JPH07252162A - サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法 - Google Patents

サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法

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JPH07252162A JP6297074A JP29707494A JPH07252162A JP H07252162 A JPH07252162 A JP H07252162A JP 6297074 A JP6297074 A JP 6297074A JP 29707494 A JP29707494 A JP 29707494A JP H07252162 A JPH07252162 A JP H07252162A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】任意の濃度に水で希釈でき、透明で安定なサイ
クロスポリン（ＣＳ）含有液体製剤。有効成分ＣＳの活
性を高め、それにより、投与される有効成分の量を削減
することのできる製剤。これらの製剤の製造方法。 【構成】ＣＳを、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸
モノエステル（ＰＧＦＭＥ）と一価および／または多価
アルコールとに溶解してなる液体製剤およびその製造方
法。ＰＧＦＭＥは、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸またはイソステアリン酸のエステルが好ましい。ア
ルコールは、エタノール、プロピレングリコール、また
はモル重量６００未満のポリエチレングリコールが望ま
しい。ＣＳ：ＰＧＦＭＥ：アルコール＝１：１〜２０：
０．５〜２０が望ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、サイクロスポリン（cy
closporin）、特にサイクロスポリンＡ（cyclosporin
A）を含有する液体製剤、およびその調製方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】サイクロスポリンは、微生物の産生する
環状オリゴペプチドであり、特に免疫抑制剤として使用
される。サイクロスポリン、特にサイクロスポリンＡ
は、組織移植の際の移植された組織の拒絶反応を防ぐた
めに使用される。サイクロスポリンは、抗炎症および駆
虫作用を持つことも知られている。したがって、サイク
ロスポリンの用途は免疫抑制に限られるものではなく、
様々な自己免疫性疾患および炎症状態、特に自己免疫過
程を伴う炎症状態への適用も含まれる。これらの疾患に
は、関節炎疾患、例えば慢性関節リウマチやリウマチ性
疾患が含まれる。また、サイクロスポリンは、原虫動物
染症、例えば、マラリアの治療のための駆虫剤としても
用いることができる。しかし、現在実際に使用されてい
るサイクロスポリンには、強い副作用、特に腎毒性作用
があることは、認めざるを得ない。
【０００３】サイクロスポリンは、疎水性の高い物質で
ある。水への溶解度が低いので、十分な生物学的利用能
を有する製剤を調製するために、通常の製剤担体を用い
てサイクロスポリンを加工することは困難である。
【０００４】従来技術により示されているサイクロスポ
リンを含有する製剤は、界面活性剤と共に、アルコール
および／または油または同様の賦形剤を使用することに
基づくものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】米国特許第４、３８
８、３０７号公報には、エタノールや植物油と同様に、
ポリエチレングリコールを用いて生成された様々な油の
エステル交換生成物の混合物（例えば、ラブラフィル
（Labrafil）Ｍ１４９９ＣＳ、フランス、ガットフォッ
セ（Gattefosse）製）中のサイクロスポリン溶液が記載
されている。
【０００６】しかし、このようにして得られた製品は、
油を含んでいるために、静脈内投与には適していない。
これらは、皮下あるいは筋内のみに投与可能である。サ
ンドズ製薬（Sandoz Pharmaceutical）から発売されて
いるサンディムン（Sandimmun）飲料液剤の製品情報
（第１２章、サンドズ製薬、バーゼル、１９８４年）に
よれば、サイクロスポリンは、ポリオキシエチラート化
されたヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦ（Badische Anilin
& Soda Fabrik)社から入手可能なクレモフォルＥＬ（Cr
emophor EL））とエタノールとの溶液に溶ける。これら
の調剤の欠点は、過敏性反応が頻繁に生じるために、患
者の耐容性が低いことである（カーアン（KAHAN）ら、
ランセット（Lancet）、１９８４年、Ｉ：５２ ； ロイ
ニッセン（LEUNISSEN），Ｋ．Ｍ．ら、ランセット（Lan
cet）、１９８５年、Ｉ：６３６）。
【０００７】ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０９２９９号公報に
は、親水性溶媒と界面活性剤との混合物中にサイクロス
ポリンを含有する経口液体製剤が記載されている。ここ
では、モル重量１、０００から１５、５００までのポリ
オキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマ
ー（ポリオキサマー（polyoxamer））が、界面活性剤と
して用いられる。この製剤の欠点は、水溶液へ接触した
ときの有効成分の沈殿反応である。これらの製剤は、ポ
リオキサマーの可溶化能のゆえに、非経口投与には適し
ていない。
【０００８】そこで、本発明は、どのような容量比であ
っても、水で希釈でき、透明で安定した溶液を形成する
ことのできる、水に難溶あるいは不溶のサイクロスポリ
ンを含有する液体製剤およびその製造方法を提供するこ
とを第１の目的とする。
【０００９】また、本発明は、有効成分の生物学的利用
能を高め、それにより、投与される有効成分の量を削減
することのできる製剤およびその製造方法を提供するこ
とを第２の目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明では、サイクロスポリンと、ポリオキシエチ
レングリセリン脂肪酸モノエステルと、一種以上の一価
および／または多価アルコールとからなる液体製剤が提
供される。なお、ここでは、液体製剤という用語を、エ
リキシル剤、酒精剤、シロップ剤、注射剤、点眼剤など
の液剤の他、内容物が液体であるカプセル剤をも含むも
のとして用いる。
【００１１】さらに、本発明では、サイクロスポリン
と、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
と、少なくとも一種の一価および／または多価アルコー
ルとを混合して液剤を得る液体製剤の製造方法が提供さ
れる。なお、ここでは混合という用語を、溶解も含むも
のとして用いる。本発明の液体製剤の製造方法における
混合は、２０〜５０℃で行われることが望ましい。な
お、本発明の液体製剤の製造方法は、液体製剤を調製す
る工程ののち、さらに、用途に応じた容器（ビン、アン
プル、カプセルなど）に入れる工程を備えることもでき
る。
【００１２】本発明において、ポリオキシエチレングリ
セリン脂肪酸モノエステルは、ラウリン酸エステル、ス
テアリン酸エステル、オレイン酸エステルおよびイソス
テアリン酸エステルのうちから選ばれる１以上の化合物
であることが望ましく、オレイン酸エステルまたはラウ
リン酸モノエステルであることが特に好ましい。また、
サイクロスポリンは、サイクロスポリンＡであることが
望ましい。一価および／または多価アルコールは、エタ
ノールと、プロピレングリコールと、モル重量６００未
満のポリエチレングリコールとから選ばれる少なくとも
一種のアルコールであることが望ましい。
【００１３】また、本発明における液剤は組成物であ
り、その混合比は、サイクロスポリンを１重量部とする
とき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステ
ルが１〜２０重量部、一価および／または多価アルコー
ルが０．５〜２０重量部であることが望ましく、サイク
ロスポリンを１重量部とするとき、ポリオキシエチレン
グリセリン脂肪酸モノエステルが１０〜２０重量部、一
価および／または多価アルコールは２〜１０重量部であ
ることがさらに望ましく、サイクロスポリンを１重量部
とするとき、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノ
エステルが１２〜１８重量部、一価および／または多価
アルコールが３〜６重量部であることが特に好ましい。
【００１４】また、サイクロスポリンの濃度は、２０〜
２００ｍｇ／ｍＬであることが望ましく、５０〜１００
ｍｇ／ｍＬであることが特に望ましい。
【００１５】
【作用】本発明者らは、上記の目的が、ポリオキシエチ
レングリセリン脂肪酸モノエステル（polyoxyethylene
glycerol fatty acid monoester 以下、ＰＧＦＭＥと
略す）のような非イオン性乳化剤と、一価および／また
は多価アルコールとの混合物中に溶解しているサイクロ
スポリンを含有する溶液であって、安定で、高い耐性を
有し、生物学的利用能が改善されており、経口あるいは
非経口のいずれでも投与することのできる溶液によって
達成が可能であることを見出した。本発明は、具体的に
は、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
と、一価および／または多価アルコールとの配合中に、
有効成分としてサイクロスポリンを含有する液体製剤に
関する。本発明の液体製剤は、経口投与、非経口投与
（静脈注射、皮下注射、筋肉注射、髄内注射、腹腔内注
射、皮膚への散布または貼付など）のいずれの投与に用
いることもできる。
【００１６】ＰＧＦＭＥは、非イオン性乳化剤であり、
例えば、タガット（Tagat）という名称で、ドイツのゴ
ールドシュミット株式会社（Th.Goldschmidt AG）から
市販されている。ＰＧＦＭＥのうち、好ましい化合物
は、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびイソ
ステアリン酸のモノエステルである。特に好ましいの
は、オレイン酸とラウリン酸のモノエステルであり、こ
れらは、タガットＯおよびタガットＬという名称で市販
されている。使用される乳化剤のＨＬＢ（親水親油バラ
ンスHydrophile-Lipophile Balance）値は１０〜２０の
範囲内の値であり、１４〜１７の範囲内であることが好
ましい。
【００１７】本発明による液体製剤の溶液濃度は、１重
量部の有効成分に対して、１〜２０重量部のＰＧＦＭＥ
および０．５〜２０重量部の一価および／または多価ア
ルコール、好ましくは、１０〜２０部のＰＧＦＭＥおよ
び２〜１０部のアルコール、特に好ましくは、１２〜１
８部のＰＧＦＭＥおよび３〜６部のアルコールを含む。
【００１８】類縁体および誘導体を含む、周知のすべて
の天然および合成サイクロスポリンは、本発明による調
剤に使用することに適している。このようなサイクロス
ポリンの例は、例えば、ドイツ公開公報ＤＥ−ＯＳ４
０、０４、８４４号およびＤＥ−ＯＳ４０、０４、１９
０号に記載されている。サイクロスポリンＡが好まし
い。
【００１９】なお、本発明の組成物は、ビン、アンプ
ル、カプセルなどの容器に保持された状態で保存され
る。経口投与に用いる場合は、本発明の組成物を、軟ゼ
ラチンカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。
【００２０】本発明の組成物は、使用に際して適宜希釈
されることがある。ここでは、希釈して用いる液剤の、
希釈前の組成物を、便宜上「濃厚溶液」と呼ぶ。本発明
による濃厚溶液の有効成分濃度は、２０〜２００ｍｇ／
ｍＬの範囲内であり、５０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内
であることが望ましい。ビン、アンプルなどの容器に保
持された本発明の濃厚溶液は、治療に用いられる前に、
所望の有効成分量になるように、所望の有効成分含有量
に応じてよって、重量比で１：１０から１：１００の範
囲で希釈される。希釈液としては、例えば生理食塩水、
グルコース溶液、デキストラン溶液、フルクトース溶
液、あるいはマンニトール溶液のような水溶液、また
は、水を用いることができる。
【００２１】アルコール成分としては、例えば、エタノ
ール、プロピレングリコール、および／または、モル重
量が６００未満のポリエチレングリコールのような、一
価および／または多価アルコールのうちから選ばれる単
一物質、あるいは、これらのうちから選ばれる任意の組
み合わせの混合物が用いられる。エタノールおよび／ま
たはプロピレングリコールを用いるのが好ましい。
【００２２】さらに、本発明の組成物は、任意に、静脈
内投与に適した他の担体および／または補助物質を含有
してもよく、経口投与用の組成物は、例えば、矯味矯臭
剤、希釈剤、保存剤、等張化剤などのような、製薬にお
ける通常の添加剤を含有してもよい。
【００２３】本発明の液体製剤の製造方法における混合
（特にサイクロスポリンの溶剤への溶解）は、２０〜５
０℃で行われることが望ましい。サイクロスポリンの熱
による変性を避けるためである。
【００２４】
【実施例】以下の実施例で、本発明の詳細について述べ
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】実施例１：７０ｇのモノオレイン酸ポリオ
キシエチレングリセリン（polyoxyethylene glycerol m
onooleate）（タガットＯ）を、３０ｇのプロピレング
リコールと混合した。得られた混合物に、５ｇのサイク
ロスポリンＡを室温で溶解した。得られた溶液を、プロ
ピレングリコールを用いて１００ｍＬに増量し、攪拌し
て均質化した。つぎに、この調製された液剤を、所望の
用途に応じて、ビンあるいはアンプルに注入し、また
は、軟ゼラチンカプセル内へ注入した。
【００２６】すなわち、経口投与用の場合は、得られた
液剤を軟ゼラチンカプセルに充填さし、希釈したのち投
与する場合は、ビンまたはアンプルに注入した。
【００２７】希釈してから投与する場合は、治療に用い
られる前に、所望の有効成分量になるよう希釈される。
すなわち、有効成分の濃度は、治療に用いる前に、水ま
たは水溶液を用いた希釈により、所望の含有量に合わせ
て調節される。
【００２８】なお、非経口投与に用いる場合の調剤に際
しては、調剤および充填は、無菌状態で行われなくては
ならない。
【００２９】実施例２：８０ｇのモノラウリン酸ポリオ
キシエチレングリセリン（polyoxyethylene glycerol m
onolaurate）（タガットＬ２）を、９６体積％のエタノ
ール１０ｇと混合した。この混合液中に、室温で攪拌し
ながら、５ｇのサイクロスポリンＡを溶解した。得られ
た溶液を、９６体積％のエタノールを用いて１００ｍＬ
に増量し、攪拌により均質化した。この調製された液剤
のその後の処理は、実施例１と同様である。これによ
り、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチン
カプセルに入った液剤が得られた。
【００３０】実施例３：３０ｇのモノラウリン酸ポリオ
キシエチレングリセリン（タガットＬ２）を、６５ｇの
プロピレングリコールと混合した。この混合物に、５ｇ
のサイクロスポリンＡを溶解した。得られた液剤に、さ
らに実施例１における液剤の処理と同様の処理を行い、
用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプ
セルに入った液剤を得た。
【００３１】実施例４：７０ｇのモノステアリン酸ポリ
オキシエチレングリセリン（polyoxyethyleneglycerol
monostearate）（タガットＳ）を、９６体積％のエタノ
ール３０ｇと混合し、この混合物に５ｇのサイクロスポ
リンＡを攪拌しながら溶解した。得られた液剤を、さら
に実施例１における液剤の処理と同様に処理して、用途
に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプセル
に入った液剤を得た。
【００３２】実施例５：７５ｇのモノステアリン酸ポリ
オキシエチレングリセリンを、９６体積％のエタノール
１０ｇおよびプロピレングリコール１０ｇに混合し、得
られた混合物に５ｇのサイクロスポリンＡを攪拌しなが
ら溶解した。得られた溶液を、９６体積％エタノールを
用いて１００ｍＬに増量し、攪拌して均質化した。得ら
れた液剤に、実施例１における液剤の処理と同様の処理
を行い、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラ
チンカプセルに入った液剤を得た。
【００３３】実施例６：６０ｇのモノオレイン酸ポリオ
キシエチレングリセリン（タガットＯ）を、９６体積％
エタノール２０ｇと混合し、この混合物に５ｇのサイク
ロスポリンＡを攪拌しながら溶解した。得られた溶液
は、９６体積％エタノールを用いて１００ｍＬにした。
得られた液剤に、実施例１における液剤の処理と同様の
処理を行い、用途に応じて、ビン、アンプル、または軟
ゼラチンカプセルに入った液剤を得た。
【００３４】実施例７：８８ｇのモノオレイン酸ポリオ
キシエチレングリセリン（タガットＯ）と、１０ｇのプ
ロピレングリコールとを混合し、この混合物に１０ｇの
サイクロスポリンＡを攪拌しながら溶解した。得られた
溶液は、プロピレングリコールで１００ｍＬにし、さら
に、実施例１における液剤の処理と同様の処理を行い、
用途に応じて、ビン、アンプル、または軟ゼラチンカプ
セルに入った液剤を得た。
【００３５】実施例１〜７の効果：以上の各実施例１〜
７において調製した製剤は、１８℃〜６０℃の範囲の温
度で６か月保存したが（ストレステスト）、沈殿、分
解、その他の変化は見られなかった。
【００３６】適用例：つぎに、以上の各実施例１〜７に
おいて調剤した製剤の生物学的利用能を、ビーグル犬の
グループを用いて調べた。
【００３７】絶食した実験動物に、胃管を用いて、被険
薬を経口投与したのち、実験動物の伏在静脈から定期的
に血液を採取して、それぞれエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）を加え、プラスチック試験管に入れて、測
定に用いるまで−１８℃で保存した。サンプル中のサイ
クロスポリンは、全血についての蛍光偏光免疫測定法
（fluorescence polarization immumoassay：ＦＰＩ
Ａ）により測定した。
【００３８】血液中の薬品濃度を時間関数としてプロッ
トした曲線の、曲線下面積（area under the curves：
ＡＵＣ）を、台形公式に基づいて計算したところ、上記
各実施例により調剤された液剤のＡＵＣ平均値は、同様
の方法により同投与量、同じ犬で測定した、市販されて
いるサンディマン飲料液剤の値よりも、実質的に高いも
のであった。配合にもよるが、上記各実施例により調剤
された製剤の生物学的利用能は、現在市販されている製
剤よりも、驚くほど、すなわち、４０〜７０％高い。こ
の驚くべき結果から、有効成分の服用量を減らすことが
でき、よって、現在市販されている製剤の重篤な副作
用、特に腎毒性の副作用を徹底的に減少させることが可
能である。
【００３９】
【発明の効果】本発明によれば、任意の濃度に水で希釈
することができ、透明で安定なサイクロスポリン含有液
体製剤が提供される。また、本発明のサイクロスポリン
含有液体製剤は、有効成分の生物学的利用能が高いた
め、投与される有効成分の量を削減することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１２月２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】さらに、本発明では、サイクロスポリン
と、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
と、少なくとも一種の一価および／または多価アルコー
ルとを混合して液剤を得る液体製剤の製造方法が提供さ
れる。なお、ここでは混合という用語を、溶解も含むも
のとして用いる。本発明の液体製剤の製造方法における
混合は、２０〜５０℃で行われることが望ましい。な
お、本発明の液体製剤の製造方法は、液剤を調製する工
程ののち、さらに、用途に応じた容器（ビン、アンプ
ル、カプセルなど）に入れる工程を備えることもでき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｈ (72)発明者 モニカ フレック ドイツ連邦共和国、ラウプハイム 88471、 フィンケンヴェーク ３ (72)発明者 クラウス ノイエル ドイツ連邦共和国、シュヴェンディ・グロ ースシャッフハウゼン 88477、ガルテン シュトラーセ ５

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】サイクロスポリンと、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルと、 一種以上の一価および／または多価アルコールとからな
    ることを特徴とする液体製剤。
  2. 【請求項２】請求項１において、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は、 ラウリン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン
    酸エステルおよびイソステアリン酸エステルのうちから
    選ばれる１以上の化合物であることを特徴とする液体製
    剤。
  3. 【請求項３】請求項２において、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は、 オレイン酸エステルまたはラウリン酸モノエステルであ
    ることを特徴とする液体製剤。
  4. 【請求項４】請求項１において、 前記サイクロスポリンは、サイクロスポリンＡであるこ
    とを特徴とする液体製剤。
  5. 【請求項５】請求項１において、 前記サイクロスポリンを１重量部とするとき、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は１〜２０重量部であり、 前記一価および／または多価アルコールは０．５〜２０
    重量部であることを特徴とする液体製剤。
  6. 【請求項６】請求項５において、 前記サイクロスポリンを１重量部とするとき、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は１０〜２０重量部であり、 前記一価および／または多価アルコールは２〜１０重量
    部であることを特徴とする液体製剤。
  7. 【請求項７】請求項６において、 前記サイクロスポリンを１重量部とするとき、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は１２〜１８重量部であり、 前記一価および／または多価アルコールは３〜６重量部
    であることを特徴とする液体製剤。
  8. 【請求項８】請求項１において、 前記一価および／または多価アルコールは、エタノール
    と、プロピレングリコールと、モル重量６００未満のポ
    リエチレングリコールとから選ばれる少なくとも一種の
    アルコールであることを特徴とする液体製剤。
  9. 【請求項９】請求項１において、 前記サイクロスポリンの濃度は、２０〜２００ｍｇ／ｍ
    Ｌであることを特徴とする液体製剤。
  10. 【請求項１０】請求項９において、 前記サイクロスポリンの濃度は、５０〜１００ｍｇ／ｍ
    Ｌであることを特徴とする液体製剤。
  11. 【請求項１１】サイクロスポリンを含有する液体製剤調
    製物の製造方法において、 サイクロスポリンと、ポリオキシエチレングリセリン脂
    肪酸モノエステルと、少なくとも一種の一価および／ま
    たは多価アルコールとを混合して液剤を得ることを特徴
    とする液体製剤の製造方法。
  12. 【請求項１２】請求項１１において、 前記サイクロスポリンの重量を１重量部とするとき、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は１〜２０重量部であり、 前記一種の一価および／または多価アルコールは０．５
    〜２０重量部であることを特徴とする液体製剤の製造方
    法。
  13. 【請求項１３】請求項１２において、 前記サイクロスポリンの重量を１重量部とするとき、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は１０〜２０重量部であり、 前記一価および／または多価アルコールは２〜１０重量
    部であることを特徴とする液体製剤の製造方法。
  14. 【請求項１４】請求項１３において、 前記サイクロスポリンの重量を１重量部とするとき、 前記ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル
    は１２〜１８重量部であり、 前記一価および／または多価アルコールは３〜６重量部
    であることを特徴とする液体製剤の製造方法。
  15. 【請求項１５】請求項１１において、 前記混合は、サイクロスポリンの濃度が２０〜２００ｍ
    ｇ／ｍＬとなるように行われることを特徴とする液体製
    剤の製造方法。
  16. 【請求項１６】請求項１５において、 前記サイクロスポリンの濃度は、５０〜１００ｍｇ／ｍ
    Ｌであることを特徴とする液体製剤の製造方法。
  17. 【請求項１７】請求項１１において、 前記混合は、２０〜５０℃で行われることを特徴とする
    液体製剤の製造方法。
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