JPH07252455A - 殺菌されたシアノアクリレート接着剤組成物およびその組成物の製造方法 - Google Patents

殺菌されたシアノアクリレート接着剤組成物およびその組成物の製造方法

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JPH07252455A JP6337245A JP33724594A JPH07252455A JP H07252455 A JPH07252455 A JP H07252455A JP 6337245 A JP6337245 A JP 6337245A JP 33724594 A JP33724594 A JP 33724594A JP H07252455 A JPH07252455 A JP H07252455A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 硬化成シアノアクリレート接着剤組成物が、
ａ）シアノアクリレート単量体、ｂ）照射の間、組成物
を安定化させ、また硬化前の貯蔵の間、殺菌した組成物
を安定化させる有効量のアニオン安定剤およびフェノー
ル系抗酸化剤（ハイドロキノンを含まず）より選択され
るフリーラジカル安定剤を含有する。好ましいフリーラ
ジカル安定剤はブチル化ヒドロキシアニソールである。 【効果】 本発明の接着剤組成物は、γ線等で照射殺菌
され、しかも組成物中のシアノアクリレート単量体は実
質的にゲル化せず液体状態であって医療や家畜治療用と
して極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、殺菌されたシアノア
クリレート接着剤組成物およびそのような組成物の製造
方法に関する。その組成物は基質の広い範囲を結合する
のに好適であるが特に、傷の閉止や通常の外科的塗り薬
のような医療および／または家畜病治療用のものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】医療や家畜病治療の実施には、シアノア
クリレート接着剤の使用にかなりの経験がある〔Ｓｈａ
ｎｔｈａらの“シアノアクリレート接着剤の発達と応
用”Ｊ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ
Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．４，第２３〜２６０頁（１９８
９）〕。シアノアクリレート接着剤は、傷の接着剤、止
血剤および組織接着剤のような外科処置用、特に縫合し
ない皮膚の結合用に推薦された。医療または家畜治療に
用いる接着剤は、殺菌されることが望ましい〔Ａｌ−Ｋ
ｈａｗａｎらの“潜在的医療用シアノアクリレート接着
剤”Ａｄｈｅｓｉｏｎ７（Ａｌｌｅｎ Ｋ．Ｗ．）Ａｐ
ｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
第６章、第１０９〜１３３頁（１９８３）〕。
【０００３】シアノアクリレート接着剤は、アニオンお
よびフリーラジカル重合に対して安定でなければならな
い。ＷＯ８１００７０１Ｋｒａｌｌは、有機カルボン
酸、ＳＯ２およびハイドロキノン、ハイドロキノンモノ
−メチルエーテル、ブチル化ヒドロキシアニソールなら
びにそれらの混合物から選択される抗酸化剤のような重
合禁止剤を含有する女性不妊の輸卵管シール用メチルシ
アノアクリレート接着剤組成物を記載している。
【０００４】医療に用いるシアノアクリレート接着剤組
成物は、ＨＩＳＴＯＡ ＣＲＹＬＢＬＵＥという商品名
でＢ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ ＡＧから市販
されている。この組成物は殺菌されていない。
【０００５】積極的に液体を殺菌するのに利用できるい
くつかの方法がシアノアクリレートへの応用のために考
えられる。これらは、電離放射線（電子加速器またはコ
バルト６０あるいはセシウム１３７のような放射能源か
らのγ放射線）、ドライ−ヒート、スチーム、ガス、濾
過および液体殺菌を包含する。接着剤を無菌充填し、次
いで直ぐに製品にすることもまた任意である。殺菌法の
選択を考慮するファクターには（ａ）シアノアクリレー
トの反応性、（ｂ）接着剤組成物中で起った化学的変化
による汚染、（ｃ）あとの貯蔵安定性、（ｄ）結合性能
への影響（直後および長期間）、（ｅ）粘度変化、
（ｆ）接着剤を収納するのに用いられるパッケージまた
は容器の影響、および（ｇ）利用時までの貯蔵における
殺菌性の保持が含まれる。
【０００６】上記殺菌方法の大部分は不適切であり、あ
るいはシアノアクリレート接着剤への適用性にきびしい
制限を受ける。電子ビーム加速器は、相対的に低い浸透
能を有し、容器またはパッケージの外表面を殺菌するこ
とのみに有効である。ドライ−ヒート殺菌は、一般に１
６０〜１７０℃で２２時間の加熱サイクルを含んでい
る。この処理はシアノアクリレート接着剤には極めて有
害である。それはサイクルが完了する前に重合が起る可
能性が高いからである。たとえ接着剤が（例えば過剰量
の安定剤を加えることによって）重合しないとしても、
処理された生成物は性能に逆の影響を与え、強い変色を
引き起す。水分加熱を利用するスチーム殺菌はまた、望
ましくない高温サイクル（１２１〜１４１℃）にさらさ
れるので、上記のようなドライ−ヒート工程と同様に接
着剤に逆の影響をもたらす。さらに、シアノアクリレー
ト接着剤の湿気に対する極端な感受性によって、接着剤
容器はシールされたガラスアンプルのような全体的に水
分不透過性のものに限定されるであろう。ガス殺菌は、
通常、エチレンオキシドの使用を包含する。この方法は
比較的低温で行われるが、シアノアクリレート接着剤の
反応性と組合されたガスの反応性は急速な重合を引き起
し、処理ができなくなる。濾過による殺菌は、シアノア
クリレート接着剤には採用できる方法ではない。それは
フィルターの穴が局限された重合によって必然的に封鎖
されてくるからである。同様にホルマリンのような液と
接触させる殺菌は、容器の外表面にのみ有効である。
【０００７】製造の蒸留段階に用いられる最終受器から
の接着剤の直接無菌充填は、理論的には無菌生成物を作
り出す。これは当然、シアノアクリレートプレポリマー
が製造の間に、シールされた容器内の１９０℃以上の温
度で分裂するという結果をもたらす。しかし、最終的接
着剤の組成は、安定剤のような必要な添加剤が通常、コ
ントロールされた方法で添加し混合することができない
ので非常に制限される。要すればポリメチルメタクリレ
ートのような粘度調整剤は別の容器中で加熱して溶解す
る必要があり、この工程は無菌をこわすであろう。
【０００８】上記の殺菌法の不適切性に続いて、シアノ
アクリレート接着剤の効果的殺菌方法として、コバルト
６０源からのγ放射線の使用の能力を調査することが決
定された。
【０００９】コバルト６０源から放射されるγ放射線
は、各種のプラスチックス、液体および金属フォイルを
包含する多くの材料を透過する性能をもつ高エネルギー
光子からなる。生成物を汚染する生きた微生物は失活さ
れ、それらの新陳代謝および再生産能力はそれらが２５
ｋＧｙのγ放射線量にさらされるとき破壊される（Ｈｅ
ｎｏｎ Ｙ．の“Ｇａｍｍａ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，
Ｔｈｅ Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔ“Ｍｅｄｉ
ｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ
ｅ／Ｊｕｌｙ １９９２、第３０〜３７頁）。
【００１０】英国特許第１，２８１，４５７号（ドイツ
連邦共和国特許公開第２，０５５，６６８号）は、組織
結合接着剤を殺菌するために、モノマーまたはオリゴマ
ーのα−シアノアクリル酸のエステルを照射する方法を
記載している。その単量体またはオリゴマーは、二酸化
硫黄、二酸化窒素、三弗化ほう素および弗化水素のよう
なガス状ルイス酸０．００１〜０．１重量％で、またフ
ェノール系フリーラジカル重合禁止剤、好ましくは二酸
化硫黄およびハイドロキノン混合物の０．１〜０．５重
量％で安定化される。その特許は、単量体またはオリゴ
マー化合物が極めて急速に重合するので、室温で電離放
射線を包含する通常の殺菌方法は全く役にたたないと述
べている。その特許はまた、液体状の接着剤組成物の電
離放射線による殺菌は、接着剤が使用できなくなるほど
その性質に有害な影響を与えることを教示している。そ
の特許は、固形接着材料が照射されるときにのみ、その
外科的有用性および粘度や安定性と同様に、その接着特
性に関して物質への損害を防止することが可能であると
述べている。それゆえ、特許権者は、モノマーやオリゴ
マー化合物を−３０℃以下の温度に冷却する方がよいと
思っている。その発明の３つの操作実施例は、それぞれ
−１９６℃、−８０℃および−１８３℃で行っている。
実施例のいずれも安定剤は使用していない。実施例１は
室温０．２Ｍｒａｄ（２ｋＧｙ）γ線照射量にさらされ
た接着剤材料は完全に重合したと述べている。
【００１１】接着剤組成物を凝固させる充分低い温度で
照射を行うことは、工業的生産物として実際的仕事では
ない。殺菌は室温またはその近傍の液状接着剤温度で行
うべきである。
【００１２】殺菌のためには、２５ｋＧｙ（２．５Ｍｒ
ａｄ）のγ線最小照射要求量が充分なものとして一般に
容認される（Ｕ．Ｋ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈ
ｅａｌｔｈの“殺菌医療装置と外科的製作物のための品
質システム”１９９０ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ
ｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ＨＭＳＯ，ロンドン）。
２ｋＧｙ（０．２Ｍｒａｄ）の照射線量は、殺菌を成就
するには全く不充分であった。
【００１３】米国特許第３，５２７，２２４号は、粘度
を増大させるために部分的に重合させたｎ−ペンチル−
α−シアノアクリレートに基く接着剤組成物を用いて外
科的に組織を結合する方法を記載している。γ線のよう
な照射線は、部分重合と殺菌とをワンステップ工程で得
るのに利用できる。しかし、バクテリアの汚染を招く恐
れがあるが、照射後にその組成物にフリーラジカル禁止
剤を入れなければならない。増稠化方法は、望ましい粘
度に達してから効果的に冷すことは難しい。本出願人
は、実質的にゲル化しない状態、従って低粘性の単量体
状シアノアクリレートを含有する殺菌した接着剤組成物
を発明した。その組成物は照射による殺菌の前に必要な
すべての成分類を含んでおり、室温で２ｋＧｙ（２．５
Ｍｒａｄ）のγ線の最小照射線量により有意の粘度上昇
なしに容易に且つ完全に殺菌されたが、その接着剤の必
要な性能および棚寿命は保持された。
【００１４】通常の経時条件下でのシアノアクリレート
接着剤用フリーラジカル安定剤としては、ハイドロキノ
ンが一般に用いられる。もし充分な濃度（例えば５００
〜１０００ｐｐｍ）が存在するならば、それはγ線照射
処理の間の重合を防止するのにも有効な安定剤であろ
う。しかし、その処理の間にハイドロキノン分子に化学
変化が起こり、ハイドロキノンの約２５％が、１、４−
ベンゾキノンに変換する。この物質は有毒であることが
知られており、接着剤中の存在は、特に医療用に用いら
れるとすれば望ましくない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上に
論じた不利益のない殺菌されたシアノアクリレートを提
供することにある。本発明の特別の目的は、有毒汚染物
質、特に１、４−ベンゾキノンを実質的に含まない殺菌
シアノアクリレート組成物を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、液状態でγ線
照射により殺菌される結合用の硬化性シアノアクリレー
ト接着剤組成物を提供する。その組成物は次の成分を含
有してなる組成物の照射生成物である。
【００１７】ａ）シアノアクリレート単量体；および ｂ）照射の間の組成物を安定化し、硬化前の貯蔵の間の
殺菌された組成物を安定化させるのに有効な量のアニオ
ン系安定剤とフリーラジカル安定剤の組合せ：ここに、
フリーラジカル安定剤は、次の化学式３および４の化合
物から選択されるフェノール系抗酸化剤である。 化学式３
【００１８】
【化３】 （式中、Ｒ５は−Ｈ、１〜２０個の炭素原子を有するア
ルキル基、２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル基
または６〜３６個の炭素原子を有するアリール基であ
る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はいずれもＲ５または
ＯＲ５であって、それらは同じでも異なっていてもよ
く、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がいずれも−Ｈのとき
は、Ｒ３は−ＯＨではない。） 化学式４
【００１９】
【化４】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通り
であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、おの
おのＲ５またはＯＲ５であって、それらは同じでも異な
っていてもよい。）照射後の安定化された液状組成物中
のシアノアクリレート単量体は実質的にゲル化されてい
ない。
【００２０】さらに、本発明は次の（ａ）および（ｂ）
を含有してなる液状組成物を調製することを包含する結
合用硬化性殺菌シアノアクリレート接着剤組成物の製造
方法を提供する。
【００２１】ａ）シアノアクリレート単量体 ｂ）γ線照射による殺菌の間の組成物を安定化し、また
硬化前の貯蔵の間の殺菌された組成物を安定化する有効
量のアニオン系安定剤およびフリーラジカル安定剤の組
合せ。
【００２２】
【作用】ここに、フリーラジカル安定剤は、上に定義し
た化学式３または４の化合物から選択されるフェノール
系抗酸化剤で、また組成物を安定にする充分な量では、
その液状組成物をγ線照射にさらしてもシアノアクリレ
ート単量体は実質的に硬化しない。
【００２３】化学式３または４の化合物において、アル
キル基またはアルケニル基は、好ましくは１０個までの
炭素原子、さらに好ましくは５個までの炭素原子、最も
好ましくは４個以下の炭素原子を有するものであり、ア
リール基は好ましくは２０個までの炭素原子、さらに好
ましくは１０個までの炭素原子を有する。
【００２４】化学式３または４の特に好ましい化合物に
おいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５のうちの少くとも１
つ（また化学式４の化合物の場合にはＲ７、Ｒ８および
Ｒ１０の少くとも１つ）は、−Ｃ（ＣＨ３）３である。
好ましくはまたＲ３（化学式４の化合物の場合にはＲ９
も）は、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択される。
【００２５】化学式３の最も好ましい化合物は異性体
（２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノールと３−ｔ−
ブチル−４−メトキシフェノール）の混合物であるブチ
ル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。
【００２６】好ましいシアノアクリレート単量体は、ア
ルキル、アルケニルおよびアルコキシシアノアクリレー
トエステル類で、さらに好ましいそのようなエステル類
は、アルキル基またはアルケニル基が１０個までの炭素
原子、特に５個までの炭素原子を有するものである。
【００２７】シアノアクリレート単量体は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、イソ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ニル、アリル、メトキシエチル、エトキシエチル、３−
メトキシブチルおよびメトキシイソプロピルシアノアク
リレートエステルから選択される。
【００２８】好ましい単量体は、組織、骨腱を結合する
機能がよく知られているので、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ルおよびｓｅｃ−ブチルシアノアクリレート類である。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチルのような他のシアノアクリレート
エステル類もまた、そのような適用に使用できるが、例
えばメチル、エチルおよびｎ−プロピルシアノアクリレ
ートは損傷面での伸長性が充分でなく、局部炎症を誘発
する傾向があるという何らかの不利をこうむる。高級同
族体は組織に寛容であるがよりゆっくり硬化し、より弱
い結合強度を与え、かつ一般に商業ベースでの合成は一
層困難である。ｎ−ブチルシアノアクリレートは、この
発明の組成物には好ましくない。
【００２９】本発明の好ましい方法は第１に相当するア
ルキルシアノアセテートとパラホルムアルデヒドとをク
ネベナーゲル反応を用いて反応させ、次いで熱分解およ
び蒸留により工程汚染物質を除去して、高純度かつ再生
産可能な状態でアルキルシアノアクリレート接着剤単量
体、例えば、ｎ−ブチルシアノアクリレートの製造法を
包含する。アニオン系安定剤、フリーラジカル安定剤、
および任意に増稠剤、染料、チキソトロープ剤等は必要
に応じて添加される。次に接着剤配合組成物は、適当な
ボトル、チューブ、ガラス瓶に詰められる。充填された
ボトルは、次いで金属ホイル（例えば、アルミニウムホ
イル）袋内にシールされ、雰囲気条件、すなわち室温で
２５ｋＧｙの照射線量でγ線照射される。この処理に続
いて、その接着剤と処理されなかったコントロール接着
剤は、結合性能、粘度、棚寿命および特に照射段階に起
る化学変化について充分に分析し評価した。
【００３０】一連の個々の抗酸化剤をｎ−ブチルシアノ
アクリレートを安定化する能力について通常の状態（実
施例３参照）とγ線照射処理後（実施例４参照）につい
て評価した。溶解性、促進された安定性、照射後の状態
および毒性考察を基礎としてそれらの調査結果の吟味か
ら、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が最も好
適であることがわかった。照射処理の間は、約９００ｐ
ｐｍのＢＨＡが多数の誘導体類を形成して品質を低下さ
せる。これらは同一視され、また有害であると思われる
ものはない〔Ｉｓｈｉｚａｋｉらの食品衛生雑誌、１６
（４）、２３０〜３）〕。ＢＨＡは、食物の抗酸化剤や
医薬として広く用いられまた意味のある毒物学的危険物
ではない。この発明の組成物に必要なＢＨＡの有効濃度
は、通常、１０００〜５０００ｐｐｍの範囲である。バ
ッチごとの原料シアノアクリレート単量体の安定性は変
化し、抗酸化剤のレベルは、それに従って調整される。
好ましい濃度は、１５００〜３５００ｐｐｍの範囲、特
に２０００ｐｐｍ以上である。１０００ｐｐｍ以下のレ
ベルでは、接着剤が照射処理の間に、上記したように９
００ｐｐｍの品質低下により過度に固化あるいは濃密に
なる。５０００ｐｐｍ以上のレベルでは安定化効果にさ
らなる利益はない。
【００３１】他の好ましい抗酸化剤は食物、従って無毒
の抗酸化剤としてもよく知られたブチルヒドロキシトル
エン（ＢＨＴまたは４−メチル−２、６−ジ−ｔ−ブチ
ルフェノール）である。しかし、それはＢＨＡより大
量、例えば２０００ｐｐｍ以上、特に２５００ｐｐｍ以
上用いることが必要である。
【００３２】使用できる他の抗酸化剤は、メチルハイド
ロキノン、カテコール、ｔ−ブチルハイドロキノン、４
−ｔ−ブトキシフェノール、４−エトキシフェノール、
３−メトキシフェノール、２−ｔ−ブチル−４−メトキ
シフェノールおよび２、２−メチレン−ビス−（４−メ
チル−６−ｔ−ブチルフェノール）を包含する。これら
の抗酸化剤は、ＢＨＡとは異なる濃度で用いられるが、
一般に５００〜１００００ｐｐｍの範囲である。適切な
濃度は後述する線に沿ってテストすることにより決定さ
れる。
【００３３】シアノアクリレート接着剤用の知られたア
ニオン（酸）安定剤は、二酸化硫黄、スルホン酸、硫
酸、三酸化硫黄、亜燐酸、カルボン酸、ピクリン酸、三
弗化ほう素、ＢＦ３−エーテルコンプレクス、くえん
酸、弗化水素酸、錫（ＩＶ）塩化物、鉄（ＩＩＩ）塩化
物、およびそれらの２またはそれ以上の混合物を包含す
る。
【００３４】二酸化硫黄は、シアノアクリレート接着剤
の通常の貯蔵および使用状態での申し分のない安定剤と
して特によく知られている。二酸化硫黄はまた、γ線照
射処理の間の申し分のないアニオン安定剤であることが
見出された（例６）。γ線照射の間の二酸化硫黄の宿命
も調査された。照射後に接着剤中に残留する二酸化硫黄
はすべて硫酸の型であることがわかった。安定剤の一部
は、重合禁止剤としての通常の役割で作用するので処理
の間に消耗することが見出された（例６参照）。この発
明の接着剤組成物を安定化するのに必要な二酸化硫黄の
初濃度は２０〜１５０ｐｐｍの範囲である。好ましい濃
度は４０〜１２０ｐｐｍの範囲である。２０ｐｐｍより
低いレベルでは、接着剤が照射の間に過度に固く、また
は濃密になり、あるいは照射後、有効な棚寿命を与える
のに不充分な二酸化硫黄が残るであろう。照射後の組成
物は好ましくは少くとも１６ｐｐｍのＳＯ２に相当する
量の硫酸を含有すべきである。１５０ｐｐｍより高いレ
ベルでは、接着剤の硬化速度および通常の性能は、逆に
低減する（例６参照）。スルホン酸、硫酸、ＢＦ３など
のような強酸である他のアニオン安定剤の濃度レベル
は、１５〜１５０ｐｐｍの範囲内のようであり、カルボ
ン酸のような弱酸の濃度レベルは２５〜５００ｐｐｍの
範囲内のようである。
【００３５】既に記載したように原料シアノアクリレー
ト単量体の安定性は、バッチごとに変り、また抗酸化剤
および／またはアニオン安定剤のレベルはそれに従って
調整される。
【００３６】この発明に記載の接着剤組成物の結合強度
および硬化速度は、ナイロン６６（シアノアクリレート
接着剤との結合に関連して皮膚ににせた化学反応による
ポリアミド）と豚のスキンについて決定された。いずれ
の場合にも充分な強度と硬化速度が得られた（例６と７
参照）。
【００３７】シアノアクリレート接着剤は、極めて高純
度の状態で製造されるが、この基準は産業上または消費
者の瞬時接着剤の最低の要求に合うように近付けられ
る。そのような妥協は、医療や家畜病治療用に適用され
る接着剤には受け入れられない。それゆえ全不純物濃度
は実用では同一のものとして扱われるべきであり、製造
工程の注意深いコントロールによって最小にされること
が望ましい。この発明の接着剤組成物は、γ線の２５〜
３５ｋＧｙの照射線量による殺菌の前後の全不純物量が
分析された（例７）。これらの不純物のレベルについて
の室温と冷凍経時の結果もまた例７に含めた。
【００３８】シックナー、染料およびチキソトロープ剤
のような通常の添加剤は必要に応じて組成物に含有させ
ることができる。しかし、医療や家畜治療用には添加物
が照射によって生き残り、あるいは生成する有毒汚染物
質を導入しないことを保証するという管理がなされねば
ならない。例えば、ポリメチルメタクリレートはパーオ
キシドの残渣を含有する。照射はそれ自身、組成物をい
くらか濃厚化する。医療または家畜治療に用いるには、
約２００ｍＰａｓの照射後の最大組成物粘度は、好まし
くは５０ｍＰａｓ以下、特に２５ｍＰａｓ以下が望まし
い。
【００３９】本発明の接着剤組成物は、室温下での長期
間の結合の適用への使用性を保有するが、最大棚寿命の
ためには冷却下での貯蔵が好ましい（例７参照）。ねじ
キャップのボトルやチューブにパックする時は、外側の
シールされる金属ホイル袋が殺菌を保全するのに要求さ
れる。このバリアはまた、接着剤の早期ゲル化を開始さ
せる大気中の水分の吸収を防止する。
【００４０】本発明は医療および家畜用治療における組
織の結合に用いることができる棚−安定性を有し、殺菌
性のシアノアクリレート接着剤の配合組成物とその製造
方法を提供する。
【００４１】
【実施例】本明細書に用いられる用語“ｐｐｍ”は、百
万重量部当りの重量部を意味する。
【００４２】以下の実施例におけるすべての照射処理
は、雰囲気温度で通常の方法により行った。 例１（比較） ｎ−ブチルシアノアクリレート（ＢＣＡ）を１ｍｇＨｇ
の減圧下に蒸留した。蒸留物を、前に精製したＢＣＡ単
量体の少量に溶解した二酸化硫黄（ＳＯ２）の濃液を含
有する受器に収集した。収集蒸留液の重量を測り、ＳＯ
２の濃度を０．０１００％（１００ｐｐｍ）に調整し
た。
【００４３】この安定化されたコントロールＢＣＡ単量
体を次いで、いくつかに分けた。これらの各部にハイド
ロキノン（フリーラジカル安定剤）を加え、下記のハイ
ドロキノン（ＨＱ）濃度を含有する一連の試料を作製し
た。
【００４４】 試料Ａ ０．０５％ （５００ｐｐｍ）ＨＱ 試料Ｂ ０．１４０６％（１４０６ｐｐｍ）ＨＱ 試料Ｃ ０．１５８０％（１５８０ｐｐｍ）ＨＱ 試料Ｄ ０．１７１４％（１７１４ｐｐｍ）ＨＱ 試料Ｅ ０．２５６０％（２５６０ｐｐｍ）ＨＱ 試料Ｆ ０．２５７４％（２５７４ｐｐｍ）ＨＱ 試料Ａ〜Ｆの一部を、それぞれねじキャップ締めの小さ
なプラスチックボトルにパックした。各ボトルは熱シー
ルされたアルミニウムホイル袋に封入した。次に、袋と
内容物をコバルト６０源を用いて、２５キログレイ（ｋ
Ｇｙ）の照射量でγ線照射処理にかけた。
【００４５】処理後、試料を袋から取り出し、視覚的に
観察した。試料Ａは固化したことが見出された。試料Ｂ
〜Ｆは、検査では低粘度であり、ＨＱ含有量はＨＰＬＣ
技術で分析した。照射前後のＨＱ濃度は次の通りであ
る。
【００４６】
【表１】 ＨＱ（ｐｐｍ） ──────────────────────────── 試料Ｎｏ． 照射前 照射後 ──────────────────────────── Ａ ５００ 固化 Ｂ １４０６ ８１２ Ｃ １５８０ ９８８ Ｄ １７１４ ９５３ Ｅ ２５６０ １７８２ Ｆ ２５７４ １８５７ ──────────────────────────── 結果は、γ線照射でＨＱ濃度が減少することを示してい
る。 例２（比較） ５３ｐｐｍのＳＯ２と２９８３ｐｐｍのＨＱを含有する
ＢＣＡの試料を例１に記載のように調製した。その試料
の一部を例１に記載の条件下で２５ｋＧｙの線量のγ線
照射にかけた。
【００４７】処理されないコントロールと照射試料につ
いて、処理の間に化学的または物理的変化が起ったかど
うかを調べた。分析の結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】 未処理コントロール 照射後 ───────────────────────────────── ＨＱ（ｐｐｍ） ２９８３ ２０７６ ＳＯ２（ｐｐｍ） ５３ ＮＤ Ｈ２ＳＯ４（ｐｐｍ） ＮＤ ６０ １、４−ベンゾキノン ＮＤ ５５２ ｎ−ブチルシアノアクリレート(%) ０．２０ ０．２０ 粘度（ｍＰａＳ） ２．４ ７．４ ───────────────────────────────── 照射後のＢＣＡ組成物中の検出された化学的および物理
的変化は、以下のようにまとめられる： （ａ）ハイドロキノンの約２５％が１、４−ベンゾキノ
ンに変化した。
【００４９】（ｂ）ＳＯ２はすべて硫酸に変化し、ＳＯ
２の１３ｐｐｍは消費された。
【００５０】（ｃ）ＢＣＡ単量体の粘度は２．４から
７．４ｍＰａＳに増大した。 例３（照射なしの安定性テスト） ＢＣＡ単量体のバッチを例１のように調製し、１００ｐ
ｐｍのＳＯ２で安定化した。この段階では、フリーラジ
カル安定剤は加えなかった。
【００５１】次いで、ＳＯ２安定化ＢＣＡ単量体のバッ
チをいくつかの部分に小分けし、その各々に既知抗酸化
剤を０．５％の濃度に加えた。これらを室温で混合した
が、４−ｔ−ブトキシフェノール以外はすべてＢＣＡ単
量体に容易に溶解した。この物質は長時間かき混ぜ加熱
したのちでも僅かしか溶解しなかった。
【００５２】ＢＣＡ中でフリーラジカル安定剤として作
用する抗酸化剤の有効性を、それぞれコルク栓をしたガ
ラス管に入れた抗酸化剤溶液の小試料について８０℃お
よび５０℃（空気循環窯）で経時的に分析した。ゲル化
または固化が起る時を毎日調査測定した。そのゲルタイ
ム結果を表３にまとめた。
【００５３】
【表３】 抗酸化剤 ゲルタイム（日） （ＢＣＡ中０．５％） ８０℃ ５５℃ ──────────────────────────────────── ブチル化ヒドロキシアニソール １８〜１９ ８３〜８９ ブチル化ヒドロキシトルエン １５〜１８ ８３〜８９ メチルハイドロキノン １９〜２０ ９０〜９７ カテコール ２０〜２２ １０４〜１０８ ｔ−ブチルハイドロキノン ４〜７ ８９〜９０ ４−ｔ−ブトキシフェノール １〜３ １０〜１２ ４−エトキシフェノール １９〜２０ ９０〜９２ ３−メトキシフェノール １０〜１１ ８３〜８９ ２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール １８〜１９ ８３〜８９ ハイドロキノン ２４〜２５ １０４〜１０８ ──────────────────────────────────── 促進条件下での上記結果は、小さな例外を除いて、調査
した抗酸化剤の大部分は、ＢＣＡにとって有効なフリー
ラジカル安定剤であろうことを予報している。この結果
はまた、ハイドロキノンがこれに関して最も有効である
ことを確認している。工業用および家庭用のためにシア
ノアクリレート接着剤を安定化することは広く行われて
いる。しかし、照射用組成物に用いるには、例２に示さ
れる理由から適切でない。 例４ １ｍｍＨｇでの真空蒸留により抗酸化剤を含まないＢＣ
Ａ単量体のバッチを調製した。相対的に低純度のＢＣＡ
の６３１．１ｇを蒸留して、４３６ｇの純化物質を得
た。これを最終濃度が１００ｐｐｍ ＳＯ２を与えるの
に充分なＳＯ２量を含有する受器に収集した。
【００５４】各種抗酸化剤１０００ｐｐｍ〜１０，００
０ｐｐｍの濃度の上記ＢＣＡ単量体溶液を調製した。テ
スト溶液の詳細は表４の通りである。
【００５５】各テスト溶液の試料をスクリューキャップ
締めのポリエチレン小瓶にパックし、その個々をアルミ
ニウムホイル袋に包みシールした。包装試料をγ線によ
り２８．５３ｋＧｙの照射線量で処理した。各テスト溶
液の粘度を照射前後で測定した。その結果を下掲表４に
要約した。
【００５６】
【表４】 テスト溶液明細 粘度ｍＰａｓ 抗酸化剤 濃 度 照射前 照射後 No. ppm ──────────────────────────────────── １ ２、２′−メチレンビス ２４９０ ３．４ ゲル化 （４−メチル−６−ｔ− ブチルフェノール） ２ ２、２′−メチレンビス ４９７０ ３．４ 軟ゲル （４−メチル−６−ｔ− ブチルフェノール） ３ ２、２′−メチレンビス １００００ ３．４ ２６７．０ （４−メチル−６−ｔ− ブチルフェノール） ４ カテコール ５０００ ３．４ ９．９ ５ ｔ−ブチルハイドロキノン ５０００ ３．４ ３．４ ６ ４−エトキシフェノール ５０００ ３．４ １４．１ ７ ３−メトキシフェノール ５０００ ３．４ ゲル化 ８ ブチル化ヒドロキシアニソール １０００ ３．４ ゲル化 ９ ブチル化ヒドロキシアニソール ２５００ ３．４ ４．９ 10 ブチル化ヒドロキシトルエン １５００ ３．４ ゲル化 11 メチルハイドロキノン １５００ ３．４ 軟ゲル 12 ハイドロキノン １５００ ３．４ １７．８ ──────────────────────────────────── 上記の試験は、γ線照射処理の間のＢＣＡのゲル化を防
止するためのフリーラジカル安定剤の有効量を得るには
抗酸化剤のタイプと濃度の選択が必要であることを示し
ている。ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）は、
照射前には実質的に１０００ｐｐｍ以上の濃度が好適で
あり、好ましくは２５００ｐｐｍのレベルである。ブチ
ル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、ＢＨＡより高い
濃度が必要である。ハイドロキノンは安定剤としては相
対的に低いレベルで有効である。有毒分解生成物をもた
ないハイドロキノンの誘導体は、上記のようなテストに
よって選択される。 例５ エチルシアノアクリレート単量体のバッチを例１に記載
の技法を用いて調製し、次の組成物を有する配合処方の
主剤として使用した。 Ａ．２００ｐｐｍの三弗化ほう素と５０００ｐｐｍのハ
イドロキノンで安定化され、微粉状ポリメチルメタクリ
レートの５重量％を添加することにより粘度を３０ｍＰ
ａｓに増稠したエチルシアノアクリレート。 Ｂ．上の配合組成と同じであるが２０ｐｐｍのＳＯ２が
添加されたもの。
【００５７】それぞれの配合組成物試料をスクリューキ
ャップ締め付きの小さなポリエチレン瓶に封入し、２５
キログレイ（ｋＧｙ）のコバルト６０源からのγ線照射
量によりなる殺菌処理にかけた。殺菌処理後、その試料
を視覚検査したが、いずれも粘度の有意の変化は観察さ
れなかった。この例は増稠剤とアニオン安定剤の単独ま
たは組合せを含有するシアノアクリレート接着剤の効果
的殺菌およびフリーラジカル安定剤の有効濃度に関連し
ての効果的殺菌を説明している。 例６ ＢＣＡ単量体−バッチを例１のように蒸留し、下掲表５
に詳記されるように各種レベル量のＳＯ２とＢＨＡで安
定化した。
【００５８】
【表５】 ＢＣＡ組成物 ＢＨＡ（ｐｐｍ） ＳＯ２（ｐｐｍ） 参照符 ──────────────────────────────── １ ３０３４ ３１ ２ ２９９７ ４２ ３ ３１８９ ５０．４ ４ ３２８９ ６６．７ ５ ３２６７ ７９．８ ６ ３２２９ ９４ ──────────────────────────────── 各液体組成物試料をポリエチレン瓶に詰め、アルミニウ
ムホイル袋に包み込んでシールし、２５ｋＧｙの照射量
でγ線照射処理した。照射試料と未照射コントロールを
次のようにテストした。 （ａ）ＨＰＬＣによるＢＨＡ分析 （ｂ）電位差滴定によるＳＯ２またはＨ２ＳＯ４ （ｃ）キャノンフェンスケ毛細管ビスコメータ法による
粘度 （ｄ）寸法が１００ｍｍ×２５ｍｍ×２ｍｍのナイロン
６６で、３１２．５ｍｍ２の重なり合った結合面積を剥
ぎ取る結合強度。その結合面は締付けて２４時間、室温
で硬化させた。結合強度は引張試験機を用い、クロスヘ
ッドスピード２ｍｍ／分で測定した。 （ｅ）ガラス試験管に入れ空気循環窯中で８２℃に保つ
ときのゲル化時間。 （ｆ）ポリエチレン瓶に入れ、空気循環窯中で５５℃に
保つときのゲル化時間。
【００５９】照射前（表６）と照射後（表７）のテスト
結果を参照されたい。
【００６０】
【表６】 （照射前） ＢＣＡ 組成物 ＢＨＡ ＳＯ２ 粘度 結合強度 ゲル化時間 参照符No． (ppm) (ppm) (mPaS) Nylon 66 （82℃）（55℃） (daNcm-2） （日） （日） ─────────────────────────────────── １ 3034 31 13.7 25 10＋ 50＋ ２ 2997 42 14.2 27 10＋ 50＋ ３ 3189 50.4 14.5 32 10＋ 50＋ ４ 3289 66.7 14.5 26 10＋ 50＋ ５ 3267 79.8 14.5 24 10＋ 50＋ ６ 3229 94 14.5 24 10＋ 50＋ ───────────────────────────────────
【００６１】
【表７】 （照射後） ＢＣＡ 組成物 ＢＨＡ ＳＯ２ 粘度 結合強度 ゲル化時間 参照符No． (ppm) (ppm) (mPaS) Nylon 66 （82℃）（55℃） (daNcm-2） （日） （日） ────────────────────────────────── １ 1995 2 9.4 21 1.5 <14 ２ 1992 7 9.7 23 2.5 <14 ３ 2131 16 10.0 23 5.5 27 ４ 1917 20 10.6 22 8.5 41 ５ 2142 32 10.6 19 8.5 49.5 ６ 2046 42 10.8 17 8.5 49.5 ────────────────────────────────── 上記試験の結果は、約３０００ｐｐｍのＢＨＡと５０ｐ
ｐｍ以上のＳＯ２で安定化されたＢＣＡ単量体は、照射
量２５ｋＧｙのγ線照射（５５℃と８２℃のデータ）後
も安定な組成物を与えることを示している。 例７ ｎ−ブチルシアノアクリレート単量体の配合組成物を前
に記載のように調製し、安定剤としてＢＨＡ ２５００
ｐｐｍとＳＯ２ １０２ｐｐｍを加えた。そのバッチの
試料をポリエチレン瓶に詰め、密封状にシールしたアル
ミニウム袋にパックした。次いでその袋と液状内容物を
２９ｋＧｙの照射量でγ線照射し殺菌した。
【００６２】試料を照射後、直ちに試験した（詳細は後
記）。別の試料を２年間４℃で保存し、その試験を繰り
返した。試験はＢＨＡ、ＳＯ２の分析、粘度およびナイ
ロン６６で結合強度を含んでいる。その試験方法は、例
６に記載されている。ＢＣＡとしての全純度はガスクロ
マトグラフィによって測定された。豚のスキンへの固着
時間はこの生物学的基質上への取扱い強度の結合を与え
るのに必要な時間であった。
【００６３】
【表８】 分 析 照 射 後 の 試 験 初 め ４℃２年後 ──────────────────────────────── 純度（％ＢＣＡ） 98.80 98.79 ＢＨＡ（ｐｐｍ） 1014 240 ＳＯ２（ｐｐｍ） 126＊ 114＊ ナイロンの結合強度 12.0 9.0 （ｄａＮｃｍ−２） 豚スキンへの固着時間（秒） 12 15 粘度（ｍＰａＳ） 4.7 5.9 ──────────────────────────────── ＊Ｈ２ＳＯ４として滴定 結果は全純度に有意の変化を与えることなく、長期保存
で結合性能の優れた保持性を示している。 例８ ｎ−ブチルシアノアクリレート単量体からなる接着剤組
成物のバッチを先に記載のように調製し、２５００ｐｐ
ｍのＢＨＡと８０ｐｐｍのＳＯ２を安定剤として加え
た。
【００６４】そのバッチをパックし、例７に記載のよう
にオーバーラップさせた。そのパック生成物を次いで最
低２５ｋＧｙと最高３５ｋＧｙの照射量でコバルト６０
放射線同位元素源からのγ線照射によって殺菌した。
【００６５】次いで殺菌液状接着剤を外科的切開、主と
して腹部を含む各種の手術を受ける６４名の患者の傷を
閉じるのに用いた。その接着剤はプラスチック瓶のノズ
ルまたは調整されたポンプディスペンサー、例えばぜん
動ポンプを用いて適用した。接着剤と接触したすべての
材料は、その接着剤が傷の部分に適用したとき、無菌状
態であることが保証されるように予め殺菌された。
【００６６】この傷閉止方法は付加的な手当や包帯類を
必要とすることなしに、透明または半透明な結合を与
え、医療スタッフによる手術後検査の付加的利益が得ら
れる。
【００６７】上記のすべての場合では、接着剤は安全で
あり、傷の閉止の信頼し得る方法であることが確認され
た。
【００６８】
【発明の効果】本発明の接着剤組成物は、γ線等で照射
殺菌され、しかも組成物中のシアノアクリレート単量体
は実質的にゲル化せず液体状態であって、医療や家畜治
療用として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート．ジョセフ．ランバート アイルランド共和国．ダブリン．カンウテ ィー．ルーカン．チャブリー．パーク．ロ ード．55

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結合に用いる硬化性シアノアクリレート
    接着剤組成物であって、該組成物が下記ａ）およびｂ）
    を含有するγ線照射によって液体の形態で殺菌された照
    射生成組成物である上記組成物。 ａ）シアノアクリレート単量体；および ｂ）照射の間の前記組成物を安定化し、硬化前の貯蔵の
    間の殺菌された組成物を安定化するのに有効な量のアニ
    オン安定剤とフリーラジカル安定剤の組合せ：（ここ
    に、フリーラジカル安定剤は、化学式１および化学式２
    の化合物から選択されるフェノール系抗酸化剤であっ
    て、照射後の殺菌された液状組成物中のシアノアクリレ
    ート単量体は、ゲル化していない。） 化学式１ 【化１】 （式中、Ｒ５は、−Ｈ、１〜２０個の炭素原子を有する
    アルキル基、２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル
    基、または６〜３６個の炭素原子を有するアリール基で
    あって；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＲ５
    またはＯＲ５であり、同じでも異なっていてもよく、Ｒ
    １、Ｒ２、Ｒ４ならびにＲ５が、いずれも−Ｈであるな
    らばＲ３は−ＯＨではない。） 化学式２ 【化２】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通りであ
    って、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞ
    れＲ５または−ＯＲ５であり、同じでも異なっていても
    よい。）
  2. 【請求項２】 化学式１または２の化合物において
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少くとも１つ（また化学
    式２の化合物の場合には、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０の少
    くとも１つ）が−Ｃ（ＣＨ３）３である請求項１に記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】 化学式１また２の化合物において、Ｒ３
    （また化学式２の化合物の場合にはＲ９も）が、−ＣＨ
    ３および−ＯＣＨ３から選択される請求項１に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】 化学式１の化合物が、ブチル化ヒドロキ
    シアニソールである請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ブチル化ヒドロキシアニソールが、照射
    前に１００万重量部当り１０００重量部（ｐｐｍ）以上
    の量で存在する請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ブチル化ヒドロキシアニソールが、照射
    前に１５００ｐｐｍ以上の量で存在する請求項５に記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】 シアノアクリレート単量体が、ｎ−ブチ
    ル、イソ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルシアノアクリレ
    ートから選択され、好ましくはｎ−ブチルシアノアクリ
    レートである請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 シアノアクリレート単量体が、対応する
    アルキルシアノアクリレートとパラホルムアルデヒドと
    の間のクネベナーゲル反応によって調製され、次いで熱
    分解と蒸留により工程汚染物質が除去される請求項１に
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】 アニオン安定剤が、二酸化硫黄または硫
    酸である請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 二酸化硫黄が、照射前に１００万重量
    部当り２０〜１５０重量部の範囲の量で存在する請求項
    ９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 ａ）シアノアクリレート単量体； ｂ）γ線照射による殺菌の間に組成物を安定化し、硬化
    前の貯蔵の間の殺菌された組成物を安定化するのに有効
    な量のアニオン安定剤とフリーラジカル安定剤の組合
    せ：（ここにフリーラジカル安定剤は、請求項１に記載
    の化学式１または２の化合物から選択されるフェノール
    系抗酸化剤である。）を含有してなる液状組成物を調製
    し、液状態の該組成物に、シアノアクリレート単量体を
    実質的にゲル化させることなく組成物を殺菌する充分量
    のγ線を照射することからなる結合用の硬化性殺菌シア
    ノアクリレート接着剤組成物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 アニオン安定剤が、照射前の組成物中
    に該組成物の１５〜５００ｐｐｍの範囲量で存在する請
    求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 アニオン安定剤が、４０〜１２０ｐｐ
    ｍの範囲量存在する請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 フェノール系抗酸化剤が、照射前の組
    成物中に組成物の少くとも１５００ｐｐｍの量で存在す
    る請求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 フェノール系抗酸化剤が、２０００ｐ
    ｐｍ以上のブチル化ヒドロキシアニソールである請求項
    １４に記載の方法。
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