JPH06500121A - トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式のトランス置換ピペリジン誘導体を経てジアルキル　トランス ーピペリジン−２□　５−シカルボキシレートをＭａする方法に関するものであ る 式中のＲは（Ｃ，−ＣＩ）アルキルである。これらのトランスーピペリジン誘導 体は、下記の相対的立体化学式を有する特定の神経弛緩性ラセミ体または光学活 性ベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン類の合成における中間体 として特に有用である 式中、Ｚは■］またはＣ１であり： ＹはＯまたはＳであり： ｎは１．２．３または４であり、そしてＬとＸは別個であって、ＸがＩ］または （Ｃ，−Ｃ，）アルキルであり、ＬがＲ’　（ＣＨ２）、ＣＯであり、ここでｍ は１．２または３であり、Ｒｏは（ＣＩ　Ｃｇ）アルキル、（Ｃ！−Ｃ？）シク ロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフラニル、チェニル、ヘンゾ チェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、または芳香環もしくは複素 環式芳香環においてフルオロ、クロロ、　（Ｃ，−Ｃ，３アルキルもしくは（Ｃ Ｉ　Ｃ２）アルコキシにより置換されたこれらの基であり。

あるいは ＬとＸが一緒になって下記のものである式中、ＹｌはＣＨ２、Ｓ、ＯまたはＮＨ であり、Ｙ２とＹ３は別個であって、￥２およびＹ３がそれぞれ無関係に水素も しくはメチルであるか、またはＹ２と￥３が一緒になって（ＣＨ２）−であり： ｐは１もしくは２．ｑは２．３．４もしくは５゜ｒはＯもしくは１である５ 式中、ｓｌ：ｔｏまたは１であり；−ｍ−−は結合または非結合を表す：式中、 ＸｌはＣＨまたはＮである。

式中、Ｒ″、Ｒ′およびＲ“はそれぞれ無関係にＨまたはＣＨ３であり、−−ｍ −は結合または非結合を表す。

式中、Ｒ’Ｆフェニル、またはＦ、ＣＩ、（ＣＩ−Ｃ２）アルキルもしくは（Ｃ １−Ｃ２）アルコキシにより置換されたフェニルである；あるいは、薬剤学的に 受容しうるそれらの酸付加塩の合成における中間体として有用である。

式（Ａ）の化合物、それらの製法、およびそれらの抗精神病薬としての有用性に ついては、本明細書、および同時に出願されたブライトらの”神経弛緩活性を有 するベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン誘導体”に関する米国 特許出願第０７／６６１，７９１号明細書に十分に記載されている。

ジメチル　トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートは、従来マスク ファノバ（Ｍａｓｔａｆａｎｏｖａ）ら、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔ ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏａ＋ｐｏｕｎｄｓ−ロシア語より翻訳、　ｖ、　２１ ．　ｐｐ、　３０５−３０９（１９８５）により、トランス−ピペリジン−２， ５−ジカルボン酸を経て製造されており、後者はシス−異性体を２００℃で高圧 ボンベ中において過剰の水酸化ナトリウム水溶液の存在下に加熱することにより 、シス−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸との平衡混合物として得られた。

ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）らＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　、　ｖ、　４８．　ｐ ｐ、　８４３−８４６（１９８３）は光学活性α−アミノ酸のラセミ化法につき 記載しており、その場合このアミノ酸をカルボン酸（たとえば蟻酸、酢酸または プロピオン酸）中で脂肪族または芳香族アルデヒドの存在下に加熱している。

発明の概要 本発明者らは、ジアルキル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートを 、緩和な条件下で脂肪族または芳香族アルデヒド〔たとえば上記のもの〕の存在 下に溶剤としてのカルボン酸中において、対応するトランス−異性体と平衡化し うろことを今回見出した。この平衡化は、ピペリジン環の２−位におけるエステ ル基の同時加水分解により達成しうる。この酸は光学活性アミンとのジアスデレ オ異性体塩を経て光学分割されやすいので、これは極めて予想外である。これら の光学活性酸は、光学活性である前記の神経弛緩性化合物の極めて効果的な合成 を可能にする。

本発明は、詳細には前記式（１）のトランス−置換ピペリジンに関するものであ る。好ましい化合物は、その製造の容易さのためＲがメチルのものである。

本発明は、さらに式（１）のトランス−置換ピペリジンの製造方法において、対 応する次式のシスー置換ピペリジン誘導体（式中のＲは上記に定めたものである ）をカルボン酸Ｒ’Ｃ０ＯＨ（式中のＲ１は水素または（ＣＩ　Ｃ３）アルキル である）中でアルデヒドと接触させ、そして得られた混合物から式（１）のトラ ンス誘導体を分離することよりなる方法に関するものである。

また本発明は、次式のトランス−ピペリジン誘導体（式中のＲは（ＣＩ−Ｃｓ） アルキルである）の製造方法において、（ａ）対応する次式のシスー置換ピペリ ジン誘導体（式中のＲは上記に定めたものである）をカルボン酸Ｒ’Ｃ０ＯＨ（ 式中のＲ■は水素または（ＣＩ　Ｃ３）アルキルである）中でアルデヒドと接触 させて、次式のシスおよびトランス−化合物の混合物となし：および （ｂ）式（］）および（ＩＶ）の化合物の混合物を常法によりエステル化して、 前記式（Ｉ　［）および（［Ｉ　Ｉ）のトランスおよびシス誘導体の混合物とな し。

そして （ｃ）この混合物から式（Ｉ　ｌ）のトランス誘導体を分離することよりなる方 法に関するものである。

これらの方法によれば、ＲおよびＲ１の好ましい基はメチルであり、好ましいア ルデヒドはサリチルアルデヒドである。

また本発明は、次式の化合物 （式中のＲは上記に定めたものである）に関するものであり、これらは前記式（ Ａ）の化合物の製造における特に価値ある中間体である。

発明の詳細な記述 本発明は容易に実施される。本発明によれば、ジアルキル　シス−ピペリノン− ２，５−ジカルボキシレートを、一般に溶剤としても作用する過１１の前記カル ボン酸中で触媒量の脂肪族または芳香族アルデヒドと接触させ、これにより前記 式（ＩＶ）および（Ｉ）のシス−および目的とするトランス−ピペリジンモノエ ステルの平衡混合物が形成される。

アルデヒドの構造は決定的なものではない。適切なアルデヒドには、ホルムアル デヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、ｎ −ヘプトアルデヒド、アクロレイン、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、 ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、ｐ−アニスアルデヒド、０−ニトロベンズア ルデヒド、５−ニトロサリチルアルデヒド、フルフラールなどが含まれるが、こ れらに限定されない。本発明においては、サリチルアルデヒドが比較的速やかに シス−およびトランス−５−（アルコキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボ ン酸（それぞれ■ｖおよび■）の目的とする平衡混合物を与えるので、好ましい アルデヒドである。アルデヒドの量は決定的なものではないが、一般に約０．０ ５−０．　５モル当量、すなわち一般に妥当な期間内に平衡を達成するのに十分 な量である。用いられる個々のカルボン酸も同様に決定的なものではない。ただ し、入手しやすさのため酢酸が好ましい。平衡が達成される温度も決定的なもの ではないが、好ましくは約７０−１２０℃、すなわち妥当な期間内に平衡を達成 するのに十分な高さであって、過度の量の副生物および分解を生じるほど高くな い温度である。

平衡が達成されると、シス−、トランス−異性体の生成物混合物を常法により、 目的とする式（１）のトランス−酸と、式（ＩＶ）のシス−酸に分離することが できる。前者はさらに前記式（Ａ）の化合物の製造に用いられる。回収されたシ ス−異性体−−これはトランス−異性体を含まないものである必要はないｍ−は 出発原料であるシス−ジエステルの代わりに再循環するのに適している。トラン ス−酸（１）から式（Ａ）の化合物への変換のための好ましい合成経路において 、第１工程は通常のエステル化法を用いたトランス−酸からトランス−ジエステ ル（ＩＩＩ）への変換である。

あるいはシス−およびトランス−酸、（Ｉ）および（ＩＶＬを常法により再エス テル化し、次いで得られたシス−ジエステルとトランス−ジエステル、（ｒ　Ｉ ）と（ＩＩＩ）、を常法により分離する。次いでこのトランス−ジエステルは、 式（１）の化合物の合成に用いられ、ノスーンエステルは再循環されて、さらに トランス−酸（１）またはトランス−ジエステル（ｌ　Ｉ　Ｉ）になる。

トランスーンエステルを前記式（Ａ）の化合物に変換するための奸ま１．い合成 経路においては、ピペリジンジエステル（Ｉｌ＋）をます式（Ｖ）のＮ−（１（ フタルイミド）エチル）誘導体Ｌ−Ｌ’Ｊする。これは２−（フタルイミド）エ チルトリフ１ノートエステル（少すく占も１モル当量、通常はｉ、　Ｏ−２０％ モル過ｆｉｌｌ）の作用によって容易に達成さイする。この反応は一＝一般に、 反応に対１．て不活性ｊ；２相溶剤系（たとえば塩化メチ１ノンと水）中で２− ３モル過剰の塩基、ｔ−占えば水相に可溶性であるＮａ２ＣＯ３の存在下に実施 される。温丁は決定的ではなく、約５−４５℃の温度が一般に満足すべぎもので あり、周囲温度（たとえば１６−２６℃）の採用か特に好都合である。

次いで化合物ｆｆ）をさらに多数の化学反応工程により式（Ａ）の抗精神病化合 物に変換する。これらの変換については後記に包括的に例示する。

すへての臨床的に有効な抗精神病薬には、ある活性、すなわちＤ−２し七ブタ− への１・−バこンの結合の遮断が共通である。標準的な抗精神病薬は多種多様な 神経伝達物貿レセプターと相互作用するが、Ｄ−２結合遮断におけるそれらの効 力かそれらの経口臨床投与と高い有意性をもつ相関を示す唯一の活性である（フ リーズ（Ｃｒｅｅｓｅ）ら、　５ｃｉｅｎｃｅ、　１９２：４８１−４８３．１ ．９７６）　、この臨床効果は前脳への縁間部−皮質開部（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉ ｃ−ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ）Ｆ−／ぐミンブロシェクション、詳細には精神 分裂症の脳の死後研究において立証された、レセプター濃度の増大により引き起 こされるドーパミン過敏症の抑制に対する作用により生じると考えられる（リ− （Ｌｅｅ）ら、　Ｎａｔｕｒｅ、　２７４　：８９７．１９７８）。

上記式（Ａ）の化合物がＤ−２レセプターにおける結合を排除しうる相対的効力 は、下記の標準的な放射性リガンドホモジネート結合法により測定された。雄ス ブラグードーレイラット成体（アッセイ当たり３匹）を祈願し、速やかに脳を摘 出し、尾状核−被核（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）を切開した。１００ｍ ＭＮａｃｌおよび１ｍＭ　ＭｇＣｈを含有する、ｐＨ７，２に調整された水冷５ ０ｍＭｈ’）スーＭＣＩ緩衝液５０容量中で、組織をホモジナイズした。この混 合物をそれぞれ２０．ＯＯＯｘｇで１−５分間、２回遠心分離し、上ａ液をその 都度廃棄し、ベレツトを新たな緩衝液にホモジナイズしながら再懸濁した。最終 ベレツトを５．６ｍｇ／ｍｌの濃度となるように緩衝液に再懸濁［、た。次いで この組織懸濁液を、一定濃度の３Ｈ−スピロペリトール（０，２ＨＭ）　、およ び欅りの濃度の被験薬物を入れた試験管に添加（７た。他の試験管には、緩衝液 のみ（”全量”）または飽和濃度の（＋）ブタクラモール（ｂｕ　ｔ　ａ　ｅ　 ｌ　ａｍｏ　ｌ）（１０ｍＭ−”ブランク”）を入れた。これらの試験管（最終 容量−１，０ｍ１）を３７℃で１５分間インキュベートシ、次いで速やかに真空 ”ドでガラス繊維フィルターにより濾過し、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞 収集装置中で１２ｍ１の水冷した緩衝液によりすすいだ。次いでフィルターを取 り出し、シンチレーンジノ計数管によりへ７クマン・レディーセイフ・ンンチレ ーション液を用いて計数した。次いて得られた計数をｆｌｌ用して１自０、すな わち結合の半分を阻害するのに必要な外挿された被験薬物ｆＪつを、当該化合物 それぞれにつきめた（レイゼン（Ｌｅｙｓｅｎ）らの方法、　Ｂｉ、ｏｅｈｒｙ ｍｉｃａｌ　Ｐｂａｒｍａｅｏｌｏｇｙ、２７：３０７−３１６（１９７８）） 。

式（Ａ）の化合物の抗精神病活性は、標準法に基づく方法を用いたそれらの神経 弛緩活性によっても証明される。１方法においては、雄スブラグードーレイラッ ト成体を適量の被験化合物の皮下注射により前処理する。半時間後にすへてのラ ットに、０．１％アスコルビン酸溶液に溶解した１ｍｇ／ｋｇの塩酸アポモルフ インを腹腔的注射する。ラットの挙動を下記の尺度に従って、アポモルフイン注 射の５．１５．２５．３５および４５分後に評価する。〇−警戒しているが、動 き回らない、１−ケージ内を動き回る、２＝不連続的な嗅ぎ込み挙動、３＝不連 続的な口の動きを伴う連続的な嗅ぎ込み、４一連続的な舐めおよび明明運動。

本発明化合物の生物活性のため、それらは対象とするヒトにおける精神障害の処 置に有用なものとなる。たとえばこれらの化合物は精神分裂症型の精神障害の処 置に有用であり、特にそれらの化合物は精神病壱者において不安、激越（ａｇｉ ｔａｔｉｏｎ）、過度の攻撃性、緊張、および社会的または情緒的自閉症などの 症状を取り除き、または軽減するのに有用である。

式（Ａ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩は、対象者に単独で、 または好ましくは薬剤学的に受容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と共に薬剤組 成物中において、投与される。これらの組成物は経口的または非経口的に投与さ れる。非経口投与には、特に静脈内および筋肉内投与が含まれる。さらに式（Ａ ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩を含む薬剤組成物中において 、有効成分とキャリヤーの重量比は、普通は１・６−２・１、好ましくは１・４ −１：１であろう。しかしいかなる場合においても、選ばれる比率は有効化合物 の溶解性、意図する用量、およびその投与経路などの因子に依存するであろう。

神経弛緩薬の経口使用のためには、式（Ａ）の化合物をたとえば錠剤もしくはカ プセル剤の形で、または水性の液剤もしくは懸濁剤として投与する。経口用錠剤 の場合、使用しうるキャリヤーには乳糖およびコーンスターチが含まれ、また滑 沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを添加することができる。カプセル剤 の形での経口投与のためには、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチで ある。経口用として水性懸濁剤が必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁 化剤と組み合わせることができる。所望によりある種の甘味料および／または芳 香剤を添加することができる。筋肉内および静脈内投与のためには、有効成分の 無菌液剤を調製することができ、これらの液剤のｐＨは適宜調整および緩衝化す べきである。静脈内適用のためには、溶質の全濃度を制御して製剤を等張にすべ きである。

本発明の薬剤を対象とするヒトに精神障害の処置のために用いる場合、１日量は 普通は処方する医師により決定されるであろう。さらに用量は個々の患者の年齢 、体重および反応、ならびに患者の症状の程度に従って異なるであろう。しかし 大部分の場合に精神障害の処置のために有効な量は、１日量約１−５００ｍｇ、 好ましくは約５−１００ｍｇを１回量または分割量として、経口的または非経口 的に用いるものであろう。場合により、これらの範囲外の用量を用いる必要があ るかも知れない。

以下の実施例はより詳細な説明のために提示されたにすぎない。

害應男↓ トランス−５−（メト十ンカルボニル）ダペリンンー２−カルボン酸 ジメチル　シス−ピペリシン−２，５−ジカルボキシレート（２０ｇ、０．　０ ７７ｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（３ｍ１．約０．ＯＬ４ｍｏ　Ｉ）　、およ び酢ｆ！ｆ２（２００ｍｌ）を合わせて、２４時間加熱還流した。混合物を冷却 し、真空中でストリッピングして粘稠な浦を得た。この残渣を３００ｍ１のイソ プロピルアルコールに装入し、２００’ｍｌにまで再ストリッピングすると、こ の時点までに生成物は沈殿し始めた。２時間類粒化したのち、生成物を濾過によ り採取し、風乾した。９．２０ｇ；融点１８４℃（軟化Ｌ　１９１−２００’Ｃ （分解）；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、３００ＭＨｚ）δ３．７３１ｇ、　３Ｈ １，３，６２（ｓｅｐｔａｔ、　２Ｈ１，３，１５＋ｔ、　ＩＨｌ、　２．９０ 　＋ｍ、　１Ｈ１，２，３０＋ｍ。

２Ｈ１，１，７４（ｒｎ、　２Ｈ１゜ 若干のトランス−異性体を含有する粗製シス−５−（メトキシカルボニル）ピペ リジン−２−カルボン酸４．５２ｇをストリッピング母液から回収した。この材 料は本発明方法においてジメチル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレ ートの代わりに再循環するのに適している。

サリチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いても同じ生成物が得られ たが、目的とするシス−酸とトランス−酸の平衡混合物の達成がより緩慢であっ た。

実施例２ トランス−およびシス−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン 酸の３１混合物ジメチル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレート（１ １２ｇ、０゜５６ｍｏ　ｌ）　、サリチルアルデヒド（３ｍｌ、０．０５６ｍｏ 　Ｉ）　、および水性酸（６００ｍｌ）を合わせて、得られた混合物を約１００ ℃に６０時間加熱した。

混合物を冷却し、真空中でストリッピングして粘稠な油を得た。８００ｍ１のイ ソプロピルアルコールと共に撹拌すると、これから６１．７ｇ　（５９％）の表 題化合物が結晶化した。生成物の比率は’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０．　３００ＭＨｚ 　）により判定され、３．１３ｐｐｍのピーク（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝Ｌ４．５Ｈｚ） はトランスの診断、３．３３ｐｐｍのピーク（ｄｄ、ＬＨ）はシスの診断に用い られた。

実施例３ ジメチル　トランス−ピペリジン−２，５−上記実施例の表題生成物混合物（１ ５，１ｇ、０．０８ｍｏ　りを２００ｍ１のメタノールに懸濁し、Ｎ２下に０− ５℃で撹拌した。チオニルクロリド（７゜３５ｍ１．Ｏ，１ｍｏ　Ｉ）を約５分 間にわたって滴加した。３０分後に混合物を室温にまで昇温させ、１時間後に加 温し、６時間還流させた。冷却すると、反応混合物から表題生成物（６゜８ｇ） が結晶化した。母液を低容量にストリッピングし、イソプロピルアルコールで２ ００ｍ１に希釈することにより、第２および第３収集物（５，３ｇおよび０．６ ３ｇ）が得られた。この表題の生成物の合計収率は６７％であった；融点２０７ −２０９℃。

元素分析 計算値・Ｃ，４５，４８：Ｈ，６，７９，Ｎ、５．　８９実測値：Ｃ，４５，３ ４；Ｈ，６，５５；Ｎ、ｓ、８２母液から回収されるジメチル　シス−ピペリジ ン−２，５−ジカルボキシレートは上記の実施例１または２における出発原料と して再循環される。

方法Ｂ 同様にして、実施例１の表題生成物をこの表題の生成物に変換する。

実施例４ ラセミ体ジメチル　トランス−１−（２−（フタルイミド）エチルピペリジン− ２，５−ジカルボキシレート十分に撹拌された水（３リツトル）中の炭酸ナトリ ウム（５００ｇ、４．７２ｍｏ　ｌ）　、および塩化メチレン（４，５リツトル ）中のジメチル　トランス−２゜５−ピペリジンシカルボキシレート塩酸塩（２ ８０ｇ、１．１８ｍｏ　ｆ）からなる２粗製合物に、塩化メチレン（３リツトル ）中の２−フタルイミド−エチルトリフレート（４１７ｇ、１．２９ｍｏｌ）の 溶液を定常流で３時間にわたって添加した。有機層を分離し、水層を新鮮な塩化 メチレン（３リツトル）で抽出した。

有機抽出液を合わせて水（３リツトル）、次いでブライン（３リツトル）で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に真空中で濃縮して固体を得た。残 渣全体を還流エーテル（３リツトル）中で激しい撹拌下に１５分間庫砕処理した 。

周囲温度にまで冷却したのち、溶液をヘキサン（３リツトル）に注入し、得られ た混合物を１８時間撹拌した。得られた無色の固体を濾取し、フィルターケーク をヘキサン（１リツトル）で洗浄した。真空中での乾燥により４３７．３ｇ（収 率９９．１％）の表題化合物を無色の固体として得た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル ／塩化メチレン＝１．１容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）０，５゜ヘキサヒト ｏ−２Ｈ，３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１−オン−７−カルボキシレ ート十分に撹拌されたメタノール（３リツトル）中の実施例４の表題生成物（１ ９４ｇ、ｏ、　５２ｍｏ　１）の懸濁液に、ヒドラジン・１水和物（５７，１ｇ 、１．１４ｍｏ　ｌ）を添加した。次いで反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌 した。塩化メチレン（２リツトル）を添加し、得られた混合物を１時間激しく撹 拌した。得られた白色固体を濾過し、フィルターケークを塩化メチレン（１リツ トル）で洗浄したのち廃棄した。濾液を真空中で濃縮することにより無色の固体 が得られ、これを顆粒化し、次いで還流塩化メチレン（３リツトル）中で１０分 間、激しく撹拌した。冷却した混合物を濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮し て、この表題の化合物（８９，４ｇ、収率８１．６％）をアイポリ−色の固体と して得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール−９：１容量比：ヨウ化白金 酸塩スプレー）：０．３８゜ 実施例６ 撹拌された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５．５リツトル）中の実施例５の アミド−エステル系表題生成物（２４４ｇ、１．１５ｍｏ　１）のスラリーに、 水素化アルミニウムリチウム（２，３３リツトル、２．３３ｍｏｌ）を窒素下に 、反応混合物の温度を４０℃以下に維持しながら滴加した。次いで混合物を１８ 時間加熱還流した。反応物（周囲温度に冷却）に水（９０ｍｌ）を慎重に滴加し たのち、１５％水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）、最後に比較的多量の水（ ２７０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。不溶性の無機塩類を濾去し、 得られた洗液を真空中で濃縮して、この表題の化合物を淡黄色の固体（１７９， ４ｇ、収率９０．６％）として得た。これはさらに精製せずに次の工程に用いる のに十分なほど純粋であった。ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノール／ｉ！ ！アンモニア水−３：１：０．１容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）：０．１９ ゜実施例７ ラセミ体（７足＄、９ａ互＄）−２−（ベンゾ［ｄコイソオキサゾール−３−イ ル）ベルヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−ＬＨ−ピリド［１，２−ａｌ　ピ ラジン実施例６のアルコール−アミン系表題生成物（１７９，４ｇ、１．０５ｍ ｏ　ｌ）、３−クロロ−１，２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１９４，２ｇ 、１．　２６ｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシフｏ　［５，４，０］ウンデ カ−７−エン（ＤＢＵ、１９７．９ｇ、１．３０ｍｏ　Ｉ）の、ピリジン（４０ ０ｍｌ）中における撹拌された溶液を、１００℃に１８時間加熱した。３５℃に 冷却したのち、水（３リツトル）、塩化メチレン（２，５リツトル）、最後に飽 和炭酸ナトリウム水溶液（２リツトル）を添加し、得られた２粗製合物を３時間 激しく撹拌した。撹拌期間中に生じた淡褐色の固体沈殿を濾過し、フィルターケ ークをまず水で、次いでヘキサンで（それぞれ１リツトル）洗浄したのち、真空 中で乾燥させた。試料全体（２１６ｇ）をイソプロピルアルコール（６３０ｍｌ ）で摩砕処理したのち、濾過し、真空中で乾燥させ、この表題の化合物（１５４ ，５ｇ、収率５１％）を淡褐色の粉末として得た。これはさらに精製せずに次の 工程に用いるのに十分なほど純粋であった。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノ ール＝９１容量比：ヨウ化白金酸塩スプレー）・０．５０゜”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ３）　δ１６４．０．１６１．１．１２９．５．１２２．３．１２２．１． １１６．２．１１０．５．６６．３゜６０．３．５Ｂ、７．５４．３．５３．７ ．４８．３．３９．１．２９．０．２６．７゜ベルヒドロ−７−（メタンスルホ ニルオキシメチル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジン実施例７のアルコ ール系の表題生成物（１５４，０ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン （８１，７６ｍ１，５９．６ｇ、０．５８９ｍｏｌ）の、塩化メチレン（３，０ リツトル）中における冷却（５℃）および撹拌されたスラリーに、塩化メチレン （３５０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（４３，５’５ｍ１．６４．５ｇ 、０．５６３ｍｏ　ｌ）の溶液を３０分間にわたって滴加した。

さらに１／２時間撹拌したのち、反応混合物をＴＬＣにより観察したところ（塩 化メチレン／メタノール−９：１容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー）、反応が不 完全であることが示された。第２回分のトリエチルアミン（８，２３ｍ１．　６ ．０ｇ、５９．　３ｍｍｏ　ｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４，３２ｍ 　ｌ、６゜４ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液として滴 加したのち、１／２時間以内に完全な反応が実現した。水（３リツトル）および 塩化メチレン（１，５１Ｊツトル）を添加し、２粗製合物を激しく撹拌したのち 、有機相と水相を分離した。次いで水性部分を新鮮な塩化メチレン（１，５リツ トル）で抽出した。次いで有機抽出液を合わせて、ブライン（２リツトルずつで ２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮して、この表 題の化合物を淡褐色の固体（１７８，０ｇ、収率９０．２％）として得た。ＴＬ ＣＲｆ−（塩化メチレン／メタノール−９＝１容量比；ヨウ化白金酸塩スプレー ）・０，２４゜ＭＳ　ｍ／ｚ　３６５．１　（Ｍ、ＣｕＨｚ！Ｎ５ＯｓＳ）、” Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ　１６４．０．１６０．９．１２９．６．１２２． ４．１２２．１゜＋　１６．０．１１０．５．７１．９．５９．９．５７．７． ５４．０．５３．３．４８．１　、３７．４．３５．９．２Ｂ、４．．２６．Q ゜ 害雄側９ −７−（シアノメチル）ベルヒトローＬ）（−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジン 実施例８のメジラード系の表題生成物（１７７、５ｇ、Ｏ１４８６ｍｏｌ）およ びシアン化ナトリウム（３５，７ｇ、０．７２９ｍｏ　Ｉ）の、Ｎ、　Ｎ−ジメ チルホルムアミド（３，０リツトル）中における撹拌された溶液を、１１０°Ｃ に１８時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、得られた淡褐色の固体残漬を水／ 塩化メチレン（それぞれ２．５リツトル）２粗製合物に溶解した。十分に撹拌さ れた混合物のｐＨを１０に調整した（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。次いで各層 を分離し、水相を新鮮な塩化メチレン（１，５リツトル）で抽出した。有機抽出 液を合わせてブライン（１リツトルずつで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、真空中において濃縮して、この表題の化合物を淡褐色の固体（１３ ７，３ｇ、収率９５．３％）として得た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／ヘキサン− １１容量比□ヨウ化白金酸塩スプレー）：０．２０゜１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３）δ　１６４．０．１６１．０．　＋２９．６．１２２．４．１２２．０．１ １７．９．１１６．０．　＋　１０．５゜５９．９，５９．５．５３．９．５３ ．３．４Ｂ、１　、３２．９．２９．６．２Ｂ、７．２２．１゜同じ方法により 、実施例２７のメジラード系の表題生成物が、対応するニトリルであるラセミ体 （７Ｒｔ、９ａＳｔ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７ −（３−シアノプロピル）ベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａＪ　ピラノン （同様に７および９ａの水素胃換基がトランスである）に変換される。

（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ベルヒドロ−ＬＨ−ピリド［１， ２−ａｌ　ピラジン撹拌された無水テトラヒドロフラン（３，５リツトル）中の 実施例９のニトリル系の表題生成物（１３６，９ｇ、０．４６２ｍｏ　ｌ）の混 合物に、テトラヒドロフラン（６９３ｍ１．０．６９３ｍｏ　Ｉ）中の水素化ア ルミニウムリチウム（ＬＡＩ）の１．０Ｍ溶液を１時間にわたって滴加した。反 応物を６時間加熱還流し、次いで周囲温度で１８時間撹拌し、最後に水／テトラ ヒドロフラン（それぞれ２６ｍ１および３０ｍ１）、１５％水酸化ナトリウム水 溶Ｍ（２６ｍｌ）および水（８０ｍｌ）を慎重に滴加することにより反応を停止 した。混合物を０．　５時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）を添加 し、無機塩類を濾過した。フィルターケークをテトラヒドロフラン（８００ｍｌ ）および塩化メチレン（１リツトル）で洗浄した。洗液を濾液と合わせ、得られ た溶液を真空中で濃縮して、この表題の化合物を黄色の固体（１３１，９ｇ、収 率９５％）として得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア 水−９・１：０．Ｌ容量比：ヨウ化白金酸塩スプレー）：０．２８゜”Ｃ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１，）δ１６４．０．１６１．１．１２９．４゜同じ方法により、上 記実施例の３−シアノプロピル置換生成物が対応する４−アミノブチル誘導体に 変換され、次いでこれが実施例１３−１５の方法により対応するイミド誘導体に 変換される。

実施例１１− 光学活性（７旦、９ａ旦）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ［ｄ］イ ソオキサゾール−３−イル）ベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジ ン実施例１０の表題のラセミ体アミン（１３１，５ｇ、０．４３８ｍｏ　ｌ）を 還流エタノール（２，４リツトル）に溶解した。Ｓ−（＋）−マンデル酸（６６ ，６ｇ、０．４３８ｍｏｌ）を添加すると、透明な溶液が得られ、これを徐冷し 、周囲温度に１８時間放置した。無色結晶質の沈殿を濾過し、ケークをジエチル エーテル３００ｍ１ずつで３回洗浄した。真空中での乾燥により９２．６ｇの無 色結晶質（部分的に分割した）塩を得た。融点２０５−２１０℃。次いで試料全 体をエタノール（１，８リツトル）中で１時間還流すると、溶液−懸濁液が得ら れ、これを周囲温度にまで放冷したのち濾過した。フィルターケークをシエチル エ−チル３００ｍ１ずつで２回洗浄したのち、真空中での乾燥により７５．６ｇ の無色結晶質塩を得た。融点２１４−２１７℃。これをさらに光学分割し、７５ ，９ａＳ−（−）−鏡像異性体をそのＳ−（＋）−マンデル酸塩として単離した 。再び試料全体をエタノール（１，０ＩＪツトル）中で０．５時間還流し、周囲 温間にまで冷却し、１８時間放置した。濾過したのち、フィルターケークのジエ チルエーテル洗浄および真空中での乾燥により６６．３ｇの無色結晶を得た。融 点２１６−２１８８ＣＯこの結晶化操作を、結晶化溶剤として１リツトルのエタ ノールを用いてさらに５回反復して、分割された７Ｓ、９ａＳ−（−）−鏡像異 性体のＳ−（＋）−マンデル酸塩４５．１ｇを得た：融点２２３−２２４℃。試 料全体を塩化メチレン（２，５リツトル）／水（１，４リツトル）の２粗製合物 に溶解したー−ｐＨを９に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。各層を分離し、 水性部分を２リツトルの新鮮な塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせて 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、この表題の化合物（２９，９ ｇ、収率４５．４％）を無色の非晶質固体として得た。［ａｌＤ”−８，６５（ ｃ−３，７３゜塩化メチレン）。”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδニラセミ体アミン のものに一致する。

ラセミ体（＋／−）アミンからこの７Ｓ、９ａＳ−（−）−アミンへの光学分割 は、そのキラル性モスヘル（Ｍｏｓｈｅｒ）アミド誘導体とそれに対応する７Ｒ ，９ａＳ−（＋）一対合物質（実施例１２の生成物）との１９Ｆ−ＮＭＲによる 比較研究により確認された（これらは後記の製造例に詳述される）。これらのモ スヘルアミド誘導体の単結晶Ｘ線回折研究により、それらの絶対的立体化学構造 が確認された。

実施例１２ 光学活性（７足、９ａＲ）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ［ｄｌイ ソオキサゾール−３−イル）ベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａコ　ピラジ ン実施例１０の表題のラセミ体アミン（１，４０ｇ、３．７９ｍｍｏ　ｌ）およ びＲ−（−）−７ンデル酸（５７７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の、エタノール（ ２４ｍｌ）中における溶液を周囲温度に１８時間放置した。その間に重質の結晶 質素材が生じた。この結晶質固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中 で乾燥させた（２７０ｍｇ）。試料全体を熱エタノール（５ｍｌ）に溶解した。

溶液を真空中で濃縮して４ｍｌの容量となし、周囲温間に１８時間放置して結晶 化を完了させた。結晶質素材を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾 燥させて、この表題の７Ｒ，９ａＲ−（＋）−アミンのＲ−（−）−マンデル酸 塩を得た。１０７ｍｇ　（収率１２．５％）：融点２１８−２２２℃：　［α］ 　、ｔｏ−１９、６（ｃ＝０．　５６．メタノール）。

試料全体を十分４こ撹拌された塩化メチレン／水（それぞれ８ｍｌおよび４ｍ１ ）の混合物に溶解したー−Ｅ）Ｈを９．５に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液） 。分離した有機抽出液を等容量の水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム） 、真空中で濃縮して、分割された右旋性アミン９　（５１ｍｇ、全収率７．３％ ）を無色の非晶質固体として得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール／濃 アンモニア水−９：　１　：　０．１容量比、ヨウ化白金酸塩スプレー）・０． ２８；［α］　Ｄ２Ｇ＋７．　８６　（ｃ−１２２，塩化メチレン）。

ベルヒドロ−７−（２−（３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル）− １Ｈ−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジンキシレン（６ｍ１．沸騰範囲１３９−１ ４４℃）中における、実施例１０のラセミ体アミン系の表題生成物（４６５ｍｇ 、１．５４ｍｏ　１）および３．３−テトラメチレングルタル酸無水物（２９０ ｍｇ、１．７０ｍｍｏ　１．アルドリッヒ・ケミカル社）からなる混合物を、１ ８時間激しく還流した。反応期間中に生じた不溶性タールからキシレン溶液を慎 重にデカントし、次いで新鮮なキシレン（４ｍｌ）でタールを十分に抽出した。

キシレン部分を合わせて真空中で濃縮し、油（０，６５ｇ）を得た。試料全体の フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、３２−６３メツシュ；まず ｉＦ￥！駿エチル／へ牛サン−に１で溶離；クロマトグラフィー明間中、ｔｇ離 系のへ牛サン含量を漸減させて、終丁時には純粋な酢酸エチル溶離となす）によ り、この表題の化合物（７５ｍｇ、収率Ｌｏ　８％）を無色の非晶質固体として 得た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル溶離、過マンガン酸カリウムスプレー）：０．２ ５゜ ラセミ体（７Ｓｓ、９ａＳｓ）−２−（ベンゾ［ｄｌイソオキサヅールー３−イ ル）ベルヒドロ−７−（２−（３，３，ｈリメチレングルタルイミト）エチル） −ＬＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン”キンレグ　（４，０ｍ１．４騰範囲１ ３９−１４４°Ｃ）　中ｉ、ニオＩｔル、実施例１０のラセミ体アミン系生成物 （９８ｍｇ、’　０．　３２６ｒｎｍｏ　ｌ）および３，３−テトラメチレング ルタル酸無水物（５５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏ　ｌ）からなる混合物を撹拌し、 １５０’Ｃに１５分間加熱した。キシレン溶剤を真空中で慎重に除去しくかなり の起泡が生じる）　、ＦＦｉ製の中間体である環化していない酸アミドを黄褐色 の固体として得た。無水酢酸（１，０ｍ１）中で反応混合物を１００−１１０℃ に２．５時間加熱することにより、試料全体の脱水環化を実施した。混合物を真 空中で濃縮して固体残渣となし、これをインプロパツールから結晶化して、この 表題の化合物４８．０ｍｇ　（収率３３，７％）を得た。融点１６３．９−１６ ５．３℃。　Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ　δ　：　１７１．７，１６４．０． １Ｂ１．０゜＋　２９．５．１２２．２　＋２１．１１６．０．　＋　１０．５ ．６１．３．６０．２．５４．２．５３．７．４Ｂ、２．４４．９．３７D４． ３５．１　。

３４．１．３２．７．３１．１．３０．４．２９．３．１４．７゜３−イル）ベ ルヒトｏ−７−（２−”　（３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル） −１Ｈ−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジンキシレン（６０ｍ　ｌ。沸騰範囲１３ ８．９−１４３．９°Ｃ）中における、実施例［１の１５．．９ａＳ！−（−） 　−アミン系表題生成物（Ｌ、５３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および３．３−テト ラメチレングルタル酸無水物（０，’）４ｇ、５．　５０ｍｍｏ　１．アルトリ ンヒ・ケミカル社）からなる混合物を１５０℃に１５分間加Ｍｌｉ！拌した。キ シレンを真空中で慎重に除去しくかなりの起泡か生じる）、マロ製の環化してい ない酸アミドを黄褐色の固体として得た［ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノ ール＝９１容量比：ヨウ化白金酸塩スプレー）：０．４５Ｊ。

これは精製せずにイミド形成に用いるのに十分なほど純粋であった。試料全体を 撹拌し、無水酢酸（４２ｍｌ）中で１００−１１０℃に２．５時間加熱撹拌した 。

反応混合物を真空中で１縮して固体残渣となし、これを上針に攪拌された塩化メ チレン／水（それぞれ６０ｍ１および５０ｍ１）混合物中で分配した一−ｐＨを ９．５に調整（飽和炭酸すＨラム水溶液）。各相を分離し、水相を等容量の新鮮 な塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせて真空中で濃縮し、黄色の固体 を得た。試料全体のフラッシュクｐマドグラフィー（３０ｇシリカゲル、３２− ６３メツシユ、まず塩化メチレンで溶Ｍし、次いでメタノールを添加して溶離系 の極性を高め、最終的な塩化メチレン／メタノール＝９７３容量比となす）によ り、純粋な（各種の溶離剤系でＴＬＣ検査、過マンガン酸カリウムスプレー）こ の表題の化合物を無色の非晶質固体（１，４０ｇ、収率６１％）として得た。

［α］　ｌ”−４，６（ｃ＝２．　３．塩化メチレン）。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチ ル。

過マンガ＞ａカリウムスプレー）：０．２５゜ＭＳ　ｍ／ｚ　４５０．２６３９ （Ｍ、　ＣｚＪＩｘｎＯｘｈＬ）　。　”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ　・１ ７２．１．１６４．０．１６１．１．１２９．５．１２２．２　＋２１゜１１６ ．２．１１０．５．６１．３．６０．２．５４．２．５３．７．４８．２．４４ ．９．３９．５．３７．５．３７．４，３４．２．３Q．６゜ ３０．４．２９．３．２４．２゜ この非晶質生成物２３０ｍｇの試料をイソプロパツールから２回（２ｍｌずつ） 結晶化して、１５０ｍｇ（収率６５．２％）の無色結晶を得た。融点１５７−１ ５８℃。旋光性を含めたこの非晶質材料と結晶質材料の分光学的特性は一致した 。

キラル・タイプＡＧＰ　（α１−糖蛋白質）カラムを用いる、鏡像異性体選択的 かつ定量的な、高性能液体クロマトグラフ−イー（ＨＰＬＣ）アッセイ法が開発 された（移動を目　０．０１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル／ ツメチルオクチルアミ：、／−９００：　１００　：　０．２　；ｒＭｒｊｋ　 Ｏ，９ｍＬ’分、紫外１ＨＰＬＣ検出器、波長２１５ｎｍ）。このアッセイ法に より、表題生成物の光学的冥雄側１５の非晶質の表題生成物６９．６ｍｇ　（０ ，１５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｇ）に溶解した。メタンスルホン酸（１ ６，６ｍｇ、領　１７０ｍｍｏｌ；９８％、アルドリッヒ・ケミカル社）を添加 し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その間に重質な結晶質素材が生じ た。この生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、実 施例１２の表題の生成物のモノメジラード塩を無色針状晶として得た。５４ｍｇ （収率６３．９％）、融点２１１−２１２℃。［α］　Ｉ”−３，７（ｃ＝２． 　１．塩化メチレン）、Ｎ（ニーＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ’　１７２．５， １６４．２，１５９．７．＋３０．２，１２３．１，１２１．４゜１１５．３． １１０．７．６１．４．５９．６．５２．３．５０．５．４５．７．４４．６． ３９．６．３７．５．３６．０．３１．４．３k１゜ ２Ｂ、６．２６．１．２４．２゜ この実験をより大規模で（４６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏ　Ｉ）反復して、同じ結 晶質生成物を得た（５００ｍｇ、収率８８％）。

このモノメジラード塩の光学的純度は、実施例１５に記載した定置的な鏡像具３ −イル）ベルヒトローフ’−（２−（３，３−テトラメチレングルタルイミド） エチル）−１Ｈ−ピリドｒ１．　２−ａ］　ピラジン実施例１５の方法により、 実施例１２の右旋性アミン生成物（２５ｍｇ、Ｑ。

０８３ｍｍｏｌ）をこの表題の化合物（１５ｍｇ、収率４０％）に変換し、無色 の非晶質固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル；過マンガン酸カリウム スプレー）：０．２５゜　［ａ］　ｎ”＋　３．　６３　（ｃ　＝０．　７７． 塩化メチレン）。

この表題化合物の光学的純度は、実施例１５に記載したＨＰＬＣ鏡像異性体選択 ペルヒドロ−７−（２−シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ）エチル）−１ Ｈ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン塩化メチレン（２ｍｇ）中のシクロヘキシ ル酢酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ。

アルドリッヒ・ケミカル社）の十分に撹拌された溶液に、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏ　ｌ）　、１−シクロへキシル−３− （２−モルホリノエチル）カルボジイミド　メト−ｐ−＋−用エンスルホネート （１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏ１．アルドリッヒ・ケミカル社）および実施例７ の生成物（５１ｍｇ、０．　１７ｍｍｏ　ｌ）を添加し、得られた混合物を周囲 温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣を十分に撹拌された塩化 メチレン／水混合物（それぞれ１０ｍ１）中で分配したー−ｐＨを９に調整（飽 和炭酸ナトリウム水溶液）。分離された有機相を真空中で濃縮して固体を得た。

試料全体のフラッシュクロマトグラフィー（２，０ｇシリカゲル、３２−６３メ ツシュ：塩化メチレン／メタノール−９７：３容量比で溶Ｍ）により、この表題 の化合物を無色の非晶質固体１２ｍｇ　（収率１７％）として得た。ＴＬＣＲｆ （塩化メチレン／メタノール−９・１容量比二過マンガン酸カリウムスプレー） ：０．４０゜ＭＳ　ｍ／ｚ　４２４．２８５４　（Ｍ、Ｃ２５Ｈ３６０２Ｎ４） 。

実施例１９ ラセミ体（フル、９ａ旦１）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル ）ベルヒドロ−７−（２−（２−テノイルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピリド［１ ，２−ａ］　ピラジン無水塩化メチレン（５，０ｍ１）中の実施例１ｏのアミン 系表題生成物（１００ｍｇ、０．　３３ｍｒｎｏ　ｌ）、トリエチルアミン（０ ，０５１ｍ１，３７．２ｍｇ。

０、　３７ｍｍｏ　ｌ）　、および２−テノイルアミノド（０，０３９ｍ１．５ ３．５ｍｇ、ｏ、３７ｍｍｏｌ、アルトリγヒ・ケミカル社）からなる溶液を、 周囲温度で１時間撹拌した。等容量の水を添加し、十分に撹拌された混合物のｐ Ｈを、９．５に調整した（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。各相を分離し、水性部 分を等容量の新鮮な塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせて水（１０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して固体を得た 。試料全体のフラッシュクロマトグラフィー（３，８ｇシリカゲル、３２−６３ メツシユ。

酢酸エチルで溶ｍ）により、表題化合物を無色の非晶質固体として得た。１６． ８ｍｇ（収率１２．３％）、ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール−９：１容 量比：過マンガン酸カリウムスプレー）：０．５１゜ＨＲＭＳ　４１０．１７５ ９　買置イオンＣ２２Ｈｔ　６０２　Ｓに相当。

害雄側２０ ラセミ体（７Ｒ１，９ａＳ孝）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イ ル）ベルヒドロ−７−（（３，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル）− １Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３．３−テトラメチレングルタルイミド（ １８，３ｍｇ、ｏ、１１ｍｍｏ　Ｉ）を、無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ、０．５ｍ１）中の十分に撹拌された水素化ナトリウム懸濁液（６０％ 水素化ナトリウム−鉱油分散液４．４ｍｇ、水素化ナトリウム２．６４ｍｇ、Ｏ ，ｌｌｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で乾燥窒素下に２０分間、加熱撹 拌した。無水ＤＭＦ　（１，０ｍ１）中の実施例８のメジラード系の表題生成物 （２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏ　１）の溶液を添加し、得られた混合物を１００’ Ｃで６時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣を十分に撹拌された塩化メチ レン／水混合物（それぞれ１５ｍ１）中で分配したー−ｐＨを１０に調整（飽和 炭酸ナトリウム水溶液）。有機相を分離し、活性炭で処理し、濾過し、乾燥させ （無水硫酸ナトリウム）、最後に真空中で濃縮して無色の非晶質固体を得た。試 料全体をイソプロパツールから結晶化して、この表題の化合物１３．２ｍｇ　（ 収率５５％）を得た；融点２０８−２０９℃。ＨＲＭＳ　４３６．２４６６　ｉ ｆ量イオンＣｚｂＨｓ２Ｎａ０３に相当。

無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５，０ｍ１）中の実施例８のメジラード 系の表題生成物（４７３ｍｇ、１．　２９ｍｍｏ　Ｉ）およびナトリウムアジド （１７０ｍｇ、２．　５８ｍｍｏ　ｌ）からなる混合物を、１００℃で１７時間 撹拌した。

不均質な反応混合物を真空中で濃縮して油状残渣となし、次いでこれを十分に撹 拌された塩化メチレン／水混合物（それぞれ２０ｍ１）中で分配したー−ｐＨを １１．５に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。有機相を分離し、無水硫酸ナト リウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、この表門の生成物（７−水素原子と９ａ −水素原子がトランスである）を淡黄色の非晶質固体として得た（３７０ｍｇ。

収率９１．２％）。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水−９ ：２：０．２容量比；過マンガン酸カリウムスプレー）：０．７８゜同じ方法で 、実施例３９の（８Ｒｓ、９ａＳ＊）−８−（メタンスルホニルオキシメチル） 系の表題生成物を、８−水素原子と９ａ−水素原子がシスである対応エタノール ／メタノール混合物（それぞれ２ｍｇおよび１ｍ１）中の実施例２１のアジド系 の表題生成物の溶液を、パル（ｐａｒｒ）装置（５０ｐｓ　ｉ　（３゜５ｋｇ／ ｃｍ２）、炭素上５％パラジウム蝕媒２６ｍｇ）により２．５時間水素添加した 。触媒を窒素下でｍ過し、得られた濾液を真空中で濃縮して、この表題の生成物 を無色の非晶質固体として得た（５０ｍｇ、収率９９％）。ＴＬＣＲｒ（酢酸エ チル／メタノール／ａアンモニア水−９：２：０．２容量比、過マンガン酸カリ ウムスプレー）：０．１５゜１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　１６４．０゜１Ｂ １．０．１２９．５．１２２．３．１２２．２．１１６．１　、１１０．４．６ ０．３．５９．６．５４．２．５３．７．４Ｂ、２．４U．４゜ ３９．６．２９．０．２Ｂ、２゜ 同じ方法で、対応する８−（アンドメチル）誘導体を、対応する８−（アミノメ チル）誘導体に変換する。

ベルヒドロ−７−（（５，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル）−１Ｈ −ピリド［１，２−ａｌピラジンキシレン（１，０ｍ　ｌ、沸騰節回１３９−１ ４４℃）中の実施例２２のアミン系の表題生成物（３１ｍｇ、ｏ、１１ｍｍｏ　 ｌ）および３．３−テトラメチレングルタル酸無水物（２０ｍｇ、Ｑ、１２ｍｍ ｏ　Ｉ、アルドリッヒ・ケミカル社）からなる混合物を、１０５℃で１０分間撹 拌した。周囲温度に冷却したのち、キシレンを真空中で慎重に除去しくかなりの 起泡が生じる）、酸アミド中間体を無色固体として得た［ＴＬＣＲｆ　（塩化メ チレン／メタノール−９＝ｌ容量比：過マンガン酸カリウムスプレー）：０．３ ９］。これを精製せずにイミド形成に用いた。試料全体を無水酢酸（２，０ｍ１ ）中で３時間、加熱撹拌した。過剰の無水酢酸を真空中で除去して固体残渣とな し、次いでこれを十分に撹拌された塩化メチレン／水（それぞれ１０ｍ１および ５ｍ１）ｆｉ台物中で分配したー−ｐＨを９に調整（Ｆ！和炭酸ナトリウム水溶 液）。有機相を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して固体を得た （３３ｍｇ）。試料全体のフラッシュクロマトグラフィー（５５０ｍｇシリカゲ ル、３２−６３メツシユ、まず塩化メチレンで溶離、次いでメタノールの添加に より溶離系の極性を高め、最終的な塩化メチレン／メタノール容量比を９８．２ となす）により、実施例１９の表題化合物を無色の非晶質固体として得た（１６ ．４ｍｇ、収率３４．８％）。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール−９１容 量比、過マンガン酸カリウムスプレー）０　４２゜　Ｉ［ＲＭＳ　ｍ／ｚ　４３ ６．　２４６Ｇ　（Ｍ、ＣｚｓＨ１ｚＯ１Ｎ４）、’コＣ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌユ ）６．　１７２．４゜１６４．０．１６１．１．１２９．５．１２２．２．１２ ２．１　、１１６．２．　＋　１０．５．６０．０．５９．６．５４．３．５３ ．V゜ ４Ｂ、２．４４．９．４２．８．３９．４．３７．７．３５．９．２９・１，２ Ｂ・４・２４・３・純粋な非晶質生成物の試料がイソプロパツールから容易に結 晶化した（融点２０８−２０９℃）。この結晶質生成物はあらゆる点で実施例２ ０の方法により製造されたものと一致した。

カルボニルアミノメチル）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル） ベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン十分に撹拌された無水塩化 メチレン（Ｌｍｌ）中のシクロヘキシル酢酸（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ア ルドリッヒ・ケミカル宇土）の溶液に、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２ ５ｍｇ、ｏ、１６ｍｍｏ　ｌ）　、ｌ−シクロへキシル−５−（２−モルホリノ エチル）カルボンイミド　メト−ｐ−トルエンスルホネート（１００ｍｇ、０． ２５ｍｍｏ　ｌ）　、および実施例２２のアミン系の表門生成物（３６ｍｇ、０ ．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。

溶剤を真空中で除去し、残渣を十分に撹拌された塩化メチレン／水混合物（それ ぞれ１０ｍ１）中で分配したー−ｐＨを９に調整（飽和炭酸ナトリウム水溶液） 。分離した有機相を真空中で濃縮して固体を得た。試料全体のフラッシュクロマ トグラフィー（２，０ｇシリカゲル、３２−６３メツシュ：酢酸エチル：メタノ ール−９：１容量比で溶離）により、この表題化合物を無色の非晶質固体として 得た。１０ｍｇ（収率１９．５％）。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール− ９：１容量比：過マンガン酸カリウムスプレー）：０．４３゜実施例２５ −７−　（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリンツメチル）ベルヒドロ−Ｉ Ｈ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジンメチルイソブチルケトン（０，２ｍ１）中 の４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン（１１，９ｍｇ、０．０５８ｍｍ ｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１５，２ｍｇ、０．１４ｍｍｏ　ｌ）、ヨウ 化カリウム（１ｍｇ）　、およびメチルイソブチルケトン（０，３ｍ１）中の実 施例８のメジラード系表題生成物（２１ｍｇ、ｏ、０５８ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を 添加し、得られた混合物を４時間還流した。

溶剤を真空中で除去し、残渣を十分に撹拌された塩化メチレン／水（それぞれ２ ０ｍ１および１０ｍ１）混合物中で分配した（ｐＨ１１）。各相を分離し、水性 部分を新鮮な塩化メチレン２５ｍ１で２回抽出した。有機抽出液を合わせて活性 炭で処理し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して無色の固体を 得た。試料全体をイソプロパツールから結晶化して、この表門の化合物を得た。

１３．９ｍｇ、収率５６．７％；融点１７９−１８１℃。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチ ル／メタノール−９：１容量比：過マンガン酸カリウムスプレー）：０．１７゜ ３−イル）ベルヒドロ−７−（２，２−ジ（メトキシカルボニル）エチル）−１ Ｈ−ピリド［１，２−ａ〕ピラジン無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（２゜０５４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水 素化ナトリウム（鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散液０．７７ｇ；水素化ナ トリウム４６２ｍｇ、１９．３ｍｍｏ１）を添加し、撹拌された混合物を５５℃ に１時間加熱した。実施例８のメジラード系の表題生成物（５，４４ｇ、１４． ９ｍｍｏ　ｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に４２時間、加熱撹拌した 。溶剤を真空中で除去したところ、固体残渣が残され、次いでこれを十分に撹拌 された塩化メチレン／飽和炭酸水素塩水溶液の２粗製合物（それぞれ１５０ｍ１ 　；ｐＨ＝８．９）に溶解した。有機相を分離し、等容量の水およびブラインで 順次洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリ・クム）、真空中で１縮して固体を得た 。試料全体を加温した酢酸エチルに装入した。次いで溶液か混濁するまでヘキサ ンを添加した。周囲温度に放置すると、３時間以内間でこの表題の生成物が結晶 化した（２．　６０ｇ、収率４３５％、融点１３４−１３８℃）、ＴＬＣＲｆ（ 酢酸エチル、過マンガン酸カリウムスブ３−イル）ベルヒドロ−７−（３−（メ タンスルホニルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン実 施例２６の表題のマロン酸ジメチル誘導体（０，６５ｇ、１．６２ｍｍｏ　ｌ） を濃塩酸中で３時間、激しく撹拌した。反応混合物（周囲温度に冷却）のｐＨを １０％水酸化リチウムの潤油により６．８に調整した。混合物を真空中で濃縮し て、中間体である固体のラセミ体（７Ｓ＊、９ａ、Ｓ＊）−７−（２−カルボキ シエチル）ベルヒドロ−２−（ベンゾ［ｄｌイソオ牛サシ−ルー３−イル）−Ｌ Ｈ−ピリド［Ｌ、２−ａ］　ピラジンのｆｆｌ製リチウム塩を得た。試料全体を メタノール−濃硫酸（それぞれ７．０ｍｌおよび０．１２ｍ１）中で１８時間撹 拌した。真空中で濃縮して油状残渣を得た。これを酢酸エチル／飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（それぞれ２５ｍ１　；　ｐＨ＝７．８）の２粗製台物に溶解し た。有機相を分離し、真空中で濃縮して油を得た（０．４８ｇ）。試料全体のフ ラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル、３２−６３メツシュ：まず塩 化メチレンで溶離、最終的に塩化メチレン／メタノール−９７３容量比となす） により、対応する純粋なメチルエステル（０，２３ｇ、収率４１．８．％）を無 色の油として得た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル：ｉ！ｌマンガン酸カリウムスプレ ー）：０．２０゜”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｄ　δ・ １７４．０．１６４．０．１６１．０．１２９．５．１２２．３．１２２．１． １１６．１．１１０．５．６１．３．６０．２．５４．１　B ５３．７．５１．６．４８．２．３５．６．３１．５．３０．２．２９．５．２ ９．２゜このモノメチルエステル（２３ｍｇ、＋１．０７ｔｎｍｏ　ｌ）および 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１．ＯＭ溶Ｍ０．１６７ ｍ１　；水素化゛　アルミニウムリチウムＯ，Ｌ７ｍｍｏ目の、無水テトラヒド ロフラン（ｏ、５１η１）中における反応混合物を、４時間還流した。反応物を 周囲温度に冷却し、メタノール（７ａ）／テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に より反応停止した。

無機物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、対応するアルコール生成物であるラ セミ体（７Ｓｔ、９ａＳｔ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサソ′−ル−３−イ ル）ベルヒトロー７−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ ］　ピラジンを無色の非晶質固体として得た（１５．９ｍｇ、収率７５．４％） 。ＴＬＣＲｒ（塩化メチレン／メタノール−９，１容爪比：過マンガン酸カリウ ムスプレー）：０．３５゜′３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　δ１６５．１．１６ ２．２．１３１．２．１２３．８．１２３．７．１１６．９．１１１．０．６３ ．０゜６２．５．６１．７．５５．０．５４．３．４８．９．３６．７．３１． ６．３１．４．３０．６．２９．９゜実施例８の方法により、このアルコール（ ２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏ　Ｉ）をこの表題のメンラードエステルに変換し、非 晶質固体として定量的収率で単離した。

ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル：過マンガン酸カリウムスプレー）：０．１７゜インオ キサゾール−３−イル）ベルヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−０１−ピリド ［１，２−ａ］ピラジン 実施例７の方法により、実施例６のアルコール−アミン系の表題生成物（２０３ ｍｇ、１．１９ｍｍｏ　Ｉ）および３．６−ジクＱＯベンゾ［ｄＪイソオキサゾ ールをこの表題の生成物（２０６ｍｇ、収率５３．８％）に変換し、淡い黄色の 非晶質固体として単離した。この生成物において７−水素原子と９８−水素原子 置換基はトランスである。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール−９，１容量 比：過マンガン酸カリウムスプレー）：０．４１゜”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、 ）δ：　１６４．２．１６０．６．　＋３６．１．１２３．３．１２２．８．１ １４．９．１１０．８゜６５．９．６０．２．５１３．７．５４．１　、５３． ４．４８．０．３９．０．２Ｂ、８．２６．７゜害廊例又旦 −３−イル）ベルヒドロ−７−（（５，３−テトラメチレングルタルイミド）メ チル）−１Ｈ−ピリド［１゜２−ａ］ピラジン実施例８および２０の方法によっ て、実施例２６のアルコール系の表題生成物（６６ｍｇ、Ｏ，ｌ　６５ｍｍｏ　 ｌ）をこの表題の生成物（１３，７ｍｇ、収率１７．６％）に変換し、無色固体 として単離した。ＴＬＣＲ４（塩化メチレン／メタノール−９：１容遣比、過マ ンガン酸カリウムスプレー）・０．６４゜１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ １７２．４．１６４．４．１６０．９．１３６．０．１２３．２．１２２．７． １　＋５．１．　＋１０．８゜５９．９．５９．５．５４．２．５３．６．４Ｂ 、２．４４．９．４２．８．３９．４．３７．７．３５．９．２９．０．２Ｂ、 ３．２４．R゜ アセトン／水（それぞれ６．３ｍｌおよび２．２ｍ１）中の実施例６の表題生成 物（６４０ｍｇ、３．７６ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、アセトン（２，０ｍ１）中の ベンシルクｏｏホルメート（０，６１ｍ１，７２９ｍｇ、４．２７ｍｍｏ　ｌ） の溶液を数分間にわたって、飽和炭酸ナトリウム水溶液の断続的潤油により混合 物のｐＨを９．５に維持しながら潤油した。添加終了後に、反応物を周囲温度で ５分間撹拌した。アセトン溶剤を真空中で除去し、酢酸エチル（６０ｍｌ）およ び水（３０ｍｌ）を添加し、十分に撹拌された混合物のｐＨを９．５に調整した （炭酸ナトリウム）、、分離した有機相を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真 空中で濃縮して、油を得た（９４０ｍｇ）。試料全体のフラッシュクロマトグラ フィー［１０ｇシリカゲル、３２−６３メツシュ：まず酢酸エチル（１００ｍｇ ）　、次いで酢酸エチル／メタノール（１００ｍｌ、９７：３容量比）、最後に 酢酸エチル／メタノール（２００ｍｌ、９０・１０容量比）で溶離］により、こ の表題化合物を無色の油として得た：３５０ｍｇ（収率３０．６％）、ＴＬＣＲ ｆ　（酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水＝９：２：０．２容量比）：０ ．６３実施例３１ ベルヒドロ−７−（（５，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル）−１Ｈ −ピリド［１，：２−ａ］　ピラジンＮ−カルボベンジルオキシにより保護され た実施例３０の中間体（３２８ｍｇ。

１．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，１６４ｍ１．１．１８ｍｍｏ ｌ）の、塩化メチレン（７ｍｌ）中における冷却（５°Ｃ）および撹拌された溶 液に、メタンスルホニルクロリド（０，０８７ｍ１，１．１３ｍｍｏ　１）の溶 液を潤油した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。塩化メチレン（１０ ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を添加し、十分に撹拌された混合物のｐＨを９．５ に調整した（ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液）。有機相を分離し、等容量の水で３ 回洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、粗製メジラー ドエステル中間体を得た。試料全体を無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ ＭＦ、２．　０ｍ１）に溶解し、得られた溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の ６０％水素化ナトリウム分散液４７ｍｇ　；水素化ナトリウム２８．２ｍｇ、１ ．１８ｍｍｏｌ。

アルドリッヒ・ケミカル社）および３．３−テトラエチレングルタルイミドから 製造された３、３−テトラメチレングルタルイミドナトリウムのＤＭＦ　（３， ０ｍ１）溶液に添加した。この混合物を９０℃で１９時間、加熱撹拌した。真空 中で濃縮して油を得た。これを十分に撹拌された酢酸エチル／水混合物（それぞ れ３０ｍ１）に溶解したー−ｐＨを２．０に調整（６Ｎ濃塩酸）。各相を分離し 、水性抽出液を新鮮な等容量の酢酸エチルと共に撹拌したー−ｐＨを８．５に調 整（飽和炭酸ナトリウム水溶液）。分離した有機相を真空中で濃縮して油を得た 。

これは残留３．３−テトラメチレングルタルイミドで汚染された目的生成物であ ることがＮＭＲ検査により示され、これはさらに塩基による仕上げ処理によって 除去された（塩化メチレン／水、それぞれ３０ｍ１．炭酸ナトリウムによりｐＨ を９．０に調整）。無水硫酸ナトリウムで乾燥した有機抽出液を真空中で濃縮す ることにより、この表題の生成物が無色の粘稠な油として得られた；２３０ｍｇ （収率４７．９％）。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール−９＝ｌ：過マン ガン酸カリウムスプレー）：０．６０゜エタノール／メタノール混合物（それぞ れ１０ｍ１および２ｍ１）中の実施例３１の表題生成物（２３０ｍｇ、０．　５ １ｍｍｏ　ｌ）の溶液を、パル装！！（水素圧５０ｐｓ　ｉ（３，５ｋｇ／ｃｍ ”）、炭素上２０％水酸化パラジウム触媒１００ｍｇ）により２時間水素添加し た。触媒を窒素下で濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮して、この表題の生成 物を無色の粘稠な油として得た：１５０ｍｇ（収率９２％）。

ベルヒドロ−７−（（５，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル）−１Ｈ −ピリド［１，２−ａ］　ピラジンイソアミルアルコール（１，０ｍ１）中の実 施例３２の表題生成物（９０ｍｇ。

０．２８ｍｍｏ　ｌ）　、３−りａｏ−１，２−ベンゾイソチアゾール（９５， ２ｍｇ、０．　５６ｍｍｏ　ｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５６ｍ ｍｏ　１）からなる混合物を、１１０℃に１時間加熱撹拌した。この混合物を５ ０℃に冷却し、さらに３−クロロベンゾイソチアゾール（９５，２ｍｇ、０．５ ６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を１２０℃に３時間、加熱撹拌した。周 囲温度に冷却したのち、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を 濾過し、濾液を真空中で濃縮して油を得た。試料全体のフラッシュクロマトグラ フィー（３ｇシリカゲル、３２−６３メツシュ：まず酢酸エチル／ヘキサン、次 いで酢酸エチル、最後に酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水−９：２：０ ．１容量比で溶ｌりにより、この表題の化合物を無色の非晶質固体として得た。

２５ｍｇ（収率１９．７％）。ＴＬＣＲｆ　（酢酸エチル／ヘキサン−１：１容 量比）：０．１８゜実塵凱月− 以上の実施例の方法により、さらに次式のトランス−７−置換化合物が下記のと おり製造された： 手続補正書 １．事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１０００２９ ２、発明の名称 トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法３、補正をする者 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 ６、補正の内容 特許請求の範囲を次のように訂正する。

「　１１次式のトランス置換ピペリジン誘導体（式中のＲは（Ｃ＋　Ｃｓ）アル キルである）。

２、Ｒがメチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。− ３、次式のトランスピペリジン誘導体 （式中のＲは（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルである）の製造方法において、次式のシス 置換ピペリジン誘導体 （式中のＲは上記に定めたものである）を式ＲＩＣＯＯＨ（式中のＲ１は水素ま たは（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルである）のカルボン酸中でアルデヒドと接触させ； そして得られた混合物から式（Ｉ）のトランス誘導体を分離することよりなる方 法。

４、アルデヒドがサリチルアルデヒドである、請求の範囲第３項に記載の方法。

５、Ｒがメチルである、請求の範囲第３項に記載の方法。

６、Ｒがメチルである、請求の範囲第４項に記載の方法。

７、Ｒ１がメチルである、請求の範囲第３項に記載の方法。

８、Ｒ１がメチルである、請求の範囲第４項に記載の方法。

９、Ｒ１がメチルである、請求の範囲第５項に記載の方法。

１０、ＲＩがメチルである、請求の範囲第６項に記載の方法。

１１、次式のトランスピペリジン誘導体（式中のＲは（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルで ある）の製造方法において、 （ａ）次式のシス置換ピペリジン誘導体（式中のＲは上記に定めたものである） を式Ｒ１Ｃ０ＯＨ（式中のＲ１は水素または（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルである）の カルボン酸中でアルデヒドと接触させて、次式のトランスおよびシス置換ピペリ ジン誘導体の混合物となし ■ および （ｂ）常法により式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物の混合物をエステル化して、 上記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のシスおよびトランス誘導体の混合物となし； そして （Ｃ）この混合物から式（ＩＩＩ）のトランス誘導体を分離する 工程よりなる方法。

１２、アルデヒドがサリチルアルデヒドである、請求の範囲第１１項に記載の方 法。

１３、Ｒがメチルである、請求の範囲第１１項に記載の方法。

１４、Ｒがメチルである、請求の範囲第１２項に記載の方法。

１５、ＲＩがメチルである、請求の範囲第１１項に記載の方法。

１６、ＲＩがメチルである、請求の範囲第１２項に記載の方法。

１７、Ｒ１がメチルである、請求の範囲第１３項に記載の方法。

１８、ＲＩがメチルである、請求の範囲第１４項に記載の方法。

１９、次式の化合物 （式中のＲは（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルである）。

２０、Ｒがメチルである、請求の範囲第１９項に記載の化合物。」 以上 国際調査報告 国際調査報告 ｕｓ　９２０００２９ Ｓ＾　５６５１０

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．次式のトランス置換ピペリジン誘導体▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）。
2. ２．Ｒがメチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．次式のトランスピペリジン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中のＲは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル である）の製造方法において、次式のシス置換ピペリジン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＲは上記に定めたものであ る）を式Ｒ１ＣＯＯＨ（式中のＲ１は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである ）のカルボン酸中でアルデヒドと接触させ；そして得られた混合物から式（Ｉ） のトランス誘導体を分離することよりなる方法。
4. ４．アルデヒドがサリチルアルデヒドである、請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．Ｒがメチルである、請求の範囲第３項に記載の方法。
6. ６．Ｒがメチルである、請求の範囲第４項に記載の方法。
7. ７．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第３項に記載の方法。
8. ８．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第４項に記載の方法。
9. ９．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第５項に記載の方法。
10. １０．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第６項に記載の方法。
11. １１．次式のトランスピペリジン誘導体▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）の製造方法において、（ａ）次式 のシス置換ピペリジン誘導体▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは上記に定めたものである）を式Ｒ１ＣＯＯＨ（式中のＲ１は水素ま たは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）のカルボン酸中でアルデヒドと接触させて 、次式のトランスおよびシス置換ピペリジン誘導体の混合物となし▲数式、化学 式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）常法により式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物の混合物をエステル化して、 上記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のトランスおよびシス誘導体の混合物となし； そして （ｃ）この混合物から式（ＩＩ）のトランス誘導体を分離する工程よりなる方法 。
12. １２．アルデヒドがサリチルアルデヒドである、請求の範囲第１１項に記載の方 法。
13. １３．Ｒがメチルである、請求の範囲第１１項に記載の方法。
14. １４．Ｒがメチルである、請求の範囲第１２項に記載の方法。
15. １５．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第１１項に記載の方法。
16. １６．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第１２項に記載の方法。
17. １７．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第３項に記載の方法。
18. １８．Ｒ１がメチルである、請求の範囲第１４項に記載の方法。
19. １９．次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）。
20. ２０．Ｒがメチルである、請求の範囲第１９項に記載の化合物。