JPH07247271A

JPH07247271A - ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JPH07247271A
Application number: JP6247638A
Authority: JP
Inventors: Seiji Morita; 清司森田; Atsushi Matsubara; 淳松原; Kenji Otsubo; 健児大坪; Naoaki Otani; 直明大谷; Minoru Uchida; 稔内多; Shuji Yamashita; 修司山下
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1994-10-13
Publication date: 1995-09-26

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、新規な３，４−ジヒドロカルボス
チリル誘導体を提供することを目的とする。【構成】本発明の３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体は、一般式【化１】〔式中Ｒ¹は塩素原子、Ｒ²は水酸基、ベンジルオキシ
基又は基【化２】（基中、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基）を示
す。〕で表わされる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３，４−ジヒドロカル
ボスチリル誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】精神分裂病は、中枢のドーパミン作動神
経系の過剰活動に原因があるとされており（ドーパミン
過剰仮説；融道男，代謝，第２２巻，ｐ４９（１９８
５）、ファルマシアレビュー，No. １０，“こころと
薬”日本薬学会編集等参照）、クロロプロマジンを始め
とするフェノチアジン系、ハロペリドールで代表される
ブチロフェノン系及びスルピライドのようなベンズアミ
ド系化合物等の抗ドーパミン作用、即ち中枢のドーパミ
ン受容体遮断作用のある薬剤が数多く開発され、精神分
裂病の幻覚妄想、興奮等の所謂急性期の陽性症状の改善
の目的で広範囲に使用されている。

【０００３】しかしながら、これらの薬剤の多くは、慢
性期の陽性症状及び感情の鈍麻、情動の平板化、思考解
体等の所謂陰性症状の改善に対しては無効であると言わ
れている。更にこれらの薬剤は、線条体のドーパミン受
容体を遮断することにより、アカシジア、ジストニア、
パーキンソン様の運動障害及び遅発性ジスキネシア等の
重大な副作用が多く、更に過プロラクチン血症等の副作
用が問題となっており（ G.M.Simpson, E.H.Pi,J.J.Sra
mek,Jr.Drugs, ２１，ｐ１３８（１９８１）参照）、よ
り安全で臨床的に有効な薬剤の開発が望まれている。

【０００４】

【発明の開示】本発明者は、精神分裂病の改善のみなら
ず、陽性症状の改善にも有効で、且つ従来の薬剤の有し
ているような副作用の少ない精神分裂病治療薬の開発を
目的とし、強力なドーパミン受容体遮断作用を有するカ
ルボスチリル誘導体を見い出すべく鋭意研究を重ねてき
た。ここで、従来の薬剤の有している副作用とは、フェ
ノチアジン系薬剤では、強力なα遮断作用に基づく起立
性低血圧及び過鎮静であり、また強力なドーパミン受容
体遮断作用を有する薬剤では、線状体のドーパミン受容
体を遮断することによるカタレプシー、アカシジア、ジ
ストニア等の所謂錘体外路症状等の副作用である。そし
てその研究過程で、ドーパミン受容体遮断作用が強力で
且つα遮断作用が弱い化合物を見い出すことに成功し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。

【０００５】本発明の３，４−ジヒドロカルボスチリル
誘導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般
式（１）で表わされる。

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中Ｒ¹は塩素原子、Ｒ²は水酸基、ベ
ンジルオキシ基又は基

【０００８】

【化４】

【０００９】（基中、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル
基）を示す。〕上記において、低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００１０】脂溶性の高い薬物の多くは吸収された後、
主として肝臓において酸化的代謝を受け、グルクロン酸
抱合体及び硫酸抱合体等の不活性化合物又は水溶性化合
物に変換されて体外に排出される。従って、脂溶性の高
い化合物は肝臓に対する負担が大きく、肝臓の機能の弱
い患者や老齢の人達にとっては、持続時間が長すぎた
り、薬効が強すぎて逆に副作用となる等のその適量を決
定することが困難な場合が多い。本発明の上記一般式
（１）の３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は、強
力なドーパミン受容体アンタゴニスト作用を有し、生体
内で速やかにドーパミン受容体アンタゴニスト作用を示
さないグルクロン酸抱合体として排泄され得る化合物で
あり、従って肝臓に対する負担の少ない、副作用の少な
い薬剤となり得るものである。

【００１１】このように本発明の３，４−ジヒドロカル
ボスチリル誘導体は、優れたドーパミン受容体アンタゴ
ニスト作用を有することから、例えば精神分裂病を始め
とする各種ドーパミン神経系の過剰活動に起因する各種
精神神経疾患の治療に有用である。殊に本発明の化合物
は、肝臓に対する負担が軽く、且つ生体内で速やかにド
ーパミン受容体アンタゴニスト作用を示さないグルクロ
ン酸抱合体に代謝され、速やかに排泄されるので、従来
のドーパミン受容体アンタゴニストに比較して作用持続
時間が短く、副作用が少ないという特徴を有している。
従って本発明の化合物は、従来のドーパミン受容体アン
タゴニストがその強力な作用が長時間に亙って持続され
るために摘要除外されてきた老人や、肝機能が低下して
いる患者の幻覚、妄想又は精神分裂病を始めとする各種
精神神経疾患、嘔吐抑制剤等の中枢又は末梢性ドーパミ
ン受容体を介する各種疾患の治療薬として極めて有用で
ある。

【００１２】上記一般式（１）で表わされる３，４−カ
ルボスチリル誘導体は、種々の方法により製造され得る
が、その一例を示せば例えば下記反応式−１及び反応式
−２で示される方法に従い製造される。

【００１３】

【化５】

【００１４】〔式中Ｒ¹は前記に同じ。Ｘはハロゲン原
子又はメシチルオキシ、トシルオキシ基等のハロゲン原
子と同様の置換反応を起こす基を示す。Ｘ¹はハロゲン
原子を示す。〕

【００１５】

【化６】

【００１６】〔式中Ｒ¹、Ｒ³及びＸ¹は前記に同じ。
Ｒ⁴は低級アルカノイル基を示す。〕上記反応式−２に
おいて、低級アルカノイル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルカノイル基を例示できる。

【００１７】反応式−１によれば、本発明の一般式（１
ａ）及び（１ｂ）で表わされる３，４−ジヒドロカルボ
スチリル誘導体は、公知の化合物（２）、化合物
（３）、化合物（６）及び化合物（８）を用いて製造さ
れる。化合物（２）と化合物（３）との反応は、例えば
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウムの
存在下に行なわれ、この反応により化合物（４）が製造
される。化合物（４）を還元して化合物（５）を得る反
応は、例えば亜鉛粉末等の還元剤を用い、塩化アンモニ
ウムの存在下、メタノール等の溶媒中で行なわれる。化
合物（５）と化合物（６）との反応は、例えば水酸化カ
リウム等のアルカリの存在下、水等の溶媒中で行なわれ
る。化合物（７）と化合物（８）との反応は、例えばジ
メチルホルムアミド等の溶媒中、沃化ナトリウム等のハ
ロゲン化アルカリ金属及び炭酸カリウム等の塩基性化合
物の存在下で行なわれる。化合物（１ａ）を接触還元し
て化合物（１ｂ）を得る反応は、例えばジメチルホルム
アミド等の溶媒中、パラジウム−炭素等の接触還元触媒
の存在下に行なわれる。

【００１８】反応式−２によれば、本発明の一般式（１
ｃ）及び（１ｄ）で表わされる３，４−ジヒドロカルボ
スチリル誘導体は、上記反応式−１で得られる一般式
（１ｂ）の化合物から製造される。化合物（１ｂ）と化
合物（９）との反応は、例えば水酸化カリウム等のアル
カリの存在下、メタノール、アセトン等の溶媒中で行な
われる。化合物（１ｃ）のＲ³が低級アルキル基を示す
場合、対応するＲ³が水素原子である化合物（１ｃ）に
導くアルカリ加水分解は、例えば水酸化カリウム等のア
ルカリの存在下、メタノール等の溶媒中で行なわれる。

【００１９】本発明の一般式（１）で表わされる３，４
−ジヒドロカルボスチリル誘導体は、医薬的に許容され
る酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすること
ができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機
酸を挙げることができる。

【００２０】また本発明の一般式（１）で表わされる
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体のうち酸性基を
有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作
用させることにより容易に塩を形成させることができ
る。該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

【００２１】斯くして得られる各々の工程での目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【００２２】一般式（１）の化合物は通常、一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティン
グ錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される場合に
は液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるの
が好ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形
するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用
されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。尚、この場合等張性の溶液を調
製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを
本発明薬剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を該治療中に含有せしめてもよい。

【００２３】本発明薬剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物の量は特に限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜
３０重量％である。

【００２４】本発明薬剤の投与方法には特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与される。また注射剤の場合には単独で或い
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。

【００２５】本発明薬剤の投与量は、用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量
は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇとするの
がよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜２００
ｍｇ含有するのがよい。

【００２６】

【実施例】以下に参考例、実施例及び製剤例を掲げる。

【００２７】参考例１２，３−ジクロロ−４−ベンジルオキシニトロベンゼン
の合成２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノール１１．０２ｇ
をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下水
素化ナトリウム（６０％）２．５４ｇを徐々に加え、１
５分攪拌後ベンジルブロミド７．６ｍｌを１５分で滴下
して加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を氷水にあ
け、酢酸エチル−トルエンで抽出した。抽出物を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、留去して１５．３６ｇの黄色
結晶を得た。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル×１５＝２３０ｇ，ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝６：１）により精製し、上記目的化合物を
１２．２０ｇ（７７．２％）の黄色粉末として得、一部
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して淡黄色針状晶
とした。

【００２８】融点；８８〜８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；５．２７（ｓ，２
Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ）、７．
３０〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．２０Ｈｚ）元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₁Ｏ₃Ｃｌ₂として）；理論値
（％）：５２．３８（Ｃ），３．０４（Ｈ），４．７０
（Ｎ）、実測値（％）：５２．５３（Ｃ），２．８６
（Ｈ），４．５１（Ｎ）。

【００２９】参考例２２，３−ジクロロ−４−ベンジルオキシアニリンの合成２，３−ジクロロ−４−ベンジルオキシニトロベンゼン
１０．５５ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、これに
亜鉛粉末４７．０７ｇ及び塩化アンモニウム９．６３ｇ
を加えて１時間加熱還流した後、亜鉛粉末を濾去し、メ
タノールを減圧留去し、塩化メチレンで抽出した。抽出
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、留去して１０．６
６ｇの黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル×１０＝１０７ｇ，
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、上
記目的化合物を黄色油状物として９．０１ｇ（８５．８
％）得た。

【００３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；３．９１
（ｂｒ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．６１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、７．２５〜７．５５（ｍ，５
Ｈ）。

【００３１】参考例３１−（２，３−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェニ
ル）ピペラジンの合成２，３−ジクロロ−４−ベンジルオキシアニリン４．６
１ｇ及びビスブロモエチルアミン・臭素酸塩４．３７ｇ
を水５ｍｌに懸濁させ、１００℃に加熱攪拌し、水酸化
カリウム１．３２ｇを水１０ｍｌに溶解した溶液を３回
に分けて加えた。１００℃で１８時間加熱攪拌した。反
応液を１０％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性とし、
クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥後、留去して１７ｇの黒色油状物を得た。この
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル×４＝７０ｇ，塩化メチレン：メタノール＝３０：
１）により精製し、上記目的化合物を白色粉末として
２．３０ｇ（２４．４％）得た。

【００３２】融点；１８０〜１８３℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；２．９５〜３．１０
（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、５．
１３（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９４
Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ）、
７．３０〜７．５０（ｍ，５Ｈ）。

【００３３】実施例１７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−４−ベンジルオ
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの合成７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン０．５１ｇ及び１−（２，３−ジ
クロロ−４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン０．
７１ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カ
リウム０．２８ｇ及び沃化ナトリウム０．４５ｇを加
え、１００℃で２時間加熱攪拌した。ジメチルホルムア
ミドを減圧留去し、氷水を加えて結晶化し、結晶を濾取
して１．１０ｇの淡茶色結晶を得た。この結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル×２０＝２
２ｇ，塩化メチレン：メタノール＝３０：１）により精
製し、上記目的化合物を淡茶色粉末として１．００ｇ
（９０．１％）得た。

【００３４】融点；１６０〜１６３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．５５〜１．９０
（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈ
ｚ）、２．５５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ）、２．９５〜３．１５
（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９６Ｈ
ｚ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．３４Ｈｚ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３
２Ｈｚ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．９２Ｈｚ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２
Ｈｚ）、７．３０〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、８．６６
（ｓ，１Ｈ）。

【００３５】実施例２７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの合成７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−４−ベンジルオ
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン４．４４ｇをジ
メチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム
−炭素０．４６ｇを加え、常圧、常温にて水素添加して
脱ベンジル化を行なった。反応終了後パラジウム−炭素
を濾去し、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、４．０
０ｇの淡桃色結晶を得た。この結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル×２５＝１００ｇ，塩
化メチレン：メタノール＝４０：１）により精製し、上
記目的化合物を３．３０ｇ（８８．９％）の淡桃色粉末
として得、一部ジメチルホルムアミド−水より再結晶し
て淡桃色粉末を得た。

【００３６】融点；２２５〜２２６℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．４０〜１．８
０（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．６５（ｍ，８Ｈ）、
２．７０〜２．９５（ｍ，６Ｈ）、３．９１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３２Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８
Ｈｚ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８４Ｈｚ）、７．００〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、
９．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂として）；理論値
（％）：５９．４９（Ｃ），５．８６（Ｈ），９．０５
（Ｎ）、実測値（％）：５９．０３（Ｃ），５．５２
（Ｈ），８．８２（Ｎ）。

【００３７】実施例３４−〔４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン−７−イル）オキシ−１−ブチル−１−ピペラジニ
ル〕−２，３−ジクロロフェニル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシドウロン酸メチルエステルの合成水酸化カリウム２０ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解させ
た溶液に７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン９３ｍｇを
加え、室温下に１時間攪拌し、メタノールを減圧留去
し、残渣に再びメタノール０．５ｍｌを加え直し、更に
（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−１−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラン）ウロン酸メチルエス
テル９５ｍｇのアセトン１．２ｍｌ溶液を０℃で加え、
室温下２０時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、
得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により精製
し、上記目的化合物を無色油状物として７０ｍｇ（５
３．８％）得た。

【００３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．
５０〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．６５
（ｍ，８Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０２Ｈ
ｚ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６５
（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜４．００（ｍ，３Ｈ）、４．
０５〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１０〜５．５５
（ｍ，５Ｈ）、６．４０〜６．５５（ｍ，３Ｈ）、７．
０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ）、７．１５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．００Ｈｚ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。

【００３９】実施例４４−〔４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン−７−イル）オキシ−１−ブチル−１−ピペラジニ
ル〕−２，３−ジクロロフェニル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシドウロン酸の合成水酸化カリウム１００ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解
させた溶液に４−〔４−（３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノン−７−イル）オキシ−１−ブチル−１
−ピペラジニル〕−２，３−ジクロロフェニル−β−Ｄ
−グルコピラノシドウロン酸メチルエステル１５６ｍｇ
を加え、室温下に２０時間攪拌した。反応終了後メタノ
ールを減圧留去し、この残渣を水に溶解し、水洗したダ
ウケミカル社製イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ×８
（２００〜４００メッシュ）を加え、ｐＨ４〜５とし、
濾過して濾液を４０℃以下で減圧濃縮した。残渣を水よ
り再結晶して上記目的化合物を白色粉末として１００ｍ
ｇ（６６．７％）得た。

【００４０】融点；１７４〜１７８℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．５０〜１．８
５（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜３．００（ｍ，１４Ｈ）、
３．８０〜４．００（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，１
Ｈ）、５．２０〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、５．４５
（ｄ，１Ｈ）、６．４０〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、７．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、７．１４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．００Ｈｚ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₉Ｃｌ₂・２Ｈ₂Ｏとし
て）；理論値（％）：５１．５６（Ｃ），５．３７
（Ｈ），６．２２（Ｎ）、実測値（％）：５１．５３
（Ｃ），５．３８（Ｈ），６．０３（Ｎ）。

【００４１】製剤例１常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造し
た。

【００４２】製剤例２７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−４− ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）− キノリノン５００ｍｇポリエチレングリコール（分子量：4000）０．３ｇ塩化ナトリウム０．９ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレート０．４ｇメタ重亜硫酸ナトリウム０．１ｇメチル−パラベン０．１８ｇプロピル−パラベン０．０２ｇ注射用蒸留水１００ｍｌ上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次のその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルタ
ーペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍｌずつアンプルに
分注し、注射剤を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者内多稔徳島県小松島市大林町字本村11 (72)発明者山下修司徳島県板野郡北島町新喜来字江古川５−39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中Ｒ¹は塩素原子、Ｒ²は水酸基、ベンジルオキシ
基又は基【化２】（基中、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基）を示
す。〕で表わされる３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体又はその塩。