JPH07252187A

JPH07252187A - 長鎖脂肪族側鎖を有するベンゼン誘導体

Info

Publication number: JPH07252187A
Application number: JP4114594A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Shoji; 弘行小路; Shuzo Sonoda; 修三園田; Hideki Takehara; 英毅竹原
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1994-03-11
Publication date: 1995-10-03

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ₁は水素原子、ＯＨ基、炭素数２０個までの
アルキル基もしくは炭素数２０個までのアルコキシ基
を、Ｒ₂は−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ≡
ＣＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₃）ＣＯＯＨもしくは−
ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ ₄）ＣＯＯＨを、Ｒ₃はシアノ基、
−ＣＯＯＲ₅もしくは−ＣＯ−Ｒ₆を、Ｒ₄はハロゲン
原子もしくはフェニル基を、Ｒ₅は低級アルキル基を、
Ｒ₆は低級アルキル基を、Ａは酸素原子もしくはメチレ
ン基を、ｎは１０〜１８の整数を示すが、Ｒ₂が−ＣＯ
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨのとき、Ｒ₁は水素原子ではな
い〕で表される化合物またはその無毒性塩。【効果】本発明化合物（１）およびその無毒性塩は、
ホスホリパーゼＡ２を強力に阻害し、抗炎症剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症剤として有用な
長鎖脂肪族側鎖を有するベンゼン置換不飽和化合物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホリパーゼＡ２（以下、「ＰＬＡ
２」と称する）は、生体内でリン脂質を基質として、グ
リセロールの２位のエステル結合を加水分解する酵素で
ある。グリセロールの２位には、アラキドン酸が結合し
ていることが多く、ＰＬＡ２により切り出されたアラキ
ドン酸がアラキドン酸カスケードと呼ばれる経路で、プ
ロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症に関与す
るメディエーターを生成する。従って、ＰＬＡ２の阻害
剤は、優れた抗炎症剤としての作用が期待される。

【０００３】従来の抗炎症剤としては、グルココルチコ
イド（ステロイド系抗炎症剤）、インドメタシン等の非
ステロイド系抗炎症剤が知られている。しかし、グルコ
コルチコイドは、重篤な副作用が知られており、非ステ
ロイド系抗炎症剤においては、抗炎症効果がグルココル
チコイドに比べて弱く、胃粘膜傷害などの副作用が知ら
れている。

【０００４】最近の研究によれば、ＰＬＡ２には、異な
る２種のタイプ、すなわちＩ型とII型が存在することが
明らかになってきている。従来から知られていたタイプ
は、膵臓由来のＩ型であり、消化酵素として知られてい
たものであり、また、胃粘膜においても存在が確認され
ている。一方、炎症局所において発現し、炎症の増悪因
子として働いているのは、II型であるとの考えが主流に
なってきている。

【０００５】従って、II型に選択的に阻害作用を示す化
合物は、優れた抗炎症剤となることが期待される。現在
に至るまで、ＰＬＡ２阻害剤は、種々の化合物が知られ
ている。その中で、II型に作用する化合物もいくつか知
られている。しかしながら、いずれも活性が弱く、実用
に供された化合物は、未だ報告されていない。

【０００６】このような状況の中で、ごく最近、４−ア
ルキルベンゾイルアクリル酸が強力にII型に属する蛇毒
ＰＬＡ２を阻害することが報告された（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４４，
ｐｐ．８０５−８１３，１９９２、東ドイツ特許２８７
２５３）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】４−アルキルベンゾイ
ルアクリル酸よりもさらに優れたＰＬＡ２阻害活性を有
し、抗炎症剤として有用な化合物を医薬品として開発す
ることは重要なことである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
かかる課題を解決することを目的とし、種々の化合物を
合成し、それらの薬理作用について検討したところ、下
記の一般式（１）で表される化合物群に優れたＰＬＡ２
阻害活性を見い出し、本発明を完成するに至ったもので
ある。

【０００９】すなわち、本発明は、一般式（１）

【化２】〔式中、Ｒ₁は水素原子、ＯＨ基、炭素数２０個までの
アルキル基もしくは炭素数２０個までのアルコキシ基
を、Ｒ₂は−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ≡
ＣＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₃）ＣＯＯＨもしくは−
ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ ₄）ＣＯＯＨを、Ｒ₃はシアノ基、
−ＣＯＯＲ₅もしくは−ＣＯ−Ｒ₆を、Ｒ₄はハロゲン
原子もしくはフェニル基を、Ｒ₅は低級アルキル基を、
Ｒ₆は低級アルキル基を、Ａは酸素原子もしくはメチレ
ン基を、ｎは１０〜１８の整数を示すが、Ｒ₂が−ＣＯ
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨのとき、Ｒ₁は水素原子ではな
い〕で表される化合物〔以下、「化合物（１）」と称す
る〕またはその無毒性塩を提供するものである。

【００１０】前記一般式（１）の定義において、Ｒ₁に
おける「炭素数２０個までのアルキル基」としては、例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタ
デシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、
ノナデシル、エイコサニル基等が挙げられる。

【００１１】また、「炭素数２０個までのアルコキシ
基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオ
キシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシル
オキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘ
キサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシル
オキシ、ノナデシルオキシ、エイコサニルオキシ基等が
挙げられる。

【００１２】Ｒ₂が−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₄）ＣＯＯＨである
ときのＲ₄における「ハロゲン原子」の例としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ₂が−
ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₃）ＣＯＯＨであり、Ｒ₃が−ＣＯ
ＯＲ₅もしくは−ＣＯ−Ｒ₆のときのＲ₅およびＲ₆に
おける「低級アルキル基」は、炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分鎖のアルキル基を示すものであって、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基が挙げられる
が、好ましくはメチル、エチル基が挙げられる。

【００１３】本発明の目的化合物（１）は、炭素−炭素
二重結合を含む場合には、幾何異性体が存在する。従っ
て、これら幾何異性体またはその混合物も本発明に包含
される。

【００１４】本発明化合物（１）の内で、基Ｒ₂にカル
ボン酸残基を有する場合には、その医薬上許容される無
毒性塩とすることができる。このような塩の例として
は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩、アルミニウム塩等の非毒性金属塩、アンモニ
ウム塩、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、エ
タノールアミン、トリエタノールアミン、ベンジルアミ
ン、フェネチルアミン、メチルピペリジン等の有機塩基
との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との付
加塩等が挙げられる。その他の公知の有機塩基との塩も
包含されることは言うまでもない。

【００１５】次に、本目的化合物（１）の製造法につい
て記述する。（Ａ）Ｒ₂が−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨまたは−ＣＯ
−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₄）ＣＯＯＨである化合物（１）、すな
わち、一般式（１ａ）

【００１６】

【化３】（式中、Ｒ₇は水素原子もしくは前述の基Ｒ₄を示し、
Ｒ₁、Ａおよびｎは前記と同じ意味を有する）で表され
る化合物〔以下、「化合物（１ａ）」と称する〕の製
造。本目的化合物（１ａ）は、一般式（２）

【００１７】

【化４】（式中、Ｒ₁、Ａおよびｎは前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、「化合物（２）」と称する〕
と一般式（３）

【００１８】

【化５】（式中、Ｒ₇は前記と同じ意味を有する）で表される酸
無水物〔以下、「酸無水物（３）」と称する〕を不活性
溶媒中、Ｌｅｗｉｓ酸存在下反応させることにより得ら
れる。

【００１９】上記の反応で使用する不活性溶媒として
は、例えばジクロロメタン、ｓｙｍ−テトラクロロエタ
ン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等が挙げられる。不活
性溶媒の使用量は適宜の量を選択すればよいが、化合物
（２）の１０〜１００倍の容量が例示される。酸無水物
（３）の使用割合は、化合物（２）と基本的には当量で
よいが、通常はやや過剰に使用される。また、Ｌｅｗｉ
ｓ酸としては無水塩化アルミニウムが好ましく、その使
用割合は化合物（２）の２〜３．５当量程度を使用すれ
ばよい。上記反応は、通常、０℃〜溶媒還流条件下で行
えばよく、反応時間は、化合物（２）と酸無水物（３）
との組み合わせや反応温度等により適宜選択し、反応の
進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により確認して適宜終
了すればよい。

【００２０】上記の反応で使用する化合物（２）は、市
販試薬および良く知られた合成法を用いて得られる化合
物が殆どであるが、製造する場合には、例えば、次の方
法により製造できる。

【００２１】Ｒ₁＝ＯＨ基、Ａ＝メチレン基で、その置
換位置がメタ位である化合物（２）は、２−シクロヘキ
セン−１−オンに一般式ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｎＣＨ₂ＭｇＢｒ（式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で表されるグリ
ニャール試薬をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエー
テル系溶媒中で反応させ、得られた一般式（４）

【００２２】

【化６】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
をジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中で重クロム酸ピ
リジニウム（ＰＤＣ）と反応させ、得られた一般式
（５）

【００２３】

【化７】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
をにパラジウム／炭素の触媒の存在下、エタノール等の
アルコール系溶媒中で加熱することにより、一般式
（６）

【００２４】

【化８】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される目的と
する合成中間体を得ることができる。

【００２５】Ｒ₁＝アルキル基、Ａ＝酸素原子で、その
置換位置がオルト位である化合物（２）は、オルト−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドを原料として、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒中、水酸
化カリウム等の強塩基の存在下、一般式（７）ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ（７）（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは前記と同じ意味
を有する）で表されるアルキルハライドを反応させ、得
られた一般式（８）

【００２６】

【化９】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表されるベンズ
アルデヒド誘導体をＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、一般
式Ｒ₉ＭｇＢｒ（式中、Ｒ₉はアルキル基を示す）で表されるグリニャ
ール試薬を反応させ、得られた一般式（９）

【００２７】

【化１０】（式中、Ｒ₉およびｎは前記と同じ意味を示す）で表さ
れる化合物をジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、ト
リエチルシランとトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または三
フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加えて脱酸素反応
を行うか、またはパラジウム炭素の触媒の存在下、水素
により還元することにより、一般式（１０）

【００２８】

【化１１】（式中、Ｒ₉およびｎは前記と同じ意味を示す）で表さ
れる目的とする合成中間体を得ることができる。

【００２９】（Ｂ）Ｒ₂が−ＣＯ−Ｃ≡ＣＣＨ₂ＯＨで
ある化合物（１）、すなわち一般式（１ｂ）

【００３０】

【化１２】（式中、Ｒ₁、Ａおよびｎは前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、「化合物（１ｂ）」と称す
る〕の製造。

【００３１】本目的化合物（１ｂ）は、一般式（１１）

【００３２】

【化１３】（式中、Ｒ₁、Ａおよびｎは前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、「化合物（１１）」と称す
る〕と一般式（１２）ＭＣ≡ＣＣＨ₂ＯＲ₁₀ （１２）（式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
を、Ｒ₁₀はＯＨ基の保護基を示す）で表される化合物
〔以下、「化合物（１２）」と称する〕を不活性溶媒中
で反応させることにより、一般式（１３）

【００３３】

【化１４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₁₀、Ａおよびｎは前記と同じ意味を有
する）で表される化合物〔以下、「化合物（１３）」と
称する〕を得、続いて、不活性な溶媒中、酸化剤により
処理し、得られた一般式（１４）

【００３４】

【化１５】（式中Ｒ₁、Ｒ₁₀、Ａおよびｎは前記と同じ意味を有す
る）で表される化合物〔以下、「化合物（１４）」と称
する〕の保護基を脱離することにより得られる。

【００３５】上記の化合物（１１）から化合物（１３）
を得る反応において用いられる化合物（１２）のアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属としては、例えば、Ｌ
ｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ等が挙げら
れるが、好ましい一例としてＬｉを挙げることができ
る。

【００３６】一般式（１２）における基Ｒ₁₀は水酸基の
保護基として定義される。このような水酸基の保護基と
しては、公知の水酸基の保護基、例えば、テトラヒドロ
ピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル、メトキシ
メチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、
２−（トリメチルシリル）エトキシエチル、１−エトキ
シエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェ
ニルメチル等が挙げられるが、ＴＨＰは好ましい一例で
ある。

【００３７】化合物（１２）の好ましい一例として、Ｌ
ｉＣ≡ＣＣＨ₂ＯＴＨＰを用いる場合には、アルゴン雰
囲気下、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、低温（−７８℃）で
ＨＣ≡ＣＣＨ₂ＯＴＨＰと１〜１．１当量のブチルリチ
ウム（通常はヘキサン溶液）とを混合した後、室温まで
反応温度を昇温することにより溶液として得られる。得
られたリチオ体は速やかに次の反応に使用することが望
ましい。

【００３８】得られたリチオ体と化合物（１１）との反
応は、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ等の不活性溶媒中で反
応させるのであるが、リチオ体の使用割合は、化合物
（１１）と基本的には当量でよいが、通常やや過剰に使
用される。上記反応は、−７８℃〜室温、好ましくは０
℃〜室温で行えばよい。反応は通常３０分以内に終了す
る。溶媒量は、適宜の量を選択すればよいが、化合物
（１１）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００３９】次に、得られた化合物（１３）を酸化剤に
より酸化して化合物（１４）を得るのであるが、この酸
化反応に使用される酸化剤としては、例えばクロロクロ
ム酸ピリジニウム、ＰＤＣ、活性二酸化マンガン等の重
金属酸化物、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノパラ
ベンゾキノン（ＤＤＱ）等のキノン類等が挙げられる
が、ＰＤＣは特に好ましい一例である。ＰＤＣを用いた
場合、酸化剤の使用割合は、化合物（１３）の３〜５当
量が用いられる。反応は通常、室温で行えばよく、１〜
２時間程度で反応は終了する。溶媒量は適宜選択すれば
よいが、化合物（１３）の５〜１００倍の容量が例示さ
れる。

【００４０】次に、得られた化合物（１４）の保護基を
脱離して目的化合物（１ｂ）に変換するに際してには、
水酸基の保護基を脱離する公知の方法を用いればよい。
例えば、ＴＨＰを使用した場合、不活性溶媒中酸触媒存
在下、大過剰のアルコールで処理することにより、目的
物（１ｂ）を得ることができる。酸触媒としては、パラ
トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、ピリジニウムパラトル
エンスルホン酸塩、ＴＦＡ、酢酸等が挙げられる。酸触
媒の使用割合は、適宜の量を用いればよいが、化合物
（１４）の０．００１〜０．１当量が例示される。上記
反応に使用されるアルコールの例としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等が挙げられる。アルコ
ールの使用割合は、化合物（１４）に対して大過剰用い
ればよく、化合物（１４）の２０〜５００当量が例示さ
れる。

【００４１】尚、化合物（１４）がこれらのアルコール
に対して適当な溶解性をもつ場合は、これらのアルコー
ルを溶媒として用いてもよい。上記反応に用いられる溶
媒は、反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、特に
限定されないが、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒が挙
げられる。溶媒量は適宜な量を選択すればよいが、化合
物（１４）の５〜１００倍の容量が例示される。上記反
応は、０℃〜加熱条件下にて行えばよく通常は室温で行
われる。反応は通常、数時間以内に終了する。

【００４２】（Ｃ）Ｒ₂が−Ｃ＝Ｃ（Ｒ₃）ＣＯＯＨで
ある化合物（１）、すなわち一般式（１ｃ）

【００４３】

【化１６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ａおよびｎは前記と同じ意味を示
す）で表される化合物〔以下、「化合物（１ｃ）」と称
する〕の製造。

【００４４】本目的化合物（１ｃ）は、前記化合物（１
１）と一般式（１５）Ｒ₃ＣＨ₂ＣＯＯＲ₁₁ （１５）（式中、Ｒ₁₁は低級アルキル基を示し、Ｒ₃は前記と同
じ意味を有する）で表される化合物〔以下、「化合物
（１５）」と称する〕をＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応さ
せ、得られた一般式（１６）

【００４５】

【化１７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₁₁、Ａおよびｎは、前記と同じ
意味を示す）で表される化合物〔以下、「化合物（１
６）」と称する〕を加水分解反応を行うことにより得ら
れる。

【００４６】上記一般式（１５）における基Ｒ₁₁として
は、炭素数１〜５個の直鎖または分鎖のアルキル基を示
し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等が挙げられる。

【００４７】上記のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を行う
際には、公知の種々の反応条件および触媒を用いること
ができるが、以下に好ましい例示を示す。化合物（１
５）の使用割合は、化合物（１１）の１〜２当量程度を
用いればよい。用いられる不活性溶媒は反応の進行に伴
って生成する水と共沸する溶媒を用いればよく、ベンゼ
ン、トルエン、シクロヘキサン等の溶媒が挙げられる。
反応は溶媒還流条件下でディーンスターク装置などを用
いて反応の進行に伴って生成する水を除去しながら行う
とよい。反応時間は、化合物の組み合わせや反応温度な
どにより適宜選択し、反応の進行をＴＬＣ等により確認
して適宜終了すればよい。

【００４８】次に、得られた化合物（１６）を目的物
（１ｃ）へと加水分解するするのであるが、この際、Ｒ
₁₁が一級ないし二級の低級アルキル基の場合、化合物
（１６）をアルカリで加水分解することにより目的物
（１ｃ）を得ることができる。この反応に使用されるア
ルカリの例として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられ
る。該水酸化アルカリの使用割合は、化合物（１６）に
対して０．８〜２当量程度を用いればよい。

【００４９】上記反応に使用される不活性溶媒としては
反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されない
が、好ましい溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン
等が挙げられる。溶媒量は、適宜の量を選択すればよい
が、化合物（１６）の１０〜１００倍の容量が例示され
る。上記の反応は、室温〜加熱条件下で行えばよく、例
えば室温〜５０℃で行われる。反応時間は、化合物（１
６）と水酸化アルカリの組み合わせや反応温度などによ
り適宜選択し、反応の進行をＴＬＣ等により確認して適
宜終了すればよい。

【００５０】次に、Ｒ₁₁が三級の低級アルキル基の場
合、化合物（１６）を酸で加水分解することにより目的
物（１ｃ）を得ることができる。この反応に使用される
酸の例として、ギ酸、ＴＦＡ等が挙げられる。酸の使用
割合は通常化合物（１６）に対して大過剰に用いられ、
例えば５当量〜溶媒量が用いられる。上記反応に使用さ
れる不活性溶媒としては反応に悪影響を与えない溶媒で
あれば特に限定されないが好ましい溶媒としてはジクロ
ロメタン等が挙げられる。溶媒量は、適宜の量を選択す
ればよいが、化合物（１６）の０〜１００倍の容量が例
示される。上記の反応は室温で行えばよく、反応時間は
使用する酸などにより異なるが、反応の進行をＴＬＣ等
により確認して適宜終了すればよい。

【００５１】このようにして得られた本目的化合物
（１）をさらに精製する必要がある場合には、有機化合
物を精製する公知の手段により、例えば、抽出、洗浄、
結晶化、クロマトグラフィー等を適宜組み合わせること
により行えばよい。

【００５２】本目的化合物（１）は、場合により、その
医薬上許容される無毒性塩とすることができる。これら
の塩を調製する場合には、公知の塩を形成する方法を使
用することにより容易に塩を形成し得る。

【００５３】本発明化合物（１）またはその無毒性塩を
ＰＬＡ２が関与する疾患の治療薬として用いる際は、通
常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投与すれ
ばよく、その投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体
重、症状等によつて異なるが、一般には成人１日当り、
化合物（１）として０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ程度
すればよい。

【００５４】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げ
られるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた
薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製
剤の調製に当たつては、澱粉、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加食
物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤等を用いることができる。

【００５５】また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、
シロップ剤としても使用することができる。非経口剤を
調製するには、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖水溶液などの公知の希釈剤を加えても
よい。

【００５６】

【発明の効果】次に、本発明化合物について、その薬理
作用を検討した結果を示す。試験した本発明化合物は実
施例記載の化合物番号で表示した。ヒト組換え型II型Ｐ
ＬＡ２に対する阻害活性の測定

【００５７】（１）ヒト組換え型II型ＰＬＡ２の粗精製
液の調整ヒトII型ＰＬＡ２は、ＪｏｕｎａｌｏｆＢｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２６４，Ｎ
ｏ１０，Ｐ５３３５〜５３３８（１９８９年）に、クロ
ーニングからＣＯＳ細胞を用いて発現させ、酵素を得た
方法が報告されている。この情報に基づき、ｃＤＮＡを
ＰＣＲ法でクローニングした。これを動物細胞発現ベク
ターｐＳＶＭＴＵ−ＢＨＸ（Ｎａｔｕｒｅ，３３１，ｐ
５３０−５３２，１９８８年参照）にＨｉｎｄ III部位
とＸｂａＩ部位とで結合し、ヒトII型ＰＬＡ２発現プラ
スミドを構築した。ＣＯＳ−１細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ
１６５０）にＤＥＡＥ−ｄｅｘｔｒａｎ法でこのプラス
ミドを導入し、その培養上澄を回収して酵素原液とし
た。この酵素原液をｐＨ７．５に調製し、１００，００
０×ｇで３０分間遠心して沈澱を除去し、Ｌｅｖｉｎら
の方法（ＰＲＯＴＥＩＮＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮＡＮ
ＤＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ，３，ｐ２７−３５，１
９９２年参照）に従って精製サンプルを作製した。

【００５８】（２）ＰＬＡ２阻害活性測定ＰＬＡ２活性は、Ｄｏｌｅらの方法（Ｍｅｔｈｏｄｉ
ｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１９７，Ｐ１３，
１９９１年）に準じて行った。具体的には、１−パルミ
トイル−２−（１−¹⁴Ｃ）アラキドニル−Ｌ−α−フォ
スファチジルエタノールアミン（ニュー・イングランド
・ヌクレア社）を基質として用い、［１−¹⁴Ｃ］アラキ
ドン酸の遊離を測定した。１．５ｍｌ容量ポリプロピレ
ンチューブに２０μｌの緩衝液Ａ（１００ｍＭトリス塩
酸ｐＨ９．０５ｍＭ塩化カルシウム０．１％ウシ胎
児血清）を入れ、１０μｌの５％もしくは２５％のジオ
キサン溶液に溶解している各濃度阻害剤と、１０μｌの
緩衝液Ａで希釈した粗酵素液を加えて、恒温水浴にて３
７℃、６０分間インキュベートする。

【００５９】その後、氷中で１５秒間、４回超音波処理
してリポソーム化した２０ｐｍｏｌ／ｍｌの１−パルミ
トイル−２−（１−¹⁴Ｃ）アラキドニル−Ｌ−α−フォ
スファチジルエタノールアミン基質溶液を１０μｌ添加
して、恒温水浴にて３７℃、３０分間インキュベートし
てＰＬＡ２反応させた。反応後５００μｌのドーレ試薬
（イソプロパノール：ヘプタン：１Ｎ硫酸＝３９：１
０：１）を反応系に添加して反応を停止させ、５００μ
ｌのヘプタンと２５０μｌの精製水を加えて５分間ボル
テックスミキサーで撹拌して遊離［１−¹⁴Ｃ］アラキド
ン酸を溶媒抽出した。そのヘプタン層を５００μｌ回収
し、シリカを１００ｍｇ添加してさらに５分間ボルテッ
クスミキサーで撹拌して、微量高速遠心機で１５０００
ｒｐｍで遠心分離し、上清ヘプタン層を３５０μｌ回収
して２ｍｌのエコノフロアー２（ニュー・イングランド
・ヌクレア社）を添加して液体シンチレーションカウン
ターで放射活性を測定した。阻害剤無添加での放射活性
値を１００％活性とし、酵素無添加での放射活性値を０
％活性として、各阻害剤濃度での放射活性を％で求め、
各阻害剤のＩＣ₅₀を算出した。

【００６０】（３）測定結果ヒト型組換え型ＰＬＡ２阻害活性（ＩＣ₅₀）を測定した
結果は、表１および表２の通りである。実験は２回に分
けて行った。尚、各実験において対照として従来の技術
で触れたＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙに記載されている化合物の中で最も活性の強い化
合物を比較薬剤として並べて測定した。比較薬剤の構造
については、表４に記した。（実験１）

【００６１】

【表１】（実験２）

【００６２】

【表２】

【００６３】上記の測定結果の通り、本発明化合物
（１）は、酵素に対する活性のみならず、炎症疾患のモ
デル動物である、ラットカラゲニン浮腫モデルにおい
て、浮腫を強力に抑制した。従って、本発明化合物
（１）は、ＰＬＡ２を強力に阻害し、抗炎症剤として有
用である。

【００６４】

【実施例】次に、本発明の目的化合物の製造の例とその
中間体に関し、実施例および参考例を挙げて、本発明を
更に詳しく説明する。各参考例の目的物および各実施例
の本発明の目的物の物性、即ち核磁気共鳴スペクトル分
析結果は各々後記の表５および表６に記載する。さら
に、表３および表４に実施例１〜１１の化合物につい
て、化合物番号、構造および収率についてまとめた。表
４の最後に表１および２で挙げられた比較薬剤の構造も
示した。尚、各参考例または実施例で使用される略号は
次の意味を有する。ＴＨＦ；テトラヒドロフランＰＤＣ；重クロム酸ピリジニウムＴＦＡ；トリフルオロ酢酸ＤＭＦ；ジメチルホルムアミドエーテル；ジエチルエーテル

【００６５】参考例１１−オクタデシル−２−シクロヘキセン−１−オールアルゴン雰囲気下、２−シクロヘキセン−１−オン５．
００ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解した
溶液をアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却して
攪拌しながら、この溶液にマグネシウム９．５ｇ（３９
０ｍｍｏｌ）および１−ブロモオクタデカン２６ｇ（７
８ｍｍｏｌ）よりＴＨＦ３００ｍｌ中で調製したグリニ
ャール試薬を滴下した。滴下終了後、アセトン−ドライ
アイス浴を取り去り、反応溶液の温度が室温に戻るまで
攪拌を続けた。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウ
ム水溶液を加えてヘキサンで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去して得られ
た粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ９３８５，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２０）で精製し、３．６５ｇ（２０％）の表題目的
物を得た。

【００６６】参考例２３−オクタデシル−２−シクロヘキセン−１−オンアルゴン雰囲気下、１−オクタデシル−２−シクロヘキ
セン−１−オール３．６１ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、Ｐ
ＤＣ１３．５ｇ（３６ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメ
タン１００ｍｌの混合物を室温で１夜攪拌した。反応終
了後、反応溶液に乾燥エーテルを加えてセライト濾過し
た。減圧で濾液を濃縮して得た粗精製物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ９３８
５，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）で精製し、３．
４３ｇ（９６％）の表題目的物を得た。

【００６７】参考例３３−オクタデシルフェノール３−オクタデシル−２−シクロヘキセン−１−オン６２
１ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／炭素２
５０ｍｇおよびエタノール１０ｍｌの混合物を８時間還
流した後、室温で４日間攪拌した。反応終了後、反応溶
液をセライト濾過した。減圧で濾液を濃縮して得た粗精
製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製、Ａｒｔ９３８５，エーテル：ヘキサン＝１：２０〜
１：１５）で精製し、１６２ｍｇ（２６％）の表題目的
物を得た。

【００６８】参考例４２−オクタデシルオキシベンズアルデヒドアルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシベンズアルデヒド
６．５０ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム
４．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール１００ｍｌ
に溶解した後、溶媒を留去した。残渣に１−ブロモオク
タデカン２１．３ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）および乾燥Ｄ
ＭＦ５０ｍＬを加えて１００℃で３時間攪拌した。反応
終了後、反応溶液に水を加えてエーテルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶媒を留
去して得られた粗精製物を酢酸エチルで再結晶し、１
１．１ｇ（５６％）の表題目的物を得た。

【００６９】参考例５１−（１−ヒドロキシヘプチル）−２−オクタデシルオ
キシベンゼンアルゴン雰囲気下、２−オクタデシルオキシベンズアル
デヒド１．５０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍ
ｌに溶解して攪拌しながら、この溶液にマグネシウム２
９２ｍｇ（１２．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサ
ン８４５ｍｌ（６．０２ｍｍｏｌ）よりＴＨＦ１５ｍｌ
中で調製したグリニャール試薬を室温で滴下した。滴下
終了後、さらに１０分間攪拌を続けた。反応終了後、反
応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で溶媒を留去して得られた粗精製物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ９３８５，酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、１．４８ｇ
（８０％）の表題目的物を得た。

【００７０】参考例６１−ヘプチル−２−オクタデシルオキシベンゼン１−（１−ヒドロキシヘプチル）−２−オクタデシルオ
キシベンゼン１．４７ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）およびト
リエチルシラン１．５４ｍｌ（９．６０ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン１０ｍｌに溶解し、この溶液に三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテル錯体１．１８ｍｌ（９．６０ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応溶液に水を加えて
ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去して得られた粗精製物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、
Ａｒｔ９３８５，ヘキサン）で精製し、５６０ｍｇ（３
９％）の表題目的物を得た。

【００７１】参考例７４−オクタデシルオキシベンズアルデヒドアルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシベンズアルデヒド
６．１０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム
２．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール５０ｍｌに
溶解した後、溶媒を留去した。残渣に１−ブロモオクタ
デカン２０ｇ（６０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ５０ｍ
Ｌを加えて１００℃で２時間攪拌した。反応終了後、反
応溶液に水を加えてエーテルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去して得ら
れた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ９３８５，酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１５〜１：１０）で精製し、１１．９ｇ（６４
％）の表題目的物を得た。

【００７２】参考例８１−［１−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２−ブチン−１−イル］−４−オクタ
デシルオキシベンゼンアルゴン雰囲気下、４−オクタデシルオキシベンズアル
デヒド１．１１ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍ
ｌに溶解して攪拌しながら、この溶液にブチルリチウム
ヘキサン溶液（１．５６ｍｏｌ／Ｌ）２．２６ｍｌおよ
びプロパルギルテトラヒドロピラニルエーテル４９４ｍ
ｌ（３．５２ｍｍｏｌ）よりＴＨＦ１０ｍｌ中で調製し
た有機リチウム試薬を室温で滴下した。滴下終了後、さ
らに３０分間攪拌を続けた。反応終了後、反応溶液に塩
化アンモニウム水溶液を加えてエーテルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶媒を留
去して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製、Ａｒｔ９３８５，酢酸エチル：
ヘキサン＝１：４）で精製し、１．３７ｇ（９０％）の
表題目的物を得た。

【００７３】参考例９１−（４−オクタデシルオキシベンゾイル）−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンアルゴン雰囲気下、１−［１−ヒドロキシ−４−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン−１−
イル］−４−オクタデシルオキシベンゼン６７７ｍｇ
（１．３２ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ１．７４ｇ（４．６２ｍ
ｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン１０ｍｌの混合物を
室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に乾燥エ
ーテルを加えてセライト濾過した。減圧で濾液を濃縮し
て得た粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ９３８５，酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１５〜１０：１）で精製し、５９４ｍｇ（８８
％）の表題目的物を得た。

【００７４】実施例１３−（２−ヒドロキシ−４−オクタデシルベンゾイル）
アクリル酸（化合物５４）アルゴン雰囲気下、３−オクタデシルフェノール１０７
ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍ
ｌに溶解し、この溶液に無水マレイン酸３３ｍｇ（０．
３４ｍｍｏｌ）及び無水塩化アルミニウム１４４ｍｇ
（１．０８ｍｏｌ）を加えて２時間還流した。反応終了
後、反応溶液を室温まで冷却し、６規定塩酸を加えてジ
クロロメタンで抽出した。有機層を６規定塩酸で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶媒を留
去して得られた粗精製物を薄層分取シリカゲルクロマト
グラフィー（メルク社製、Ａｒｔ９３８５，メタノー
ル：酢酸：クロロホルム＝１：１：１００）で精製し、
３２ｍｇ（２３％）の表題目的物を得た。

【００７５】実施例２２−ブロモ−３−（４−オクタデシルベンゾイル）アク
リル酸（化合物２８）実施例１において、無水マレイン酸の代わりに無水ブロ
モマレイン酸を用い、３−オクタデシルフェノールの代
わりにオクタデシルベンゼンを用いて同様の反応をおこ
ない表題化合物を得た。（収率３１％）

【００７６】実施例３３−（４−オクタデシルベンゾイル）−２−フェニルア
クリル酸（化合物３１）実施例１において、無水マレイン酸の代わりに無水フェ
ニルマレイン酸を用い、３−オクタデシルフェノールの
代わりにオクタデシルベンゼンを用いて同様の反応をお
こない表題化合物を得た。（収率１７％）

【００７７】実施例４３−（３−ヘプチル−４−オクタデシルオキシベンゾイ
ル）アクリル酸（化合物８６）アルゴン雰囲気下、１−ヘプチル−２−オクタデシルオ
キシベンゼン５５０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ジ
クロロメタン１０ｍｌに溶解し、この溶液に無水マレイ
ン酸１３３ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および無水塩化ア
ルミニウム４１３ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を加えて室
温で１夜攪拌した。反応終了後、砕いた氷と濃塩酸の混
合物の中に反応溶液を加えて攪拌した後、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で溶媒を留去して得られた粗精製物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ９３
８５，酢酸：酢酸エチル：ヘキサン＝３：５０：２５
０）で精製し、１３１ｍｇ（１９％）の表題目的物を得
た。

【００７８】実施例５３−（４−オクタデシルオキシ−３−トリデシルベンゾ
イル）アクリル酸（化合物８７）実施例４において、１−ヘプチル−２−オクタデシルオ
キシベンゼンの代わりに１−オクタデシルオキシ−２−
トリデシルベンゼンを用いて同様の反応を行いない、表
題目的物を得た。（収率３０％）

【００７９】実施例６３−（４−オクタデシルオキシ−３−ノナデシルベンゾ
イル）アクリル酸（化合物８８）実施例４において、１−ヘプチル−２−オクタデシルオ
キシベンゼンの代わりに１−オクタデシルオキシ−２−
ノナデシルベンゼンを用いて同様の反応を行い、表題目
的物を得た。（収率２０％）

【００８０】実施例７３−（４−オクタデシルオキシベンゾイル）−２−プロ
ピン−１−オール（化合物５５）１−（４−オクタデシルオキシベンゾイル）−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロピン２
５７ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍ
ｌとメタノール５ｍｌの混合溶媒に溶解し、この溶液に
触媒量のＰＴＳを加え、室温で２．５時間攪拌した。反
応終了後、溶媒を留去した後、水を加えてエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で
溶媒を留去して得られた粗精製物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ９３８５，酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）で精製し、１４９
ｍｇ（６９％）の目的物を得た。

【００８１】実施例８２−（４−オクタデシルオキシフェニル）メチレンプロ
パン−１，３−二酸モノメチル（化合物５６）２−（４−オクタデシルオキシフェニル）メチレンプロ
パン−１，３−二酸ジメチル６６４ｍｇ（１．３６ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、この溶液に水酸化リ
チウム１水和物５５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）および水
０．２ｍｌを加え室温で１週間攪拌した。反応終了後、
１規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去してえた粗
精製物にヘキサンを加えて攪拌した後、濾過をおこなっ
てヘキサンに不溶な固体を得た。これをジクロロメタン
で再結晶し、２５８ｍｇ（４０％）の表題目的物を得
た。

【００８２】実施例９２−シアノ−３−（４−オクタデシルオキシフェニル）
アクリル酸（化合物６８）実施例８において、２−（４−オクタデシルオキシフェ
ニル）メチレンプロパン−１，３−二酸ジメチルの代わ
りに２−シアノ−３−（４−オクタデシルオキシフェニ
ル）アクリル酸エチルを用いて同様の反応を行い、表題
目的物を得た。（収率５１％）

【００８３】実施例１０２−アセチル−３−（４−オクタデシルオキシフェニ
ル）アクリル酸（化合物８４、８５）２−アセチル−３−（４−オクタデシルオキシフェニ
ル）アクリル酸ｔ−ブチル５９ｍｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、この溶液にＴＦ
Ａ０．１ｍｌを加えて、室温で５時間撹拌した。さらに
ＴＦＡ０．２ｍｌを追加し、３時間撹拌した。反応終了
後、減圧で溶媒を留去し、薄層分取クロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ５７１７，酢酸：酢酸エチル：ヘ
キサン＝２：７５：１２５）で精製し、表題の化合物を
２種の幾何異性体として、それぞれ単離した。低極性の幾何異性体：収率４６％（化合物８４）高極性の幾何異性体：収率３６％（化合物８５）

【００８４】実施例１１２−｛２，４−ビス（オクタデシルオキシ）フェニル｝
メチレンプロパン−１，３−二酸モノメチル（化合物１
１１）実施例８において、２−（４−オクタデシルオキシフェ
ニル）メチレンプロパン−１，３−二酸ジメチルの代わ
りに２−｛２，４−ビス（オクタデシルオキシ）フェニ
ル｝メチレンプロパン−１，３−二酸ジメチル、水酸化
リチウムの代わりに水酸化ナトリウムを用いて同様の反
応を行い、表題目的物を得た。（収率１４％）

【００８５】

【表３】

【００８６】

【表４】

【００８７】

【表５】

【００８８】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 59/52 9450−4Ｈ 255/41 9357−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ₁は水素原子、ＯＨ基、炭素数２０個までの
アルキル基もしくは炭素数２０個までのアルコキシ基
を、Ｒ₂は−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ≡
ＣＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₃）ＣＯＯＨもしくは−
ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ ₄）ＣＯＯＨを、Ｒ₃はシアノ基、
−ＣＯＯＲ₅もしくは−ＣＯ−Ｒ₆を、Ｒ₄はハロゲン
原子もしくはフェニル基を、Ｒ₅は低級アルキル基を、
Ｒ₆は低級アルキル基を、Ａは酸素原子もしくはメチレ
ン基を、ｎは１０〜１８の整数を示すが、Ｒ₂が−ＣＯ
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨのとき、Ｒ₁は水素原子ではな
い〕で表される化合物またはその無毒性塩。