JPH0725736B2 - トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法 - Google Patents

トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法

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JPH0725736B2
JPH0725736B2 JP4505284A JP50528492A JPH0725736B2 JP H0725736 B2 JPH0725736 B2 JP H0725736B2 JP 4505284 A JP4505284 A JP 4505284A JP 50528492 A JP50528492 A JP 50528492A JP H0725736 B2 JPH0725736 B2 JP H0725736B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、下記式のトランス置換ピペリジン誘導体を経
てジアルキル トランス−ピペリジン−2,5−ジカルボ
キシレートを製造する方法に関するものである： 式中のＲは（C1−C3）アルキルである。これらのトラン
ス−ピペリジン誘導体は、下記の相対的立体化学式を有
する特定の神経弛緩性ラセミ体または光学活性ペルヒド
ロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン類の合成における
中間体として特に有用である： 式中、ＺはＨまたはClであり； ＹはＯまたはＳであり； ｎは１、２、３または４であり；そして ＬとＸは別個であって、ＸがＨまたは（C1−C2）アルキ
ルであり、ＬがRa(CH2)mCOであり、ここでｍは１、２ま
たは３であり、Raは（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シ
クロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフ
ラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インド
リル、イソインドリル、または芳香環もしくは複素環式
芳香環においてフルオロ、クロロ、（C1−C2）アルキル
もしくは（C1−C2）アルコキシにより置換されたこれら
の基であり；あるいは ＬとＸが一緒になって下記のものである： 式中、Y1はCH2、Ｓ、ＯまたはNHであり；Y2とY3は別個
であって、Y2およびY3がそれぞれ無関係に水素もしくは
メチルであるか、またはY2とY3が一緒になって(CH2)qで
あり;pは１もしくは2;qは２、３、４もしくは5;rは０も
しくは１である； 式中、ｓは０または１であり；----は結合または非結合
を表す； 式中、X1はCHまたはＮである； 式中、Rb、RcおよびRdはそれぞれ無関係にＨまたはCH3
であり；----は結合または非結合を表す； 式中、ReFフェニル、またはＦ、Cl、（C1−C2）アルキ
ルもしくは（C1−C2）アルコキシにより置換されたフェ
ニルである； あるいは、薬剤学的に受容しうるそれらの酸付加塩の合
成における中間体として有用である。
式（Ａ）の化合物、それらの製法、およびそれらの抗精
神病薬としての有用性については、本明細書、および同
時に出願されたブライトらの“神経弛緩活性を有するペ
ルヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン誘導体”に
関する米国特許出願第07/661,791号明細書に十分に記載
されている。
ジメチル トランス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシ
レートは、従来マスタファノバ（Mastafanova）ら,Chem
istry of Heterocyclic Compounds--ロシア語より翻訳,
v.21,pp.305-309（1985）により、トランス−ピペリジ
ン−2,5−ジカルボン酸を経て製造されており、後者は
シス−異性体を200℃で高圧ボンベ中において過剰の水
酸化ナトリウム水溶液の存在下に加熱することにより、
シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸との平衡混合物
として得られた。
ヤマダ（Yamada）らJ.Org.Chem.,v.48,pp.843-846（198
3）は光学活性α−アミノ酸のラセミ化法につき記載し
ており、その場合このアミノ酸をカルボン酸（たとえば
蟻酸、酢酸またはプロピオン酸）中で脂肪族または芳香
族アルデヒドの存在下に加熱している。
発明の概要 本発明者らは、ジアルキル シス−ピペリジン−2,5−
ジカルボキシレートを、緩和な条件下で脂肪族または芳
香族アルデヒド（たとえば上記のもの）の存在下に溶剤
としてのカルボン酸中において、対応するトランス−異
性体と平衡化しうることを今回見出した。この平衡化
は、ピペリジン環の２−位におけるエステル基の同時加
水分解により達成しうる。この酸は光学活性アミンとの
ジアステレオ異性体塩を経て光学分割されやすいので、
これは極めて予想外である。これらの光学活性酸は、光
学活性である前記の神経弛緩性化合物の極めて効果的な
合成を可能にする。
本発明は、詳細には前記式（Ｉ）のトランス−置換ピペ
リジンに関するものである。好ましい化合物は、その製
造の容易さのためＲがメチルのものである。
本発明は、さらに式（Ｉ）のトランス−置換ピペリジン
の製造方法において、対応する次式のシス−置換ピペリ
ジン誘導体 （式中のＲは上記に定めたものである）をカルボン酸R1
COOH（式中のR1は水素または（C1−C3）アルキルであ
る）中でアルデヒドと接触させ；そして得られた混合物
から式（Ｉ）のトランス誘導体を分離することよりなる
方法に関するものである。
また本発明は、次式のトランス−ピペリジン誘導体 （式中のＲは（C1−C3）アルキルである）の製造方法に
おいて、 （ａ）対応する次式のシス−置換ピペリジン誘導体 （式中のＲは上記に定めたものである）をカルボン酸R1
COOH（式中のR1は水素または（C1−C3）アルキルであ
る）中でアルデヒドと接触させて、次式のシスおよびト
ランス−化合物の混合物となし： および （ｂ）式（Ｉ）および（IV）の化合物の混合物を常法に
よりエステル化して、前記式（II）および（III）のト
ランスおよびシス誘導体の混合物となし； そして （ｃ）この混合物から式（II）のトランス誘導体を分離
する ことよりなる方法に関するものである。
これらの方法によれば、ＲおよびR1の好ましい基はメチ
ルであり；好ましいアルデヒドはサリチルアルデヒドで
ある。
また本発明は、次式の化合物 （式中のＲは上記に定めたものである）に関するもので
あり、これらは前記式（Ａ）の化合物の製造における特
に価値ある中間体である。
発明の詳細な記述 本発明は容易に実施される。本発明によれば、ジアルキ
ル シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレートを、
一般に溶剤としても作用する過剰の前記カルボン酸中で
触媒量の脂肪族または芳香族アルデヒドと接触させ、こ
れにより前記式（IV）および（Ｉ）のシス−および目的
とするトランス−ピペリジンモノエステルの平衡混合物
が形成される。
アルデヒドの構造は決定的なものではない。適切なアル
デヒドには、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プ
ロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、ｎ−ヘプ
トアルデヒド、アクロレイン、ベンズアルデヒド、サリ
チルアルデヒド、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、ｐ
−アニスアルデヒド、ｏ−ニトロべンズアルデヒド、５
−ニトロサリチルアルデヒド、フルフラールなどが含ま
れるが、これに限定されない。本発明においては、サチ
リルアルデヒドが比較的速やかにシス−およびトランス
−５−（アルコキシカルボニル）ピペリジン−２−カル
ボン酸（それぞれIVおよびＩ）の目的とする平衡混合物
を与えるので、好ましいアルデヒドである。アルデヒド
の量は決定的なものではないが、一般に約0.05−0.5モ
ル当量、すなわち一般に妥当な期間内に平衡を達成する
のに十分な量である。用いられる個々のカルボン酸も同
様に決定的なものではない。ただし、入手しやすさのた
め酢酸が好ましい。平衡が達成される温度も決定的なも
のではないが、好ましくは約70−120℃、すなわち妥当
な期間内に平衡を達成するのに十分な高さであって、過
度の量の副生物および分解を生じるほど高くない温度で
ある。
平衡が達成されると、シス−、トランス−異性体の生成
物混合物を常法により、目的とする式（Ｉ）のトランス
−酸と、式（IV）のシス−酸に分離することができる。
前者はさらに前記式（Ａ）の化合物の製造に用いられ
る。回収されたシス−異性体−−これはトランス−異性
体を含まないものである必要はない−−は出発原料であ
るシス−ジエステルの代わりに再循環するのに適してい
る。トランス−酸（Ｉ）から式（Ａ）の化合物への変換
のための好ましい合成経路において、第１工程は通常の
エステル化法を用いたトランス−酸からトランス−ジエ
ステル（III）への変換である。
あるいはシス−およびトランス−酸、（Ｉ）および（I
V）、を常法により再エステル化し、次いで得られたシ
ス−ジエステルとトランス−ジエステル、（II）と（II
I）、を常法により分離する。次いでこのトランス−ジ
エステルは、式（Ｉ）の化合物の合成に用いられ、シス
−ジエステルは再循環されて、さらにトランス−酸
（Ｉ）またはトランス−ジエステル（III）になる。
トランス−ジエステルを前記式（Ａ）の化合物に変換す
るための好ましい合成経路においては、ピペリジンジエ
ステル（III）をまず式（Ｖ）のＮ−（２−（フタルイ
ミド）エチル）誘導体に変換する。これは２−（フタル
イミド）エチルトリフレートエステル（少なくとも１モ
ル当量、通常は10−20％モル過剰）の作用によって容易
に達成される。この反応は一般に、反応に対して不活性
な２相溶剤系（たとえば塩化メチレンと水）中で２−３
モル過剰の塩基、たとえば水相に可溶性であるNa2CO3の
存在下に実施される。温度は決定的ではなく、約５−45
℃の温度が一般に満足すべきものであり、周囲温度（た
とえば16−26℃）の採用が特に好都合である。
次いで化合物（Ｖ）をさらに多数の化学反応工程により
式（Ａ）の抗精神病化合物に変換する。これらの変換に
ついては後記に包括的に例示する。
すべての臨床的に有効な抗精神病薬には、ある活性、す
なわちＤ−２レセプターへのドーパミンの結合の遮断が
共通である。標準的な抗精神病薬は多種多様な神経伝達
物質レセプターと相互作用するが、Ｄ−２結合遮断にお
けるそれらの効力がそれらの経口臨床投与と高い有意性
をもつ相関を示す唯一の活性である（クリーズ（Crees
e）ら,Science,192:481-483,1976）。この臨床効果は前
脳への縁間部−皮質問部（mesolimbic−mesocortical）
ドーパミンプロジェクション、詳細には精神分裂症の脳
の死後研究において立証された、レセプター濃度の増大
により引き起こされるドーパミン過敏症の抑制に対する
作用により生じると考えられる（リー（Lee）ら,Natur
e,274 :897,1978）。
上記式（Ａ）の化合物がＤ−２レセプターにおける結合
を排除しうる相対的効力は、下記の標準的な放射性リガ
ンドホモジネート結合法により測定された。雄スプラグ
−ドーレイラット成体（アッセイ当たり３匹）を断頭
し、速やかに脳を摘出し、尾状核−被核（caudate−put
amen）を切開した。100mM NaClおよび1mM MgCl2を含有
する、pH7.2に調整された氷冷50mMトリス−HCl緩衝液50
容量中で、組織をホモジナイズした。この混合物をそれ
ぞれ20,000×ｇで15分間、２回遠心分離し、上澄液をそ
の都度廃棄し、ペレットを新たな緩衝液にホモジナイズ
しながら再懸濁した。最終ペレットを5.6mg/mlの濃度と
なるように緩衝液に再懸濁した。次いでこの組織懸濁液
を、一定濃度の3H−スピロペリドール（0.2nM）、およ
び種々の濃度の被験薬物を入れた試験管に添加した。他
の試験管には、緩衝液のみ（“全量”）または飽和濃度
の（＋）ブタクラモール（butaclamol）（10mM＝“ブラ
ンク”）を入れた。これらの試験管（最終容量−1.0m
l）を37℃で15分間インキュベートし、次いで速やかに
真空下でガラス繊維フィルターにより濾過し、ブランデ
ル（Brandel）細胞収集装置中で12mlの氷冷した緩衝液
によりすすいだ。次いでフィルターを取り出し、シンチ
レーション計数管によりベックマン・レディーセイフ・
シンチレーション液を用いて計数した。次いで得られた
計数を利用してIC50、すなわち結合の半分を阻害するの
に必要な外挿された被験薬物濃度を、当該化合物それぞ
れにつき求めた（レイゼン（Leysen）らの方法,Biochem
ical Pharmacology,27:307-316（1978）。
式（Ａ）の化合物の抗精神病活性は、標準法に基づく方
法を用いたそれらの神経弛緩活性によっても証明され
る。１方法においては、雄スプラグ−ドーレイラット成
体を適量の被験化合物の皮下注射により前処理する。半
時間後にすべてのラットに、0.1％アスコルビン酸溶液
に溶解した1mg/kgの塩酸アポモルフィンを腹腔内注射す
る。ラットの挙動を下記の尺度に従って、アポモルフィ
ン注射の５、15、25、35および45分後に評価する:0＝警
戒しているが、動き回らない、１＝ケージ内を動き回
る、２＝不連続的な嗅ぎ込み挙動、３＝不連続的な口の
動きを伴う連続的な嗅ぎ込み、４＝連続的な舐めおよび
咀嚼運動。
本発明化合物の生物活性のため、それらは対象とするヒ
トにおける精神障害の処置に有用なものとなる。たとえ
ばこれらの化合物は精神分裂症型の精神障害の処置に有
用であり、特にそれらの化合物は精神病患者において不
安、激越（agitation）、過度の攻撃性、緊張、および
社会的または情緒的自閉症などの症状を取り除き、また
は軽減するのに有用である。
式（Ａ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる
塩は、対象者に単独で、または好ましくは薬剤学的に受
容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と共に薬剤組成物中
において、投与される。これらの組成物は経口的または
非経口的に投与される。非経口投与には、特に静脈内お
よび筋肉内投与が含まれる。さらに式（Ａ）の化合物ま
たはそれらの薬剤学的に受容しうる塩を含む薬剤組成物
中において、有効成分とキャリヤーの重量比は、普通は
1:6−2:1、好ましくは1:4−1:1であろう。しかしいかな
る場合においても、選ばれる比率は有効化合物の溶解
性、意図する用量、およびその投与経路などの因子に依
存するであろう。
神経弛緩薬の経口使用のためには、式（Ａ）の化合物を
たとえば錠剤もしくはカプセル剤の形で、または水性の
液剤もしくは懸濁剤として投与する。経口用錠剤の場
合、使用しうるキャリヤーには乳糖およびコーンスター
チが含まれ、また滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネ
シウムを添加することができる。カプセル剤の形での経
口投与のためには、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コー
ンスターチである。経口用として水性懸濁剤が必要であ
る場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせ
ることができる。所望によりある種の甘味料および／ま
たは芳香剤を添加することができる。筋肉内および静脈
内投与のためには、有効成分の無菌液剤を調製すること
ができ、これらの液剤のpHは適宜調整および緩衝化すべ
きである。静脈内適用のためには、溶質の全濃度を制御
して製剤を等張にすべきである。
本発明の薬剤を対象とするヒトに精神障害の処置のため
に用いる場合、１日量は普通は処方する医師により決定
されるであろう。さらに用量は個々の患者の年齢、体重
および反応、ならびに患者の症状の程度に従って異なる
であろう。しかし大部分の場合に精神障害の処置のため
に有効な量は、１日量約１−500mg、好ましくは約５−1
00mgを１回量または分割量として、経口的または非経口
的に用いるものであろう。場合により、これらの範囲外
の用量を用いる必要があるかも知れない。
以下の実施例はより詳細な説明のために提示されたにす
ぎない。
実施例１ トランス−５−（メトキシカルボニル） ピペリジン−２−カルボン酸 ジメチル シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレー
ト（20g,0.077mol）、サリチルアルデヒド（3ml,約0.01
4mol）、および酢酸（200ml）を合わせて、24時間加熱
還流した。混合物を冷却し、真空中でストリッピングし
て粘稠な油を得た。この残渣を300mlのイソプロピルア
ルコールに装入し、200mlにまで再ストリッピングする
と、この時点までに生成物は沈殿し始めた。２時間顆粒
化したのち、生成物を濾過により採取し、風乾した。9.
20g;融点184℃（軟化）、191−200℃（分解）；1H−NMR
（CDCl3,300MHz）δ： 3.73（s,3H）,3.62（septet,2H）,3.15（t,1H）,2.90
（m,1H）,2.30（m,2H）,1.74（m,2H）． 若干のトランス−異性体を含有する粗製シス−５−（メ
トキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸4.52g
をストリッピング母液から回収した。この材料は本発明
方法においてジメチル シス−ピペリジン−2,5−ジカ
ルボキシレートの代わりに再循環するのに適している。
サリチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用い
ても同じ生成物が得られたが、目的とするシス−酸とト
ランス−酸の平衡混合物の達成がより緩慢であった。
実施例２ トランス−およびシス−５−（メトキシカルボニル） ピペリジン−２−カルボン酸の3:1混合物 ジメチル シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレー
ト（112g,0.56mol）、サリチルアルデヒド（3ml,0.056m
ol）、および氷酢酸（600ml）を合わせて、得られた混
合物を約100℃に60時間加熱した。混合物を冷却し、真
空中でストリッピングして粘稠な油を得た。800mlのイ
ソプロピルアルコールと共に攪拌すると、これから61.7
g（59％）の表題化合物が結晶化した。生成物の比率は1
H−NMR−（D2O,300MHz）により判定され、3.13ppmのピ
ーク（t,1H,J＝14.5Hz）はトランスの診断、3.33ppmの
ピーク（dd,1H）はシスの診断に用いられた。
実施例３ ジメチル トランス−ピペリジン−2,5− ジカルボキシレート塩酸塩 方法Ａ 上記実施例の表題生成物混合物（15.1g,0.08mol）を200
mlのメタノールに懸濁し、N2下に０−５℃で攪拌した。
チオニルクロリド（7.35ml.0.1mol）を約５分間にわた
って滴加した。30分後に混合物を室温にまで昇温させ、
１時間後に加温し、６時間還流させた。冷却すると、反
応混合物から表題生成物（6.8g）が結晶化した。母液を
低容量にストリッピングし、イソプロピルアルコールで
200mlに希釈することにより、第２および第３収集物
（5.3gおよび0.63g）が得られた。この表題の生成物の
合計収率は67％であった；融点207−209℃。
元素分析 計算値:C,45.48； H,6.79： N,5.89 実測値:C,45.34； H,6.55： N,5.82 母液から回収されるジメチル シス−ピペリジン−2,5
−ジカルボキシレートは上記の実施例１または２におけ
る出発原料として再循環される。
方法Ｂ 同様にして、実施例１の表題生成物をこの表題の生成物
に変換する。
実施例４ ラセミ体ジメチル トランス−１−（２−（フタルイミ
ド） エチルピペリジン−2,5−ジカルボキシレート 十分に攪拌された水（３リットル）中の炭酸ナトリウム
（500g,4.72mol）、および塩化メチレン（4.5リット
ル）中のジメチル トランス−2,5−ピペリジンジカル
ボキシレート塩酸塩（280g,1.18mol）からなる２相混合
物に、塩化メチレン（３リットル）中の２−フタルイミ
ド−エチルトリフレート（417g,1.29mol）の溶液を定常
流で３時間にわたって添加した。有機層を分離し、水層
を新鮮な塩化メチレン（３リットル）で抽出した。有機
抽出液を合わせて水（３リットル）、次いでブライン
（３リットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、最後に真空中で濃縮して固体を得た。残渣全体を
還流エーテル（３リットル）中で激しい攪拌下に15分間
摩砕処理した。周囲温度にまで冷却したのち、溶液をヘ
キサン（３リットル）に注入し、得られた混合物を18時
間攪拌した。得られた無色の固体を濾取し、フィルター
ケークをヘキサン（１リットル）で洗浄した。真空中で
の乾燥により437.3g（収率99.1％）の表題化合物を無色
の固体として得た。TLC Rf（酢酸エチル／塩化メチレン
＝1:1容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.5。
実施例５ ラセミ体メチル（７Ｒ＊,9aＳ＊）−4,6,7,8,9,9a−ヘ
キサヒドロ−2H,3H−ピリド［1,2−ａ］ ピラジン−１−オン−７−カルボキシレート 十分に攪拌されたメタノール（３リットル）中の実施例
４の表題生成物（194g,0.52mol）の懸濁液に、ヒドラジ
ン・１水和物（57.1g,1.14mol）を添加した。次いで反
応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。塩化メチレン
（２リットル）を添加し、得られた混合物を１時間激し
く攪拌した。得られた白色固体を濾過し、フィルターケ
ークを塩化メチレン（１リットル）で洗浄したのち廃棄
した。濾液を真空中で濃縮することにより無色の固体が
得られ、これを顆粒化し、次いで還流塩化メチレン（３
リットル）中で10分間、激しく攪拌した。冷却した混合
物を濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮して、この表
題の化合物（89.4g,収率81.6％）をアイボリー色の固体
として得た。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝9:1
容易比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.38。
実施例６ ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−ペルヒドロ−７−（ヒド
ロキシメチル）−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 攪拌された無水テトラヒドロフラン（THF,5.5リット
ル）中の実施例５のアミド−エステル系表題生成物（24
4g,1.15mol）のスラリーに、水素化アルミニウムリチウ
ム（2.33リットル,2.33mol）を窒素下に、反応混合物の
温度を40℃以下に維持しながら滴加した。次いで混合物
を18時間加熱還流した。反応物（周囲温度に冷却）に水
（90ml）を慎重に滴加したのち、15％水酸化ナトリウム
水溶液（90ml）、最後に比較的多量の水（270ml）を添
加し、混合物を１時間攪拌した。不溶性の無機塩類を濾
去し、得られた濾液を真空中で濃縮して、この表題の化
合物を淡黄色の固体（179.4g,収率90.6％）として得
た。これはさらに精製せずに次の工程に用いるのに十分
なほど純粋であった。TLC Rf（塩化メチレン／メタノー
ル／濃アンモニア水＝3:1:0.1容量比；ヨウ化白金酸塩
スプレー）:0.19。
実施例７ ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル） ペルヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン 実施例６のアルコール−アミン系表題生成物（179.4g,
1.05mol）、３−クロロ−1,2−ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール（194.2g,1.26mol）、および1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU,197.9g,1.30mo
l）の、ピリジン（400ml）中における攪拌された溶液
を、100℃に18時間加熱した。35℃に冷却したのち、水
（３リットル）、塩化メチレン（2.5リットル）、最後
に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２リットル）を添加し、
得られた２相混合物を３時間激しく攪拌した。攪拌期間
中に生じた淡褐色の固体沈殿を濾過し、フィルターケー
クをまず水で、次いでヘキサンで（それぞれ１リット
ル）洗浄したのち、真空中で乾燥させた。試料全体（21
6g）をイソプロピルアルコール（630ml）で摩砕処理し
たのち、濾過し、真空中で乾燥させ、この表題の化合物
（154.5g,収率51％）を淡褐色の粉末として得た。これ
はさらに精製せずに次の工程に用いるのに十分なほど純
粋であった。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝9:1
容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.50。13C−NMR（C
DCl3）δ： 164.0,161.1,129.5,122.3,122.1,116.2,110.5,66.3,60.
3,58.7,54.3,53.7,48.3,39.1,29.0,26.7. 実施例８ ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（メタンス
ルホニルオキシメチル）− 1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 実施例７のアルコール系の表題生成物（154.0g,0.54mo
l）およびトリエチルアミン（81.76ml,59.6g,0.589mo
l）の、塩化メチレン（3.0リットル）中における冷却
（５℃）および攪拌されたスラリーに、塩化メチレン
（350ml）中のメタンスルホニルクロリド（43.55ml,64.
5g,0.563mol）の溶液を30分間にわたって滴加した。さ
らに1/2時間攪拌したのち、反応混合物をTLCにより観察
したところ（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比；
ヨウ化白金酸塩スプレー）、反応が不完全であることが
示された。第２回分のトリエチルアミン（8.23ml,6.0g,
59.3mmol）およびメタンスルホニルクロリド（4.32ml,
6.4g,55.9mmol）を塩化メチレン（20ml）溶液として滴
加したのち、1/2時間以内に完全な反応が実現した。水
（３リットル）および塩化メチレン（1.5リットル）を
添加し、２相混合物を激しく攪拌したのち、有機相と水
相を分離した。次いで水性部分を新鮮な塩化メチレン
（1.5リットル）で抽出した。次いで有機抽出液を合わ
せて、ブライン（２リットルずつで２回）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮して、こ
の表題の化合物を淡褐色の固体（178.0g,収率90.2％）
として得た。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝9:1
容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.24。MS m/z365.1
（M,C17H23N3O4S）。13C−NMR（CDCl3）δ： 164.0,160.9,129.6,122.4,122.1,116.0,110.5,71.9,59.
9,57.7,54.0,53.3,48.1,37.4,35.9,28.4,26.2. 実施例９ ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）−７−（シアノメチル）ペル
ヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 実施例８のメシラート系の表題生成物（177.5g,0.486mo
l）およびシアン化ナトリウム（35.7g,0.729mol）の、
N,N−ジメチルホルムアミド（3.0リットル）中における
攪拌された溶液を、110℃に18時間加熱した。溶剤を真
空中で除去し、得られた淡褐色の固体残渣を水／塩化メ
チレン（それぞれ2.5リットル）２相混合物に溶解し
た。十分に攪拌された混合物のpHを10に調整した（飽和
炭酸ナトリウム水溶液）。次いで各層を分離し、水相を
新鮮な塩化メチレン（1.5リットル）で抽出した。有機
抽出液を合わせてブライン（１リットルずつで２回）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中におい
て濃縮して、この表題の化合物を淡褐色の固体（137.3
g,収率95.3％）として得た。TLC Rf（酢酸エチル／ヘキ
サン＝1:1容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.20。13
C−NMR（CDCl3）δ： 164.0,161.0,129.6,122.4,122.0,117.9,116.0,110.5,5
9.9,59.5,53.9,53.3,48.1,32.9,29.6,28.7,22.1. 同じ方法により、実施例27のメシラート系の表題生成物
が、対応するニトリルであるラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ
＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イ
ル）−７−（３−シアノプロピル）ペルヒドロ−1H−ピ
リド［1,2−ａ］ピラジン（同様に７および9aの水素置
換基がトランスである）に変換される。
実施例10 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−７−（２−アミノエチ
ル）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール３−イル）
ペルヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 攪拌された無水テトラヒドロフラン（3.5リットル）中
の実施例９のニトリル系の表題生成物（136.9g,0.462mo
l）の混合物に、テトラヒドロフラン（693ml,0.693mo
l）中の水素化アルミニウムリチウム（LAH）の1.0M溶液
を１時間にわたって滴加した。反応物を６時間加熱還流
し、次いで周囲温度で18時間攪拌し、最後に水／テトラ
ヒドロフラン（それぞれ26mlおよび30ml）、15％水酸化
ナトリウム水溶液（26ml）および水（80ml）を慎重に滴
加することにより反応を停止した。混合物を0.5時間攪
拌した。無水硫酸ナトリウム（400g）を添加し、無機塩
類を濾過した。フィルターケークをテトラヒドロフラン
（800ml）および塩化メチレン（１リットル）で洗浄し
た。洗液を濾液と合わせ、得られた溶液を真空中で濃縮
して、この表題の化合物を黄色の固体（131.9g,収率95
％）として得た。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール／
濃アンモニア水＝9:1:0.1容量比；ヨウ化白金酸塩スプ
レー）:0.28。13C−NMR（CDCl3）δ： 164.0,161.1,129.4,122.2,122.1,116.2,110.4,61.7,60.
2,54.2,53.8,48.3,39.7,38.7,33.9,30.7,29.4. 同じ方法により、上記実施例の３−シアノプロピル置換
生成物が対応する４−アミノブチル誘導体に変換され、
次いでこれが実施例13−15の方法により対応するイミド
誘導体に変換される。
実施例11 光学活性（７Ｓ,9aＳ）−７−（２−アミノエチル）−
２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ペル
ヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 実施例10の表題のラセミ体アミン（131.5g,0.438mol）
を還流エタノール（2.4リットル）に溶解した。Ｓ−
（＋）−マンデル酸（66.6g,0.438mol）を添加すると、
透明な溶液が得られ、これを徐冷し、周囲温度に18時間
放置した。無色結晶質の沈殿を濾過し、ケークをジエチ
ルエーテル300mlずつ３回洗浄した。真空中での乾燥に
より92.6gの無色結晶質（部分的に分割した）塩を得
た。融点205−210℃。次いで試料全体をエタノール（1.
8リットル）中で１時間還流すると、溶液−懸濁液が得
られ、これを周囲温度にまで放冷したのち濾過した。フ
ィルターケークをジエチルエーテル300mlずつで２回洗
浄したのち、真空中での乾燥により75.6gの無色結晶質
塩を得た。融点214−217℃。これをさらに光学分割し、
７Ｓ,9aＳ−（−）−鏡像異性体をそのＳ−（＋）−マ
ンデル酸塩として単離した。再び試料全体をエタノール
（1.0リットル）中で0.5時間還流し、周囲温度にまで冷
却し、18時間放置した。濾過したのち、フィルターケー
クのジエチルエーテル洗浄および真空中での乾燥により
66.3gの無色結晶を得た。融点216−218℃。この結晶化
操作を、結晶化溶剤として１リットルのエタノールを用
いてさらに５回反復して、分割された７Ｓ,9aＳ−
（−）−鏡像異性体のＳ−（＋）−マンデル酸塩45.1g
を得た；融点223−224℃。試料全体を塩化メチレン（2.
5リットル）／水（1.4リットル）の２相混合物に溶解し
た−−pHを９に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。各
層を分離し、水性部分を２リットルの新鮮な塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮して、この表題の化合物（2
9.9g,収率45.4％）を無色の非晶質固体として得た。
［α］D 20−8.65（ｃ＝3.73,塩化メチレン）。13C−NMR
（CDCl3）δ：ラセミ体アミンのものに一致する。
ラセミ体（＋／−）アミンからこの７Ｓ,9aＳ−（−）
−アミンへの光学分割は、そのキラル性モスヘル（Mosh
er）アミド誘導体とそれに対応する７Ｒ,9aＳ−（＋）
−対合物質（実施例12の生成物）との19F−NMRによる比
較研究により確認された（これらは後記の製造例に詳述
される）。これらのモスヘルアミド誘導体の単結晶Ｘ線
回折研究により、それらの絶対的立体化学構造が確認さ
れた。
実施例12 光学活性（７Ｒ,9aＲ）−７−（２−アミノエチル）−
２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ペル
ヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 実施例10の表題のラセミ体アミン（1.40g,3.79mmol）お
よびＲ−（−）−マンデル酸（577mg,3.79mmol）の、エ
タノール（24ml）中における溶液を周囲温度に18時間放
置した。その間に重質の結晶質素材が生じた。この結晶
質固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で
乾燥させた（270mg）。試料全体を熱エタノール（5ml）
に溶解した。溶液を真空中で濃縮して4mlの容量とな
し、周囲温度に18時間放置して結晶化を完了させた。結
晶質素材を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中
で乾燥させて、この表題の７Ｒ,9aＲ−（＋）−アミン
のＲ−（−）−マンデル酸塩を得た。107mg（収率12.5
％）；融点218−222℃；［α］D 20−19.6（ｃ＝0.56,メ
タノール）。
試料全体を十分に攪拌された塩化メチレン／水（それぞ
れ8mlおよび4ml）の混合物に溶解した−−pHを9.5に調
整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。分離した有機抽出液
を等容量の水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空中で濃縮して、分割された右旋性アミン９
（51mg,全収率7.3％）を無色の非晶質固体として得た。
TLC Rf（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝
9:1:0.1容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.28;
［α］D 20＋7.86（ｃ＝1.22,塩化メチレン）。
実施例13 結合方法Ａ ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（２−（3,
3−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピ
リド［1,2−ａ］ピラジン キシレン（6ml,沸騰範囲139−144℃）中における、実施
例10のラセミ体アミン系の表題生成物（465mg,1.54mo
l）および3,3−テトラメチレングルタル酸無水物（290m
g,1.70mmol,アルドリッヒ・ケミカル社）からなる混合
物を、18時間激しく還流した。反応期間中に生じた不溶
性タールからキシレン溶液を慎重にデカントし、次いで
新鮮なキシレン（4ml）でタールを十分に抽出した。キ
シレン部分を合わせて真空中で濃縮し、油（0.65g）を
得た。試料全体のフラッシュクロマトグラフィー（20g
シリカゲル,32−63メッシュ；まず酢酸エチル／ヘキサ
ン＝1:1で溶離；クロマトグラフィー期間中、溶離系の
ヘキサン含量を漸減させて、終了時には純粋な酢酸エチ
ル溶離となす）により、この表題の化合物（75mg,収率1
0.8％）を無色の非晶質固体として得た。TLC Rf（酢酸
エチル溶離；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.25。
実施例14 結合方法Ｂ ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（２−（3,
3−トリメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピラジン “キシレン”（4.0ml,沸騰範囲139−144℃）中におけ
る、実施例10のラセミ体アミン系生成物（98mg,0.326mm
ol）および3,3−テトラメチレングルタル酸無水物（55m
g,0.359mmol）からなる混合物を攪拌し、150℃に15分間
加熱した。キシレン溶剤を真空中で慎重に除去し（かな
りの起泡が生じる）、粗製の中間体である環化していな
い酸アミドを黄褐色の固体として得た。無水酢酸（1.0m
l）中で対応混合物を100−110℃に2.5時間加熱すること
により、試料全体の脱水環化を実施した。混合物を真空
中で濃縮して固体残渣となし、これをイソプロパノール
から結晶化して、この表題の化合物48.0mg（収率33.7
％）を得た。融点163.9−165.3℃。13C−NMR（CDCl3）
δ： 171.7,164.0,161.0,129.5,122.2（２）,116.0,110.5,6
1.3,60.2,54.2,53.7,48.2,44.9,37.4,35.1,34.1,32.7,3
1.1,30.4,29.3,14.7. 実施例15 結合方法Ｂ 光学活性（７Ｓ,9aＳ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（２−（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン キシレン（60ml,沸騰範囲138.9−143.9℃）中におけ
る、実施例11の７Ｓ,9aＳ−（−）−アミン系表題生成
物（1.53g,5.09mmol）および3,3−テトラメチレングル
タル酸無水物（0.94g,5.50mmol,アルドリッヒ・ケミカ
ル社）からなる混合物を150℃に15分間加熱攪拌した。
キシレンを真空中で慎重に除去し（かなりの起泡が生じ
る）、粗製の環化していない酸アミドを黄褐色の固体と
して得た［TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容
量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）:0.45］。これは精製
せずにイミド形成に用いるのに十分なほど純粋であっ
た。試料全体を攪拌し、無水酢酸（42ml）中で100−110
℃に2.5時間加熱攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮
して固体残渣となし、これを十分に攪拌された塩化メチ
レン／水（それぞれ60mlおよび50ml）混合物中で分配し
た−−pHを9.5に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。
各相を分離し、水相を等容量の新鮮な塩化メチレンで抽
出した。有機抽出液を合わせて真空中で濃縮し、黄色の
固体を得た。試料全体のフラッシュクロマトグラフィー
（30gシリカゲル,32−63メッシュ；まず塩化メチレンで
溶離し、次いでメタノールを添加して溶離系の極性を高
め、最終的な塩化メチレン／メタノール＝97:3容量比と
なす）により、純粋な（各種の溶離剤系でTLC検査；過
マンガン酸カリウムスプレー）この表題の化合物を無色
の非晶質固体（1.40g,収率61％）として得た。［α］D
20−4.6（ｃ＝2.3,塩化メチレン）。TLC Rf（酢酸エチ
ル；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.25。Ms m/z 45
0.2639（M,C26H34O3N4）。13C−NMR（CDCl3）δ： 172.1,164.0,161.1,129.5,122.2（２）,116.2,110.5,6
1.3,60.2,54.2,53.7,48.2,44.9,39.5,37.5,37.4,34.2,3
2.6,30.4,29.3,24.2. この非晶質生成物230mgの試料をイソプロパノールから
２回（2mlずつ）結晶化して、150mg（収率65.2％）の無
色結晶を得た。融点157−158℃。旋光性を含めたこの非
晶質材料と結晶質材料の分光学的特性は一致した。キラ
ル・タイプAGP（α1−糖蛋白質）カラムを用いる、鏡像
異性体選択的かつ定量的な、高性能液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）アッセイ法が開発された（移動相:0.01Mリ
ン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル・ジメチル
オクチルアミン＝900:100:0.2;流量:0.9ml/分；紫外線H
PLC検出器、波長215nm）。このアッセイ法により、表題
生成物の光学的純度は95％であることが認められた。
実施例16 メシラート塩 実施例15の非晶質の表題生成物69.6mg（0.154mmol）を
酢酸エチル（1ml）に溶解した。メタンスルホン酸（16.
5mg,0.170mmol;98％，アルドリッヒ・ケミカル社）を添
加し、得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌し、その間
に重質な結晶質素材が生じた。この生成物を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、実施例
12の表題の生成物のモノメシラート塩を無色針状晶とし
て得た。54mg（収率63.9％）；融点211−212℃。［α］
D 20−3.7（ｃ＝2.1,塩化メチレン）。13C−NMR（CDC
l3）δ： 172.5,164.2,159.7,130.2,123.1,121.4,115.3,110.7,6
1.4,59.6,52.3,50.5,45.7,44.6,39.6,37.5,36.0,31.4,3
1.1,28.6,26.1,24.2. この実験をより大規模で（468mg,1.04mmol）反復して、
同じ結晶質生成物を得た（500mg,収率88％）。
このモノメシラート塩の光学的純度は、実施例15に記載
した定量的な鏡像異性体選択的HPLCアッセイ法により
98％であると判定された。
実施例17 光学活性（７Ｒ,9aＲ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（２−（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン 実施例15の方法により、実施例12の右旋性アミン生成物
（25mg,0.083mmol）をこの表題の化合物（15mg,収率40
％）に変換し、無色の非晶質固体として単離した。TLC
Rf（酢酸エチル；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.2
5。［α］D 20＋3.63（ｃ＝0.77,塩化メチレン）。この
表題化合物の光学的純度は、実施例15に記載したHPLC鏡
像異性体選択的アッセイ法により95％であることが認
められた。
実施例18 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ぺルヒドロ−７−（２−シク
ロヘキシルメチルカルボニルアミノ）エチル）−1H−ピ
リド［1,2−ａ］ピラジン 塩化メチレン（2ml）中のシクロヘキシル酢酸（35mg,0.
25mmol,アルドリッヒ・ケミカル社）の十分に攪拌され
た溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（37mg,
0.25mmol）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリ
ノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホ
ネート（145mg,0.34mmol,アルドリッヒ・ケミカル社）
および実施例７の生成物（51mg,0.17mmol）を添加し、
得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶剤を真
空中で除去し、残渣を十分に攪拌された塩化メチレン／
水混合物（それぞれ10ml）中で分配した−−pHを９に調
整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。分離された有機相を
真空中で濃縮して固体を得た。試料全体のフラッシュク
ロマトグラフィー（2.0gシリカゲル,32−63メッシュ；
塩化メチレン／メタノール＝97:3容量比で溶離）によ
り、この表題の化合物を無色の非晶質固体12mg（収率17
％）として得た。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝
9:1容量比；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.40。MS
m/z 424.2854（M,C25H36O2N4）。
実施例19 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（２−（２
−テノイルアミノ）エチル）−1H−ピリド［1,2−ａ］
ピラジン 無水塩化メチレン（5.0ml）中の実施例10のアミン系表
題生成物（100mg,0.33mmol）、トリエチルアミン（0.05
1ml,37.2mg,0.37mmol）、および２−テノイルクロリド
（0.039ml,53.5mg,0.37mmol,アルドリッヒ・ケミカル
社）からなる溶液を、周囲温度で１時間攪拌した。等容
量の水を添加し、十分に攪拌された混合物のpHを、9.5
に調整した（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。各相を分離
し、水性部分を等容量の新鮮な塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出液を合わせて水（10ml）で、洗浄し、乾燥
させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して固体を
得た。試料全体のフラッシュクロマトグラフィー（3.8g
シリカゲル,32−63メッシュ；酢酸エチルで溶離）によ
り、表題化合物を無色の非晶質固体として得た。16.8mg
（収率12.3％）。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝
9:1容量比；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.51。HR
MS 410.1759質量イオンC22H26O2Sに相当。
実施例20 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）メチル）−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン 3,3−テトラメチレングルタルイミド（18.3mg,0.11mmo
l）を、無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF,0.5ml）
中の十分に攪拌された水素化ナトリウム懸濁液（60％水
素化ナトリウム−鉱油分散液4.4mg;水素化ナトリウム2.
64mg,0.11mmol）を添加した。反応物を60℃で乾燥窒素
下に20分間、加熱攪拌した。無水DMF（1.0ml）中の実施
例８のメシラート系の表題生成物（20mg,0.55mmol）の
溶液を添加し、得られた混合物を100℃で６時間攪拌し
た。溶剤を真空中で除去し、残渣を十分に攪拌され塩化
メチレン／水混合物（それぞれ15ml）中で分配した−−
pHを10に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。有機相を
分離し、活性炭で処理し、濾過し、乾燥させ（無水硫酸
ナトリウム）、最後に真空中で濃縮して無色の非晶質固
体を得た。試料全体をイソプロパノールから結晶化し
て、この表題の化合物13.2mg（収率55％）を得た；融点
208−209℃。HRMS436.2466質量イオンC25H32N4O3に相
当。
実施例21 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−７−（アジドメチル）−
２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ペル
ヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 無水N,N−ジメチルホルムアミド（5.0ml）中の実施例８
のメシラート系の表題生成物（473mg,1.29mmol）および
ナトリウムアジド（170mg,2.58mmol）からなる混合物
を、100℃で17時間攪拌した。不均質な反応混合物を真
空中で濃縮して油状残渣となし、次いでこれを十分に攪
拌された塩化メチレン／水混合物（それぞれ20ml）中で
分配した−−pHを11.5に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶
液）。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空中で濃縮して、この表題の生成物（７−水素原
子と9a−水素原子がトランスである）を淡黄色の非晶質
固体として得た（370mg,収率91.2％）。TLC Rf（酢酸エ
チル／メタノール／濃アンモニア水＝9:2:0.2容量比；
過マンガン酸カリウムスプレー）:0.78。
同じ方法で、実施例39の（８Ｒ＊,9aＳ＊）−８−（メ
タンスルホニルオキシメチル）系の表題生成物を、８−
水素原子と9a−水素原子がシスである対応する（８Ｒ
＊,9aＳ＊）−８−（アミノメチル）誘導体に変換す
る。
実施例22 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−７−（アジノメチル）−
２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ペル
ヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン エタノール／メタノール混合物（それぞれ2mlおよび1m
l）中の実施例21のアジド系の表題生成物の溶液を、パ
ル（Parr）装置（50psi（3.5kg/cm2），炭素上５％パラ
ジウム触媒26mg）により2.5時間水素添加した。触媒を
窒素下で濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮して、こ
の表題の生成物を無色の非晶質固体として得た（50mg,
収率99％）。TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／濃アン
モニア水＝9:2:0.2容量比；過マンガン酸カリウムスプ
レー）:0.15。13C−NMR（CDCl3）δ： 164.0,161.0,129.5,122.3,122.2,116.1,110.4,60.3,59.
6,54.2,53.7,48.2,46.4,39.6,29.0,28.2. 同じ方法で、対応する８−（アジドメチル）誘導体を、
対応する８−（アミノメチル）誘導体に変換する。
実施例23 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）メチル）−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン キシレン（1.0ml,沸騰範囲139−144℃）中の実施例22の
アミン系の表題生成物（31mg,0.11mmol）および3,3−テ
トラメチレングルタル酸無水物（20mg,0.12mmol,アルド
リッヒ・ケミカル社）からなる混合物を、105℃で10分
間攪拌した。周囲温度に冷却したのち、キシレンを真空
中で慎重に除去し（かなりの起泡が生じる）、酸アミド
中間体を無色固体として得た［TLC Rf（塩化メチレン／
メタノール＝9:1容量比；過マンガン酸カリウムスプレ
ー）:0.39］。これを精製せずにイミド形成に用いた。
試料全体を無水酢酸（2.0ml）中で３時間、加熱攪拌し
た。過剰の無水酢酸を真空中で除去して固体残渣とな
し、次いでこれを十分に攪拌された塩化メチレン／水
（それぞれ10mlおよび5ml）混合物中で分配した−−pH
を９に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。有機相を乾
燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して固体
を得た（33mg）。試料全体のフラッシュクロマトグラフ
ィー（550mgシリカゲル,32−63メッシュ；まず塩化メチ
レンで溶離、次いでメタノールの添加により溶離系の極
性を高め、最終的な塩化メチレン／メタノール容量比を
98:2となす）により、実施例19の表題化合物を無色の非
晶質固体として得た（16.4mg,収率34.8％）。TLC Rf
（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比；過マンガン
酸カリウムスプレー）:0.42。HRMS m/z 436.2466（M,C
25H32O3N4）。13C−NMR（CDCl3）δ： 172.4,164.0,161.1,129.5,122.2,122.1,116.2,110.5,6
0.0,59.6,54.3,53.7,48.2,44.9,42.8,39.4,37.7,35.9,2
9.1,28.4,24.3. 純粋な非晶質生成物の試料がイソプロパノールから容易
に結晶化した（融点208−209℃）。この結晶質生成物は
あらゆる点で実施例20の方法により製造されたものと一
致した。
実施例24 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−７−シクロヘキシルメチ
ルカルボニルアミノメチル）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−1H−ピリド［1,
2−ａ］ピラジン 十分に攪拌された無水塩化メチレン（1ml）中のシクロ
ヘキシル酢酸（23mg,0.16mmol,アルドリッヒ・ケミカル
社）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（25
mg,0.16mmol）、１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンス
ルホネート（100mg,0.25mmol）、および実施例22のアミ
ン系の表題生成物（36mg,0.13mmol）を添加した。得ら
れた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶剤を真空中
で除去し、残渣を十分に攪拌された塩化メチレン／水混
合物（それぞれ10ml）中で分配した−−pHを９に調整
（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。分離した有機相を真空
中で濃縮して固体を得た。試料全体のフラッシュクロマ
トグラフィー（2.0gシリカゲル,32−63メッシュ；酢酸
エチル：メタノール＝9:1容量比で溶離）により、この
表題化合物を無色の非晶質固体として得た。10mg（収率
19.5％）。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容
量比；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.43。HRMS41
0.2684質量イオンC24H34N4O2に相当。
実施例25 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）−７−（４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジノメチル）ペルヒドロ−1H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピラジン メチルイソブチルケトン（0.2ml）中の４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）ピペリジン（11.9mg,0.058mmol）の溶
液に、炭酸ナトリウム（15.2mg,0.14mmol）、ヨウ化カ
リウム（1mg）、およびメチルイソブチルケトン（0.3m
l）中の実施例８のメシラート系表題生成物（21mg,0.05
8mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を４時間還流
した。溶剤を真空中で除去し、残渣を十分に攪拌された
塩化メチレン／水（それぞれ20mlおよび10ml）混合物中
で分配した（pH11）。各相を分離し、水性部分を新鮮な
塩化メチレン25mlで２回抽出した。有機抽出液を合わせ
て活性炭で処理し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、
真空中で濃縮して無色の固体を得た。試料全体をイソプ
ロパノールから結晶化して、この表題の化合物を得た。
13.9mg,収率56.7％；融点179−181℃。TLC Rf（酢酸エ
チル／メタノール＝9:1容量比；過マンガン酸カリウム
スプレー）:0.17。
実施例26 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（2,2−ジ
（メトキシカルボニル）エチル）−1H−ピリド［1,2−
ａ］ピラジン 無水N,N−ジメチルホルムアミド（80ml）中のマロン酸
ジメチル（2.054g,15.5mmol）の溶液に、水素化ナトリ
ウム（鉱油中の60％水素化ナトリウム分散液0.77g;水素
化ナトリウム462mg,19.3mmol）を添加し、攪拌された混
合物を55℃に１時間加熱した。実施例８のメシラート系
の表題生成物（5.44g,14.9mmol）を添加し、得られた混
合物を100℃に42時間、加熱攪拌した。溶剤を真空中で
除去したところ、固体残渣が残され、次いでこれを十分
に攪拌された塩化メチレン／飽和炭酸水素塩水溶液の２
相混合物（それぞれ150ml;pH＝8.9）に溶解した。有機
相を分離し、等容量の水およびブラインで順次洗浄し、
乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して固
体を得た。試料全体を加温した酢酸エチルに装入した。
次いで溶液が混濁するまでヘキサンを添加した。周囲温
度に放置すると、３時間以内間でこの表題の生成物が結
晶化した（2.60g,収率43.5％；融点134−138℃）。TLC
Rf（酢酸エチル；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.3
6。
実施例27 ラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（３−（メ
タンスルホニルオキシ）プロピル）−1H−ピリド［1,2
−ａ］ピラジン 実施例26の表題のマロン酸ジメチル誘導体（0.65g,1.62
mmol）を濃塩酸中で３時間、激しく攪拌した。反応混合
物（周囲温度に冷却）のpHを10％水酸化リチウムの滴加
により6.8に調整した。混合物を真空中で濃縮して、中
間体である固体のラセミ体（７Ｓ＊,9aＳ＊）−７−
（２−カルボキシエチル）ペルヒドロ−２−（ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−1H−ピリド［1,
2−ａ］ピラジンの粗製リチウム塩を得た。試料全体を
メタノール−濃硫酸（それぞれ7.0mlおよび0.12ml）中
で18時間攪拌した。真空中で濃縮して油状残渣を得た。
これを酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（そ
れぞれ25ml;pH＝7.8）の２相混合物に溶解した。有機相
を分離し、真空中で濃縮して油を得た（0.48g）。試料
全体のフラッシュクロマトグラフィー（25gシリカゲル,
32−63メッシュ；まず塩化メチレンで溶離、最終的に塩
化メチレン／メタノール＝97:3容量比となす）により、
対応する純粋なメチルエステル（0.23g,収率41.8％）を
無色の油として得た。TLC Rf（酢酸エチル；過マンガン
酸カリウムスプレー）:0.20。13C−NMR（CDCl3）δ： 174.0,164.0,161.0,129.5,122.3,122.1,116.1,110.5,6
1.3,60.2,54.1,53.7,51,6,48.2,35.6,31.5,30.2,29.5,2
9.2. このモノメチルエステル（23mg,0.07mmol）および水素
化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の1.0M
溶液0.167ml;水素化アルミニウムリチウム0.17mmol）
の、無水テトラヒドロフラン（0.5ml）中における反応
混合物を、４時間還流した。反応物を周囲温度に冷却
し、メタノール（７滴）／テトラヒドロフラン（5ml）
溶液により反応停止した。無機物を濾過し、濾液を真空
中で濃縮して、対応するアルコール生成物であるラセミ
体（7S＊,9aS＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー
ル−３−イル）ペルヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジンを無色の非晶
質固体として得た（15.9mg,収率75.4％）。TLC Rf（塩
化メチレン／メタノール＝9:1容量比；過マンガン酸カ
リウムスプレー）:0.35。13C−NMR（CDCl3）δ： 165.1,162.2,131.2,123.8,123.7,116.9,111.0,63.0,62.
5,61.7,55.0,54.3,48.9,36.7,31.6,31.4,30.6,29.9. 実施例８の方法により、このアルコール（20mg,0.06mmo
l）をこの表題のメシラートエステルに変換し、非晶質
固体として定量的収率で単離した。TLC Rf（酢酸エチ
ル；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.17。
実施例28 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（６−クロロベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−
（ヒドロキシメチル）−1H−ピリド［1,2−ａ］ピラジ
ン 実施例７の方法により、実施例６のアルコール−アミン
系の表題生成物（203mg,1.19mmol）および3,6−ジクロ
ロベンゾ［ｄ］イソオキサゾールをこの表題の生成物
（206mg,収率53.8％）に変換し、淡い黄色の非晶質固体
として単離した。この生成物において７−水素原子と9a
−水素原子置換基はトランスである。TLC Rf（塩化メチ
レン／メタノール＝9:1容量比；過マンガン酸カリウム
スプレー）:0.41。13C−NMR（CDCl3）δ： 164.2,160.6,136.1,123.3,122.8,114.9,110.8,65.9,60.
2,58.7,54.1,53.4,48.0,39.0,28.8,26.7. 実施例29 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（６−クロロベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−
（（3,3−テトラメチレングルタルイミド）メチル）−1
H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン 実施例８および20の方法によって、実施例26のアルコー
ル系の表題生成物（66mg,0.165mmol）をこの表題の生成
物（13.7mg,収率17.6％）に変換し、無色固体として単
離した。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量
比；過マンガン酸カリウムスプレー）:0.64。13C−NMR
（CDCl3）δ： 172.4,164.4,160.9,136.0,123.2,122.7,115.1,110.8,5
9.9,59.5,54.2,53.6,48.2,44.9,42.8,39.4,37.7,35.9,2
9.0,28.3,24.3. 実施例30 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ペルヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−1H
−ピリド［1,2−ａ］ピラジン アセトン／水（それぞれ6.3mlおよび2.2ml）中の実施例
６の表題生成物（640mg,3.76mmol）の溶液に、アセトン
（2.0ml）中のベンジルクロロホルムメート（0.61ml,72
9mg,4.27mmol）の溶液を数分間にわたって、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液の断続的滴加により混合物のpHを9.5に
維持しながら滴加した。添加終了後に、反応物を周囲温
度で５分間攪拌した。アセトン溶剤を真空中で除去し、
酢酸エチル（60ml）および水（30ml）を添加し、十分に
攪拌された混合物のpHを9.5に調整した（炭酸ナトリウ
ム）。分離した有機相を乾燥させ（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空中で濃縮して、油を得た（940mg）。試料全
体のフラッシュクロマトグラフィー［10gシリカゲル,32
−63メッシュ；まず酢酸エチル（100mg）、次いで酢酸
エチル／メタノール（100ml,97:3容量比）、最後に酢酸
エチル／メタノール（200ml,90:10容量比）で溶離］に
より、この表題化合物を無色の油として得た;350mg（収
率30.6％）。TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／濃アン
モニア水＝9:2:0.2容量比）:0.63 実施例31 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ペルヒドロ−７−（（3,3−テトラメチレン
グルタルイミド）メチル）−1H−ピリド［1,2−ａ］ピ
ラジン Ｎ−カルボベンジルオキシにより保護された実施例30の
中間体（328mg,1.07mmol）およびトリエチルアミン（0.
164ml,1.18mmol）の、塩化メチレン（7ml）中における
冷却（５℃）および攪拌された溶液に、メタンスルホニ
ルクロリド（0.087ml,1.13mmol）の溶液を滴加した。反
応混合物を周囲温度で15分間攪拌した。塩化メチレン
（10ml）および水（15ml）を添加し、十分に攪拌された
混合物のpHを9.5に調整した（1N水酸化ナトリウム水溶
液）。有機相を分離し、等容量の水で３回洗浄し、乾燥
させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、粗製
メシラートエステル中間体を得た。試料全体を無水N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF,2.0ml）に溶解し、得ら
れた溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の60％水素化ナ
トリウム分散液47mg,水素化ナトリウム28.2mg,1.18mmo
l,アルドリッヒ・ケミカル社）および3,3−テトラメチ
レングルタルイミドから製造された3,3−テトラメチレ
ングルタルイミドナトリウムのDMF（3.0ml）溶液に添加
した。この混合物を90℃で19時間、加熱攪拌した。真空
中で濃縮して油を得た。これを十分に攪拌された酢酸エ
チル／水混合物（それぞれ30ml）に溶解した−−pHを2.
0に調整（6N濃塩酸）。各相を分離し、水性抽出液を新
鮮な等容量の酢酸エチルと共に攪拌した−−pHを8.5に
調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。分離した有機相を
真空中で濃縮して油を得た。これは残留3,3−テトラメ
チレングルタルイミドで汚染された目的生成物であるこ
とがNMR検査により示され、これはさらに塩基による仕
上げ処理によって除去された（塩化メチレン／水、それ
ぞれ30ml、炭酸ナトリウムによりpHを9.0に調整）。無
水硫酸ナトリウムで乾燥した有機抽出液を真空中で濃縮
することにより、この表題の生成物が無色の粘稠な油と
して得られた;230mg（収率47.9％）。TLC Rf（塩化メチ
レン／メタノール＝9:1;過マンガン酸カリウムスプレ
ー）:0.60。
実施例32 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−７−（（3,3−テトラメチ
レングルタルイミド）メチル）ペルヒドロ−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン エタノール／メタノール混合物（それぞれ10mlおよび2m
l）中の実施例31の表題生成物（230mg,0.51mmol）の溶
液を、パル装置（水素圧50psi（3.5kg/cm2），炭素上20
％水酸化パラジウム触媒100mg）により２時間水素添加
した。触媒を窒素下で濾過し、得られた濾液を真空中で
濃縮して、この表題の生成物を無色の粘稠な油として得
た;150mg（収率92％）。
実施例33 ラセミ体（７Ｒ＊,9aＳ＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソ
チアゾール−３−イル）ペルヒドロ−７−（（3,3−テ
トラメチレングルタルイミド）メチル）−1H−ピリド
［1,2−ａ］ピラジン イソアミルアルコール（1.0ml）中の実施例32の表題生
成物（90mg,0.28mmol）、３−クロロ−1,2−ベンゾイソ
チアゾール（95.2mg,0.56mmol）および炭酸ナトリウム
（60mg,0.56mmol）からなる混合物を、110℃に１時間加
熱攪拌した。この混合物を50℃に冷却し、さらに３−ク
ロロベンゾイソチアゾール（95.2mg,0.56mmol）を添加
した。次いで反応物を120℃に３時間、加熱攪拌した。
周囲温度に冷却したのち、塩化メチレン（10ml）を添加
し、得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して
油を得た。試料全体のフラッシュクロマトグラフィー
（3gシリカゲル,32−63メッシュ；まず酢酸エチル／ヘ
キサン、次いで酢酸エチル、最後に酢酸エチル／メタノ
ール／濃アンモニア水＝9:2:0.1容量比で溶離）によ
り、この表題の化合物を無色の非晶質固体として得た。
25mg（収率19.7％）。TLC Rf（酢酸エチル／ヘキサン＝
1:1容量比）:0.18。
実施例34 以上の実施例の方法により、さらに次式のトランス−７
−置換化合物が下記のとおり製造された：

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式のトランス置換ピペリジン誘導体 （式中のＲは（C1−C3）アルキルである）。
  2. 【請求項２】Ｒがメチルである、請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】次式のトランスピペリジン誘導体 （式中のＲは（C1−C3）アルキルである）の製造方法に
    おいて、次式のシス置換ピペリジン誘導体 （式中のＲは上記に定めたものである）を式R1COOH（式
    中のR1は水素または（C1−C3）アルキルである）のカル
    ボン酸中でアルデヒドと接触させ；そして得られた混合
    物から式（Ｉ）のトランス誘導体を分離することよりな
    る方法。
  4. 【請求項４】アルデヒドがサリチルアルデヒドである、
    請求の範囲第３項に記載の方法。
  5. 【請求項５】Ｒがメチルである、請求の範囲第３項に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】Ｒがメチルである、請求の範囲第４項に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】R1がメチルである、請求の範囲第３項に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】R1がメチルである、請求の範囲第４項に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】R1がメチルである、請求の範囲第５項に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】R1がメチルである、請求の範囲第６項に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】次式のトランスピペリジン誘導体 （式中のＲは（C1−C3）アルキルである）の製造方法に
    おいて、 （ａ）次式のシス置換ピペリジン誘導体 （式中のＲは上記に定めたものである）を式R1COOH（式
    中のR1は水素または（C1−C3）アルキルである）のカル
    ボン酸中でアルデヒドと接触させて、次式のトランスお
    よびシス置換ピペリジン誘導体の混合物となし および （ｂ）常法により式（Ｉ）および（IV）の化合物の混合
    物をエステル化して、上記式（II）および（III）のシ
    スおよびトランス誘導体の混合物となし；そして （ｃ）この混合物から式（III）のトランス誘導体を分
    離する 工程よりなる方法。
  12. 【請求項１２】アルデヒドがサリチルアルデヒドであ
    る、請求の範囲第11項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】Ｒがメチルである、請求の範囲第11項に
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】Ｒがメチルである、請求の範囲第12項に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】R1がメチルである、請求の範囲第11項に
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】R1がメチルである、請求の範囲第12項に
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】R1がメチルである、請求の範囲第13項に
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】R1がメチルである、請求の範囲第14項に
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】次式の化合物 （式中のＲは（C1−C3）アルキルである）。
  20. 【請求項２０】Ｒがメチルである、請求の範囲第19項に
    記載の化合物。
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