｌのバッフル付三角フラスコに入れて滅菌、冷却した培
地に接種し、２８℃、１２０〜１５０ｒｐｍで７日間培
養して種母培養物を得た。
【００３０】次に、５０Ｌのジャーファーメンターを用
いて、ＣＤ培地２０Ｌを滅菌後、種母培養した７４Ｎ７
（５００ｍＬ ＰＤ寒天培地（極東製薬工業製）／１０
００ｍＬ三角フラスコ、７４Ｎ７ １ｃｍ×１ｃｍの寒
天毎接種、２８°、１２０ｒｐｍ、３日培養）５００ｍ
Ｌを接種し、２８°、１２０ｒｐｍ、０.５ｖｖｍ、７
日間培養した。
いて、ＣＤ培地２０Ｌを滅菌後、種母培養した７４Ｎ７
（５００ｍＬ ＰＤ寒天培地（極東製薬工業製）／１０
００ｍＬ三角フラスコ、７４Ｎ７ １ｃｍ×１ｃｍの寒
天毎接種、２８°、１２０ｒｐｍ、３日培養）５００ｍ
Ｌを接種し、２８°、１２０ｒｐｍ、０.５ｖｖｍ、７
日間培養した。
【００３１】なお、上記培地組成は次のとおりである。
【００３２】 （２）精製 （１）で得られた発酵ブロスを濾過助剤（パーライト）
を用いて濾過し１０Ｌ（ｐＨ５.０３）の濾液を得た。
この濾液を酢酸ｎ-ブチル１０Ｌで抽出した。有機相か
ら溶媒を減圧留去し、次いで乾固物をクロロホルムに溶
解または分散させた。シリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２
００）を充填したカラム（１０ｍｍ×３００ｍｍ）に試
料（約２００ｍｇ）をのせ、クロロホルム／メタノール
が１００／０（フラクションＩ）、２００／１（フラク
ションＩＩ）、５０／１（フラクションIII）１０／１
（フラクションＩＶ）、０／１００（フラクションＶ）
の溶離溶媒各１００ｍlで溶出し、蒸発乾固後各フラク
ションの重量とメラニン生成阻害活性を測定した。活性
はフラクションIIIに認められた。
を用いて濾過し１０Ｌ（ｐＨ５.０３）の濾液を得た。
この濾液を酢酸ｎ-ブチル１０Ｌで抽出した。有機相か
ら溶媒を減圧留去し、次いで乾固物をクロロホルムに溶
解または分散させた。シリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２
００）を充填したカラム（１０ｍｍ×３００ｍｍ）に試
料（約２００ｍｇ）をのせ、クロロホルム／メタノール
が１００／０（フラクションＩ）、２００／１（フラク
ションＩＩ）、５０／１（フラクションIII）１０／１
（フラクションＩＶ）、０／１００（フラクションＶ）
の溶離溶媒各１００ｍlで溶出し、蒸発乾固後各フラク
ションの重量とメラニン生成阻害活性を測定した。活性
はフラクションIIIに認められた。
【００３３】シリカゲルクロマトグラフィー後の活性フ
ラクションを試料とし、Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ18
（資生堂、４.６×２５０ｍｍ）カラムを用いて４０％
メタノールで溶出させ、活性フラクションを分取した。
さらに同一カラムを用いて３０％メタノールで溶出させ
活性ピークを分取した。検出はＵＶ２２０ｎｍで行っ
た。
ラクションを試料とし、Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ18
（資生堂、４.６×２５０ｍｍ）カラムを用いて４０％
メタノールで溶出させ、活性フラクションを分取した。
さらに同一カラムを用いて３０％メタノールで溶出させ
活性ピークを分取した。検出はＵＶ２２０ｎｍで行っ
た。
【００３４】こうして、白色粉末状の本発明の化合物が
得られた。この化合物は、バイオラッド社製のＦＴＳ-
４０型ＩＲ分光光度計によりＩＲ吸収スペクトルを、日
本電子製のＪＮＭ-ＥＸ４００型のＮＭＲ測定機により1
Ｈ-ＮＭＲ吸収スペクトルを測定したところ、上記のよ
うな主要吸収帯を示した。
得られた。この化合物は、バイオラッド社製のＦＴＳ-
４０型ＩＲ分光光度計によりＩＲ吸収スペクトルを、日
本電子製のＪＮＭ-ＥＸ４００型のＮＭＲ測定機により1
Ｈ-ＮＭＲ吸収スペクトルを測定したところ、上記のよ
うな主要吸収帯を示した。
【００３５】この化合物は、下記例２の各試験で優れた
活性を示した。
活性を示した。
【００３６】例２ （１）メラニン生成阻害活性試験 上記の精製工程は下記のような放線菌を用いたメラニン
生成阻害活性試験によりモニターした。
生成阻害活性試験によりモニターした。
【００３７】指標菌として、メラニン生成放線菌である
ストレプトマイセス・ビキニエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓ）ＪＣＭ ４０１
１（以下Ｓ．ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓと略す）を用い
て、メラニン生成阻害活性試験を行った。
ストレプトマイセス・ビキニエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓ）ＪＣＭ ４０１
１（以下Ｓ．ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓと略す）を用い
て、メラニン生成阻害活性試験を行った。
【００３８】Ｔｏｍｉｔａら（前述）の方法によりＳ．
ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓを保存用スラント（Ｐａｐａｖ
ｉｚａ′ｓ ＹＤＹＡ ａｇａｒ ｓｌａｎｔ）に植菌
し、２５℃で１週間培養した。十分に生育したＳ．ｂｉ
ｋｉｎｉｅｎｓｉｓを用いて、菌体を滅菌水に懸濁した
（１白金耳／ｍＬ）。硫酸銅（ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ）を
０.１ｍｇ／ｌ添加した下記チロシン寒天培地上に菌液
０.２ｍＬを添加し、コンラージ棒で塗り広げた後乾燥
させた。シャーレにペーパーディスク（直径８ｍｍ）を
のせ、試料を５０μＬしみ込ませ、２５℃で２日間培養
した後、メラニンの生成が阻害された結果生じたペーパ
ーディスク（直径８ｍｍ）のまわりの白色帯の直径を測
定した。なお、白色帯の直径が１０ｍｍ以上になったサ
ンプルを陽性と判定した。また、菌体の生育が阻害され
た結果生じた生育阻止円の直径を測定し、抗菌活性を判
定した。
ｂｉｋｉｎｉｅｎｓｉｓを保存用スラント（Ｐａｐａｖ
ｉｚａ′ｓ ＹＤＹＡ ａｇａｒ ｓｌａｎｔ）に植菌
し、２５℃で１週間培養した。十分に生育したＳ．ｂｉ
ｋｉｎｉｅｎｓｉｓを用いて、菌体を滅菌水に懸濁した
（１白金耳／ｍＬ）。硫酸銅（ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ）を
０.１ｍｇ／ｌ添加した下記チロシン寒天培地上に菌液
０.２ｍＬを添加し、コンラージ棒で塗り広げた後乾燥
させた。シャーレにペーパーディスク（直径８ｍｍ）を
のせ、試料を５０μＬしみ込ませ、２５℃で２日間培養
した後、メラニンの生成が阻害された結果生じたペーパ
ーディスク（直径８ｍｍ）のまわりの白色帯の直径を測
定した。なお、白色帯の直径が１０ｍｍ以上になったサ
ンプルを陽性と判定した。また、菌体の生育が阻害され
た結果生じた生育阻止円の直径を測定し、抗菌活性を判
定した。
【００３９】チロシン寒天培地の組成 グリセリン １５.０ｇ Ｌ-チロシン ０.５ｇ Ｌ-アスパラギン １.０ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ０.５ｇ ＭｇＳＯ4 ０.５ｇ ＮａＣl ０.５ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０１ｇ 酵母エキス ２.０ｇ 微量塩液 １ｍＬ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.１ｇ ＭｎＣl2・４Ｈ2Ｏ ０.１ｇ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.１ｇ 蒸留水 １００ｍＬ 寒天 １５〜２０ｇ ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ０.１ｍｇ 蒸留水 １０００ｍＬ ｐＨ ７.２〜７.４ （２）チロシナーゼ阻害活性試験試薬の調製 チロシナーゼ溶液（５００Ｕｎｉｔ／ｍＬ） マッシュルームチロシナーゼ（２０００Ｕｎｉｔ／ｍ
ｇ：ＳＩＧＭＡ社製）１０ｍｇを精秤し、０.１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ６.８）４０ｍＬに溶解する。
ｇ：ＳＩＧＭＡ社製）１０ｍｇを精秤し、０.１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ６.８）４０ｍＬに溶解する。
【００４０】Ｌ-チロシン溶液 Ｌ-チロシン（和光純薬社製）０.０４５３ｇを精秤し、
０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）１００ｍＬに溶解す
る。
０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）１００ｍＬに溶解す
る。
【００４１】０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.８） ０.１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4 ５０.９ｍＬと０.１Ｍ Ｎａ2
ＨＰＯ4 ４９.１ｍＬを混合し１００ｍＬとする。
ＨＰＯ4 ４９.１ｍＬを混合し１００ｍＬとする。
【００４２】使用機器 タイターテックツインリーダープラス（Ｔｙｐｅ３８
１：Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｌａｔｏｒｉｅｓ社製）試験方法 ９６穴プレートの各穴に０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.
８）を１００μＬずつ分注し、サンプル溶液を２０μＬ
添加する。次にチロシナーゼ溶液を３０μＬずつ添加
し、ツインリーダーで４９２ｎｍの吸光度を測定し、反
応０時間における吸光度の値をＴ0とする。その後、各
穴にＬ-チロシン溶液５０μＬを添加し３７℃で６０分
間反応させる。６０分後、４９２ｎｍにおける吸光度を
測定し、その値をＴとする。コントロールとして、サン
プル溶液の代わりに０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）
２０μＬを用い、反応０時間における吸光度をＣ0とす
る。同様に、３７℃で６０分間反応させ、６０分後に４
９２ｎｍにおける吸光度を測定し、その値をＣとする。
チロシナーゼ阻害活性は、以下に示す等式で計算した。
なお、阻害活性７０％以上のサンプルを陽性と判定し
た。
１：Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｌａｔｏｒｉｅｓ社製）試験方法 ９６穴プレートの各穴に０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.
８）を１００μＬずつ分注し、サンプル溶液を２０μＬ
添加する。次にチロシナーゼ溶液を３０μＬずつ添加
し、ツインリーダーで４９２ｎｍの吸光度を測定し、反
応０時間における吸光度の値をＴ0とする。その後、各
穴にＬ-チロシン溶液５０μＬを添加し３７℃で６０分
間反応させる。６０分後、４９２ｎｍにおける吸光度を
測定し、その値をＴとする。コントロールとして、サン
プル溶液の代わりに０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）
２０μＬを用い、反応０時間における吸光度をＣ0とす
る。同様に、３７℃で６０分間反応させ、６０分後に４
９２ｎｍにおける吸光度を測定し、その値をＣとする。
チロシナーゼ阻害活性は、以下に示す等式で計算した。
なお、阻害活性７０％以上のサンプルを陽性と判定し
た。
【００４３】 チロシナーゼ阻害（抗チロシナーゼ）活性（％） ＝［１−（Ｔ−Ｔ0）／（Ｃ−Ｃ0）］×１００ （３）Ｂ１６メラノーマ培養細胞のメラニン生成抑制試
験 （ｉ）細胞及び培養方法 マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を使用した。Ｂ
１６メラノーマ培養細胞は培養用シャーレ（直径３５ｍ
ｍ）を用いて、１０％ＦＢＳ（牛胎児血清：Ｇｅｎｅｒ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ製）および、テオフィリン（０．０９ｍｇ／ｍＬ）を
含むイーグルＭＥＭ培養（ニッスイ製薬製）中でＣＯ2
インキュベーター（９５％空気、５％二酸化炭素）内、
３７℃の条件下で培養した。
験 （ｉ）細胞及び培養方法 マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を使用した。Ｂ
１６メラノーマ培養細胞は培養用シャーレ（直径３５ｍ
ｍ）を用いて、１０％ＦＢＳ（牛胎児血清：Ｇｅｎｅｒ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ製）および、テオフィリン（０．０９ｍｇ／ｍＬ）を
含むイーグルＭＥＭ培養（ニッスイ製薬製）中でＣＯ2
インキュベーター（９５％空気、５％二酸化炭素）内、
３７℃の条件下で培養した。
【００４４】（ii）試料添加 ３５ｍｍシャーレに１０万個の細胞を植込み、培養２４
時間後に試料２０μＬ添加した培地と交換し、さらに培
養を３日間続けた。細胞植込み４日後（薬剤添加３日
後）に、以下の方法で細胞を剥がして細胞数を測定した
後、メラニン量を測定した。
時間後に試料２０μＬ添加した培地と交換し、さらに培
養を３日間続けた。細胞植込み４日後（薬剤添加３日
後）に、以下の方法で細胞を剥がして細胞数を測定した
後、メラニン量を測定した。
【００４５】（iii）細胞数測定法 細胞数の測定は、０.２５％トリプシン／ＰＢＳ（宝酒
造製）溶液０.６ｍＬ及び、０.０２％ＥＤＴＡ／ＰＢＳ
溶液０.６ｍｌにて細胞をシャーレから剥がし、１０％
ＦＢＳ添加イーグルＭＥＭ培地０.８ｍｌを加えてトリ
プシンの作用を止め、５０万〜１００万細胞／ｍＬの細
胞浮遊液を作り、血球計算盤にて細胞数を測定し、シャ
ーレ当たりの細胞数を算出した。
造製）溶液０.６ｍＬ及び、０.０２％ＥＤＴＡ／ＰＢＳ
溶液０.６ｍｌにて細胞をシャーレから剥がし、１０％
ＦＢＳ添加イーグルＭＥＭ培地０.８ｍｌを加えてトリ
プシンの作用を止め、５０万〜１００万細胞／ｍＬの細
胞浮遊液を作り、血球計算盤にて細胞数を測定し、シャ
ーレ当たりの細胞数を算出した。
【００４６】（iv）細胞中のメラニン量の測定方法 細胞中のメラニン量の測定は、Ｃｉｌｃｈｒｅｓｔらの
方法に準じ、マイクロプレートリーダー（ＢiＯ-ＲＡ
Ｄ：ＭＯＤＥＬ３５５０）を使用して行なった。（ii
i）の方法で細胞数を測定した後、細胞数を１００万に
調節して１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、冷凍庫
に保存した。メラニン量の測定に際しては、冷凍保存し
ておいた細胞を解凍し、風乾した後１ＮのＮａＯＨ溶液
０.４ｍＬを加え１００℃で３０分間煮沸して溶解さ
せ、４７５ｎｍの吸光度を測定した。以上の結果から溶
媒のみ添加の場合と比較して試料添加系での細胞増殖
率、細胞１００万あたりのメラニン生成率、及びデッシ
ュ（ｄｉｓｈ）当たりのメラニン生成率（dishあたりの
細胞数と、細胞あたりのメラニン量から算出）を求め
た。
方法に準じ、マイクロプレートリーダー（ＢiＯ-ＲＡ
Ｄ：ＭＯＤＥＬ３５５０）を使用して行なった。（ii
i）の方法で細胞数を測定した後、細胞数を１００万に
調節して１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、冷凍庫
に保存した。メラニン量の測定に際しては、冷凍保存し
ておいた細胞を解凍し、風乾した後１ＮのＮａＯＨ溶液
０.４ｍＬを加え１００℃で３０分間煮沸して溶解さ
せ、４７５ｎｍの吸光度を測定した。以上の結果から溶
媒のみ添加の場合と比較して試料添加系での細胞増殖
率、細胞１００万あたりのメラニン生成率、及びデッシ
ュ（ｄｉｓｈ）当たりのメラニン生成率（dishあたりの
細胞数と、細胞あたりのメラニン量から算出）を求め
た。
【００４７】例３（製剤） クリーム状美白化粧料 組成 重量％ （１）ステアリルアルコール ４.０ （２）ステアリン酸 ５.０ （３）イソプロピルミルステート １８.０ （４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３.０ （５）プロピレングリコール １０.０ （６）例１で得られた化合物 ０.１ （７）水酸化ナトリウム ０.２ （８）亜硫酸水素ナトリウム ０.０１ （９）２,４-ジヒドロキシベンゾフェノン ０.１ （10）香料 適量 （11）精製水 残部製法 精製水にプロピレングリコールと水酸化ナトリウムと例
１で得られた化合物を加え、撹拌後加熱して７０℃に保
つ（水相）。他の成分を撹拌混合し加熱溶解して７０℃
に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終
わってからしばらくその温度に保ち、反応を起こさせ
る。その後ホモジナイザーで均一に乳化し、よくかき混
ぜながら３０℃まで冷却しクリーム状美白化粧料を得
た。
１で得られた化合物を加え、撹拌後加熱して７０℃に保
つ（水相）。他の成分を撹拌混合し加熱溶解して７０℃
に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終
わってからしばらくその温度に保ち、反応を起こさせ
る。その後ホモジナイザーで均一に乳化し、よくかき混
ぜながら３０℃まで冷却しクリーム状美白化粧料を得
た。
【００４８】このクリーム状美白化粧料は美白効果に優
れていた。
れていた。
【００４９】
【発明の効果】本発明によれば、強力な放線菌のメラニ
ン生成阻害活性とマッシュルームチロシナーゼ阻害活性
とを有する化合物が提供できる。かかる阻害活性からみ
て、本発明の化合物は美白剤、農薬、殺虫剤、メラノー
マ治療剤の有効成分として使用できる。
ン生成阻害活性とマッシュルームチロシナーゼ阻害活性
とを有する化合物が提供できる。かかる阻害活性からみ
て、本発明の化合物は美白剤、農薬、殺虫剤、メラノー
マ治療剤の有効成分として使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 1/02 Ｃ１２Ｒ 1:885） (72)発明者 山本 信也 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内
Claims (2)
- 【請求項１】 トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍ
ａ）７４Ｎ７株が産生しうるメラニン生成阻害活性化合
物であって、（Ａ）ＩＲ分光法による主要な吸収帯（ｃ
ｍ-1）が、約３４２７、２９２６、２１１４.４、１７
３６.７、１６３１.１、１４５２.８、１３８０.６、１
３１４.１、１１２２.４、１０６６.７、１０２１.４、
９６８.９、８６７.２、６２０.４、４９３.２、４７
２.１にあり、（Ｂ）1Ｈ-ＮＭＲ法（溶媒Ｄ2Ｏ中、４０
０ＭＨｚ）による主要な吸収帯（δ、ｐｐｍ、外部基準
ＴＳＰ）が、約１.３８、１.５２、２.９８〜３.４３、
２.９８〜４.１７、３.５９、３.７５、６.４７、６.６
６にあり、（Ｃ）ＵＶ分光法（３０％メタノール）によ
る極大吸収が、２０８ｎｍにあり、（Ｄ）ＦＡＢ-ＭＳ
法によるピーク（ｍ／ｚ）が（Ｍ＋Ｈ）+について、４
３９、６３０.７；（Ｍ−Ｈ）-について、３７５、４３
７、５６７、７２１であり、そして（Ｅ）薄層クロマト
グラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ254、メルク
社製；展開溶媒：クロロホルム／メタノール（１０／
１））にてＲf値が０.３７である、前記化合物。 - 【請求項２】 有効成分として請求項１記載の化合物を
含んでなる美白剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6054569A JPH07242687A (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | メラニン生成阻害活性化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6054569A JPH07242687A (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | メラニン生成阻害活性化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242687A true JPH07242687A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=12974331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6054569A Withdrawn JPH07242687A (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | メラニン生成阻害活性化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242687A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8772252B2 (en) | 2011-01-27 | 2014-07-08 | New York University | Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
| WO2022239840A1 (ja) * | 2021-05-14 | 2022-11-17 | 日本曹達株式会社 | 植物保護能を有する微生物の保存 |
-
1994
- 1994-02-28 JP JP6054569A patent/JPH07242687A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8772252B2 (en) | 2011-01-27 | 2014-07-08 | New York University | Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
| WO2022239840A1 (ja) * | 2021-05-14 | 2022-11-17 | 日本曹達株式会社 | 植物保護能を有する微生物の保存 |
| JPWO2022239840A1 (ja) * | 2021-05-14 | 2022-11-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010508 |